制药用水美国USP附录翻译稿件

制药用水（USP31-NF28附录）在生产、加工、配制药品（Compendial articles）时，水是最为广泛使用的物质、原料或成份。这就要对这类水进行微生物质量控制。因为在水的纯化、贮存和分配过程中，水中的微生物可能发生增殖。如水是用在最终成品，这些微生物或其代谢产物必然会引起不良结果。如水用在生产药物早期阶段，以及作为制备各种不同类别纯水的进水，则必须符合环境保护局（Environmental Protection Agency EPA）发布的国家基本饮用水规定（National Primary Drinking Water Regulations NPDWR）(40CFR141)。欧洲共同体或日本的有关饮用水规定也可适用。这些规定保证水中不存在大肠杆菌（coliforms）。如经确定该菌来自粪便，则可预示或标示可能有粪便源的其他微生物，包括病毒，对人可能是致病的。另一方面，符合国家饮用水标准并不排除有其他微生物的存在。这类微生物对公众卫生健康不是一件重大事件，但是如果存在的话，可能对药物或制剂产品构成危害或被认为不应有的。由于这些原因，药用水有许多不同级别。

水的类别

饮用水（Drinking Water）——在药学中未有专论涉及饮用水这一品种，但必须符合EPA NPDWR的质量标准或者符合欧共体或日本的相类似的规定。饮用水可来自不同的水源，包括公用水生产设施，私人供水设施（如井），或者是混合供水源。在化学合成的早期阶段以及早期阶段的药品生产设备的清洗可用饮用水，饮用水是生产药用水的规定水源，饮用水的质量可随季节变化而变化，药用水的生产工序设计时必须考虑这一特点。

纯水（Purified Water）——纯水（用USP纯水）是生产法定制剂的一个辅料，用于某些设备的清洗；以及用于一些原料药的制备。纯水必须符合离子和有机化学纯度的规定要求而且必须防止微生物的增殖。纯水的制备是用饮用水作为进水的，是用单元操作方法，如去离子化、蒸馏、离子交换、反渗透、过滤或其他合适的方法纯

在常规条件下生产，贮存和循环的纯水系统是易于形成粘着的微生物膜，这种膜可能是出水中活的微生物或内毒素量超过标准的根源。

纯水系统需要经常消毒并作微生物监测以保证水在使用点的微生物质量。

无菌纯水（Sterile Purified Water）——无菌纯水是纯水经包装并使其无菌。无菌纯水是用在制备非注射用剂型，这种制剂需要用无菌的纯水。

注射用水（Water for Injection）——注射用水（见USP）是生产注射剂的一个成分以及清洗某些设备以及制备有些原料药时使用的。这一类水的进水为饮用水，可能已经初步的纯化，但最后要经过蒸馏或反渗透处理。注射用水必须符合纯水的所有化学规定要求，此外还须符合细菌内毒素的检测〈85〉要求。注射用水还必须防止微生物污染。注射用水生产、贮存和分配的系统的设计必须防止微生物污染和形成

无菌注射用水（Sterile Water for Injection）——无菌注射用水（见USP）是注射用水经包装并使其无菌。无菌注射用水是用于临时配方并作为无菌件发货的。无菌注射用水也可用作注射产品的稀释剂。无菌注射用水以单一剂量容器包装，每件不超过1升。

注射用制菌水（Bacteriostatic Water for Injection）——注射用制菌水（见USP）是无菌注射用水，加有一种或一种以上的制菌剂。注射用制菌水是用作无菌制品的稀释剂，其包装可以为单一剂量或多剂量容器，容器容积不超过30ml。

无菌透析水（Sterile Water for Irrigation）——无菌透析水（见USP）是注射用水用单一剂量容器包装，容量超过1升，目的是可以快速发放并使其无菌。无菌透析水不需符合小针剂微粒（Particulate Matter）检测的规定要求。

无菌吸入水（Sterile Water for Inhalation）——无菌吸入水（见USP）是注射用水，经包装并使其无菌。无菌吸入水是在吸入器中使用的并用于吸入溶液的配制。

水的纯化贮存和分配系统的验证和鉴定

确定药用水纯化，贮存及分配系统的可靠性（Dependability）需要有适当的监测和观察时期。通常在保持纯水和注射用水的化学纯度上遇到的问题很少。然而，要始终如一的符合确立的微生物质量标准就较为困难。在每一抽样点确定了运行标准后，典型的方案是要对主要生产点每天抽样和检验，至少要进行一个月。

验证是一种方法以高度保证这一特定方法可始终如一的生产出符合所制定的规

设计、安装、运行以及设备性能。在生产系统已确定，就要经过：安装鉴定（IQ，Installation Qualification）；运行鉴定（OQ，Operational Qualification）及性能鉴定（PQ，Performance Qualification），图1例示典型的水系统验证周期的图解说明。水系统的验证方案包括下列步序：

（1）确定质量标准及运行参数。

（2）确定适用于从现有水源生产所需质量水的生产系统及其辅助系统。

（3）确定设备，控制和监测技术。

（4）制定安装鉴定IQ，包括仪器设备的校验，检查证实图纸正确描述了水系统的结构，而且在必要时要有特定检验来证实安装符合设计要求。

（5）制定运行鉴定OQ，包括测试和检查以证实设备，警戒系统装置以及控制器运行可靠，而且制定了合适的警戒和行动限值。这一阶段的鉴定可

能与下一步的鉴定内容有重复。

（6）制定预期的运行性能鉴定以确证重大生产参数的运行范围的适用性。要完成进行时或后进行的性能鉴定，以证明系统在一定期间运行的重现性。

在这一验证阶段，要证实主要质量和运行参数的警戒和行动限值。

（7）要增补持续验证方案（也称作连续验证周期），包括水系统更动的管理方法以及实施有计划的预防性维修保养，包括仪器设备的再校验。此外持

续验证包括重大生产参数的监测方法及改正措施计划。

（8）制定定期审阅水系统运行性能和再鉴定。

（9）做好文件工作及按步序1~8的编写。