利伐沙班片处方工艺开发要点简析
利伐沙班的合成工艺研究
利伐沙班的合成工艺研究发布时间：2023-05-23T04:03:01.130Z 来源：《科技潮》2023年7期作者：赵超[导读] 基于制药行业的发展现状，以利伐沙班合成制药生产为研究对象，阐述了利伐沙班在国内外研究进展、发展进程及趋势，提出从四个方面进行改进：原料处理方式、加工流程、操作条件和技术方案（包括工艺参数、设备及材料等方面的改善措施）等内容来阐述、建立相应模型并运用层次分析法计算出每个工序所需要投入资金的多少以及生产成本。
南京红太阳国际贸易有限公司摘要：制药工业是一个综合性很强的行业，涉及到多个领域，它包括了化学、医药等，是现代社会发展的重要产业之一，它对整个人类文明进步与现代化建设具有重大影响。
随着现代经济全球化进程不断加快和科学技术水平提高以及人们生活水平和健康意识不断提高，对合成药物产品质量要求越来越高，而以传统工艺为主导的合成型企业面临着巨大挑战，因此对其流程进行优化研究就显得尤为必要。
本文以利伐沙班为例从流程优化方面提出的建议，为以后其他研究者提供一定参考价值与借鉴作用，同时对促进我国医药工业更好地发展和进步有着重要的现实意义。
关键词：制药工业、合成制药工艺、合成药物基于制药行业的发展现状，以利伐沙班合成制药生产为研究对象，阐述了利伐沙班在国内外研究进展、发展进程及趋势，提出从四个方面进行改进：原料处理方式、加工流程、操作条件和技术方案（包括工艺参数、设备及材料等方面的改善措施）等内容来阐述、建立相应模型并运用层次分析法计算出每个工序所需要投入资金的多少以及生产成本。
并提出以DPD技术为基础、PIDS控制法和精密度管理等先进理论来提高流程操作质量的新工艺流程方案。
一、利伐沙班的合成工艺国内外研究现状利伐沙班片属于新型的口服抗凝剂，在平时生活当中，如果刚做了髋关节手术，或者是膝关节置换手术，需要长时间卧床，可以在医生指导下使用此药物进行治疗，能够预防卧床期间出现的静脉血栓的症状。
利伐沙班合成路线图解
利伐沙班合成路线图解本文综述了已经报道的利伐沙班及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮的合成路线，分别从原料、反应条件、收率等方面对每条路线进行了总结。
根据原料易得程度、路线长短、条件是否温和、收率的高低，得出以N-苯基乙醇胺为起始原料，C路线的合成路线比较适合大量制备，这为大规模工业化生产提供了依据，希望对实际生产有所帮助。
标签：利伐沙班；合成路线；图解利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto）是一种口服抗凝血药物，由拜耳公司研发。
2008年分别在加拿大和欧盟上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成[1-3]。
2011年7月经过美国FDA 批准上市，同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域进行临床试验。
利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点[4-5]。
根据不同起始原料及工艺，本文对目前已经报道的利伐沙班（1）及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮（19）的合成路线进行了总结，有利于利伐沙班的工业合成。
1 中间体19的合成1.1 以2-（2-氯乙氧基）乙酰氯为起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯，在碳酸钾作用下和对硝基苯胺（24）发生酰化反应得23（83.6%），23在碱性条件下发生分子内关环反应得20（97%）[6-7]，然后经过催化氢化反应得到19（85%）[11]，催化剂为活性镍。
三步反应得到中间体19，总收率较高（69%），但是起始原料2-（2-氯乙氧基）乙酰氯不易得，需要另行制备。
1.2 以对氟硝基苯为起始原料对氟硝基苯（26）与吗啉溶于DMSO中，100℃下反应4 h生成25（98%），然后将25溶于二氯甲烷中，在苄基三乙基氯化铵、高锰酸钾作下，回流10 h后，生成了20（30%）[8-9]，雷尼镍将其还原成19[11]。
这种方法第一步收率很高，但是在使用高锰酸钾氧化的时候，副反应多，收率低（30%），有产物不易纯化的问题，不适于大量制备。
利伐沙班的研发与临床应用PPT课件
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
ACS
PE
卒中
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
其他 12%
非传染性疾病死亡
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
糖尿病 3% 神经精神 类疾病 4%
心血管疾病 48%
IIa
凝血酶
血栓形成阶段
纤维蛋白原
纤维蛋白
7
利伐沙班的化合物研发历程
Bayer公司分子库 筛选了200,000 种化合物
• 将5种主导化合物确定为改良的起点
1998
1999
临床前研究 • 化学结构优化 • 发现利伐沙班 • 体外和体05; Perzborn et al，2011
−6.9 (−11.2, −2.6) p<0.01 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 93.1 86.2 −14.0 (−19.9, −8.1) p<0.01 84.9 73.8 76.3 50.4 −22.9 (−33.1, −12.7) p<0.01 剂量频率 OD BID
时间 (小时)
11
中国人群的药理学特性与全球结果一致
• 利伐沙班10mg单剂量 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。
中国受试者(n=8) 白种人受试者(n=8)
BMI (kg/m-2) 时间内药时曲线下面积(μ g h-1I-1) 峰浓度(μ g I-1) 达峰时间(h) 半衰期(h)
利伐沙班血浆浓度 (µg/l)
利伐沙班生产工艺
利伐沙班生产工艺嘿，咱今儿就来说说利伐沙班的生产工艺！这利伐沙班啊，就像是一位守护健康的小卫士，可它是怎么被制造出来的呢？你看啊，这生产利伐沙班就好比盖房子，得先有稳固的根基。
各种原材料就像是一砖一瓦，得精心挑选，不能有一点儿马虎。
这些原材料被送进工厂这个大工地，开始它们的奇妙之旅。
在生产过程中，有好多道工序呢，就跟我们走路得一步一步来一样。
每一步都得走得稳稳当当的，不然这小卫士可就不完美啦。
工人们就像细心的工匠，小心翼翼地操作着每一个环节，可不敢有丝毫懈怠。
比如说反应釜，那可是个关键的地方，就好像是厨房的炉灶，各种原料在里面发生奇妙的变化，逐渐形成我们需要的利伐沙班。
这过程可不简单，温度啊、压力啊，都得控制得恰到好处，不然就会出岔子。
然后呢，还有过滤、结晶这些步骤，就像是给小卫士精心打扮一样，让它变得更加纯净、更加完美。
这可不是随便弄弄就行的，得有技术，有经验。
再想想，这生产工艺不就跟我们做饭一样嘛，得掌握好火候、调料，才能做出美味的菜肴。
利伐沙班的生产也是如此啊，得用心去做，才能生产出高质量的产品。
而且啊，生产过程中还得时刻注意安全，这就跟我们出门得注意交通安全是一个道理。
不能有任何的疏忽大意，一旦出了问题，那可不得了。
你说，要是生产工艺不严谨，那生产出来的利伐沙班能让人放心吗？那肯定不行啊！所以啊，这生产利伐沙班真不是一件容易的事儿。
咱再想想，要是没有这些严格的生产工艺，我们怎么能用到这么好的药呢？怎么能让我们的健康得到保障呢？这生产工艺可真是太重要啦！它就像是背后默默付出的英雄，虽然我们可能不太了解，但它却一直在为我们的健康努力着。
所以啊，大家可别小看了这利伐沙班的生产工艺，它里面蕴含着无数人的心血和努力呢！希望大家都能知道利伐沙班是怎么生产出来的，也能更加珍惜我们用到的每一颗药。
怎么样，我说得有没有道理？哈哈！。
利伐沙班合成工艺改进
（ １ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＭｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｓ ｔ ｒ ｙ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ 妇 ｅ ， Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ０ ９ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ Ｔ ｉ ａ ｎ ｈ ａ ｉ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ＆Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ Ｃ ｏ ． ， ， Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ０ ９ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
经环合 、 脱保护 、 最后 经酰胺化制得利伐沙 班。结果
关键词 ： 利伐沙班 ； Ｆ Ｘ ａ抑制剂 ； 合 成
工艺 经改进后 ， 操作 简化 ， 成本 降低 ， 收率提 高 ， 适合工业化 生产 。
Ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｒ ｉ ｖ ａ ｒ ｏ ｘ ａ ｂ ａ ｎ
２ １ ０ ０ ０ ９ ） （ １ ． 中国药科 大学药物化 学教研 室 ， 江苏 南京 ２ １ ０ ０ ０ ９ ； ２ ． 南京天海 医药科技有 限公 司， 江 苏 南京 摘要： 目的 优化利伐 沙班的合成工艺 。方 法 结论
以Ｎ 一 苯基 乙醇胺 为起 始原 料 ， 与氯 乙酰氯 环合 、 然后经 硝化 、 还原 、 酰胺 化 、 再 合成 的利伐 沙班 的总收率为 ４ １ ． ７ ％。其结构经 Ｉ Ｒ、 Ｈ — Ｎ ＭＲ和 Ｍｓ确证 。
．
利伐沙班片处方与工艺的优化
利伐沙班片处方与工艺的优化作者：杜艺伟闫猛来源：《中国当代医药》2014年第25期[摘要] 目的对利伐沙班片处方与工艺进行优化，考察处方工艺。
方法以硬度、溶出度、流动性为考察指标，选择适宜的崩解剂，稀释剂，黏合剂，增溶剂。
结果根据处方制备的利伐沙班片符合中国药典要求。
结论利伐沙班片处方工艺成熟稳定，可控性好，溶出好，适合大规模生产。
[关键词] 利伐沙班；溶出度；工艺优化[中图分类号] R914.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）09（a）-0008-04Rivaroxaban tablets prescription process optimizationDU Yi-wei1 YAN Meng21.China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China；2.Chen Xin Pharmaceutical Co.，Ltd.，Jining 272000，China[Abstract] Objective To explore the formulation and quality of azithromycin dispersible tablets. Methods Factor investigation was performed in order to choose suitable disintegrant，diluent，binder and Solubilizer by using hardness，solubility，mobility as indices. Results The quality of the rivaroxaban tablets was met Chinese Pharmacopoeia 2010 criteria. Conclusion The formulation of azithromycin dispersible tablets is mature，stable and easily controllable，and has a higher dissolution speed than those of conventional tablet，suitable for mass production.[Key words] Rivaroxaban；Dissolution；Process optimization利伐沙班是一种新型抗凝药物，通过抑制Xa凝血因子，阻断内源性及外源性凝血途径，起到抗凝作用。
利伐沙班片处方与工艺的优化
择 适 宜 的崩 解 剂 ，稀 释 剂 ，黏 合 剂 ，增 溶 剂 。 结 果 根 据处 方 制 备 的利 伐 沙班 片 符 合 中 国药典 要 求 。 结论 利 伐
沙班 片处 方 工艺 成熟稳 定 ，可 控性 好 ，溶 出好 ，适 合 大规模 生产 。
【关键 词】利伐 沙 班 ；溶 出度 ；工 艺优化
· 论 著 ·
中国当代医药２０１４年９月第２１卷第２５期
利伐 沙班 片处 方与工艺 的优化
杜 艺 伟 闫 猛 １．中 国药科 大学 ，南京 ２１０００９；２．辰欣 药业 股 份有 限公 司 ，山东 济 宁 ２７２０００
【摘 要】目的 对利 伐 沙班 片 处 方 与工 艺 进行 优 化 ，考 察 处 方 工艺 。 方 法 以硬 度 、溶 出 度 、流 动性 为考 察 指标 ，选
２．１处 方 组 成
６ ｍｍ 浅 凹 冲压 片
本 处方原 料为利伐 沙班 ，稀释 剂为乳 糖 ，微 晶纤 维
对 比两种 处理 方式 ，仅 微 粉化 可 使原 料 药 粒径 达
素 ，崩解 剂为交 联羧 甲基 纤维 素钠 ，黏合剂 为羟丙 甲纤 文献 值要 求 。标 准介质 １５ ｍｉｎ及 ３０ ｍｉｎ溶 出度结 果
维素 ，增 溶剂 为十 二烷基 硫 酸钠 ，润 滑剂 为硬 脂酸 镁 。 可 知 ，微 粉 化样 品溶 出速 度快 于气 流 粉 碎 样 品 ，但 考
２．２处 方 预 实验
虑到 溶 出杯 中有部 分 细小 颗粒 未 崩解 ，有可 能 影 响结
参 考 原 研专 利 实施 例 的 组成 比例 （表 １），采用 原 果 的 评 价 ，因此采 用 将 细 颗粒 捣碎 ，使原 料 药 完 全 崩
用 。目前 常 用于 心房 颤动 患者 静脉 血 栓 的预防 及髋关
利伐沙班的合成工艺研究
利伐沙班的合成工艺研究作者：刘雅萍来源：《科学与财富》2017年第17期（兰西哈三联制药有限公司）摘要：本文主要将4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2）及其2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，还有3-（2H）-二酮（3）作为主要论述对象，当相关实验人员经过开环反应以后所得到双（三氯甲基）碳酸酯羰基化的物质，并且通过甲胺脱加以保护，最终和5-氯-2-噻吩甲酰氯经酰胺化经过相关反应而获得利伐沙班这种物质，所具有的总收率大概在76.8%的范围，并且其结果是通过1HNMR与MS进行确证的。
关键词：利伐沙班；双（三氯甲基）碳酸酯；合成所谓利伐沙班，是国外公司研制出来的一种抑制剂，并且是在20008期间正式上市的。
商品名字叫做Xarelto，主要的作用是对患有深静脉血栓的行程抑或是肺栓塞的行程起到了抑制的作用。
利伐沙班能够对游离及其结合的Xa因子都能够实现有针对性的达到抑制的效果，当患者经过口服以后就能够快速的吸收，并且生物利用率可以保持大概80%左右，药效较为持久。
基于此，本文笔者以某些研究人员的合成路线作为主要论述对象，对利伐沙班的合成工艺进行了完善，从而得到更优质的药品。
1 实验部分1.1 仪器与试剂仪器：Varian-400MHz核磁共振仪、BüchiB-540型熔点仪、Agilent1200型高效液相色谱仪、Thermo Finnigan LCQAdvantage质谱仪。
试剂：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、双（三氯甲基）碳酸酯、40%甲胺、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、四氢呋喃（以上试剂均为CP）；N，N′-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（AR）。
1.2 实验步骤1.2.1 2-（（2R）-2-羟基-3-{[4-（3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1，3（2H）-二酮（4）的合成。
500mL三口烧瓶中加入21.56g（0.11mol）4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮（2），26.82g（0.13mol）2-[（2S）-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）与240mL异丙醇，机械搅拌，体系为悬浊状。
利伐沙班片处方与工艺的优化
利伐沙班片处方与工艺的优化目的对利伐沙班片处方与工艺进行优化，考察处方工艺。
方法以硬度、溶出度、流动性为考察指标，选择适宜的崩解剂，稀释剂，黏合剂，增溶剂。
结果根据处方制备的利伐沙班片符合中国药典要求。
结论利伐沙班片处方工艺成熟稳定，可控性好，溶出好，适合大规模生产。
[Abstract] Objective To explore the formulation and quality of azithromycin dispersible tablets. Methods Factor investigation was performed in order to choose suitable disintegrant，diluent，binder and Solubilizer by using hardness，solubility，mobility as indices. Results The quality of the rivaroxaban tablets was met Chinese Pharmacopoeia 2010 criteria. Conclusion The formulation of azithromycin dispersible tablets is mature，stable and easily controllable，and has a higher dissolution speed than those of conventional tablet，suitable for mass production.[Key words] Rivaroxaban；Dissolution；Process optimization利伐沙班是一种新型抗凝药物，通过抑制Xa凝血因子，阻断内源性及外源性凝血途径，起到抗凝作用。
目前常用于心房颤动患者静脉血栓的预防及髋关节置换后静脉血栓的预防[1]。
利伐沙班片的制备及处方优化
利伐沙班片的制备及处方优化
钟益玮;胡翔;陆阳
【期刊名称】《安徽医药》
【年(卷),期】2015(000)002
【摘要】目的：制备利伐沙班片剂，优选适合中试生产的最佳处方。
方法通过设计不同处方，对增溶剂、崩解剂、黏合剂、填充剂的用量及工艺进行考察，并进行了中试三批放大，测定在四种溶出介质中的溶出曲线、含量均匀度和有关物质等指标。
结果用利伐沙班为主药，以乳糖、微晶纤维素为填充剂，以十二烷基硫酸钠为增溶剂，以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，以羟丙基甲基纤维素为黏合剂、以硬脂酸镁为润滑剂，以胃溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，制得利伐沙班片。
结论该制剂工艺稳定，制得利伐沙班片（10 mg）与原研市售品溶出行为相似，质量符合规定。
【总页数】5页(P225-229)
【作者】钟益玮;胡翔;陆阳
【作者单位】同济大学附属第一妇婴保健院药剂科，上海 200040;上海众胜医药科技有限公司，上海 201203;上海众胜医药科技有限公司，上海 201203
【正文语种】中文
【相关文献】
1.某市三甲医院利伐沙班片的使用合理性分析 [J], 柏林
2.利伐沙班片引起白细胞减少4例 [J], 蔡宝乐;陶蕾;魏峻;李玲珺;李弘扬;马鹏程
3.基于质量源于设计的原理对利伐沙班片的工艺参数进行优化 [J], 赖颖强;林华庆;
万君晗;丘嘉志
4.在静脉血栓的治疗中采取利伐沙班片治疗的临床效果分析 [J], 朱道平
5.利伐沙班片体外溶出度的测定 [J], 马子娇;陈国辉;王小雷;何雷
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工艺流程： 流化床制粒是工艺过程中的关键步骤。
混合
流化床制粒 干燥
整粒 混合 压片
包衣
溶出度测定： 浆法，每分钟 75 转，30 分钟不低于 85%。实际溶出结果应不低于原研产品。
用途
片芯
利伐沙班 微晶纤维素
10mg 适量
主药 填充剂
交联羧甲纤维素钠
适量
崩解剂
羟丙基甲基纤维素
适量
粘合剂
乳糖一水合物适量填源自剂硬脂酸镁适量润滑剂
十二烷基磺酸钠
适量
润湿剂
纯化水
包衣
红色氧化铁
适量
色素
羟丙基甲基纤维素
适量
成膜剂
聚乙二醇 3350 二氧化钛
适量 适量
增塑剂 色素
纯化水
片重约
80-100 mg
利伐沙班片处方工艺开发要点简析 冠悦医药
处方前研究
原料溶解性：利伐沙班在有机溶剂中微溶，在水和水溶液中几乎不溶。
原料应微粉化，控制平均粒径在数十微米以下。
对于水中难溶的药物，处方、工艺的研究尤其重要，体外多条溶出曲线的研
究对比是评估处方工艺的最重要指标。
原研处方组成（以 10mg 规格为例）
成分
用量