冻干粉针关键工艺及风险控制的设计

冻干粉针关键工艺及风险控制的设计

贺燕娜

（浙江震元制药有限公司，浙江绍兴３１２０００）

摘要：基于风险控制，从冻干粉针的可验证设计角度，分别就配制、无菌过滤、器皿及胶塞的清洗灭菌转移、无菌灌装的保护、冻千制品保护和转移等生产过程阐述了其设计可验证的需求。

关键词：冻干粉针；风险控制；可验证：设计；配制；过滤：器皿；胶塞；半成品

无菌药品要求严格控制潜在的污

染，这些污染可能以微粒、微生物或内

毒素的形式存在，因此需要使用无菌工

艺。无菌工艺的最终目标是去除产品潜

在的污染源，所以在生产工艺操作的产

品配制、灌封、内包材及容器具的清洗

灭菌区域，对工艺操作过程中产品和容

器及内包装密封的保护至关重要，这就

需要控制人员的活动并建立安全的物

流体系。无菌工艺最主要的目标是使洁

净／无菌操作和肮脏操作有效隔离。为

此，冻干工艺设计时必须对各种操作工

艺的具体特征加以考虑并做出恰当的

处理。本文力求按质量源于设计（ＱｂＤ）

的理念、使用可验证的冻干制剂无菌制

造设计技术，将无菌药品质量风险隐患

解决在设计过程中，确保设计出的生产

方式能控制潜在风险。

１冻干粉针生产线的总体设计要求

１．１工艺要求

冻干制剂的工艺流程如图ｌ所示。

生产工艺过程概述如下：

（１）原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制配液。

（２）配制液经粗滤去除杂质，而后经除菌过滤工艺后送至滤液接受装置待灌装，滤液贮存的周边环境为Ｂ级。

（３）内包材（玻璃瓶）在灌装机内局部Ａ级环境保

图１冻千制剂工艺流程

护下灌装药液和半上胶塞。

“）灌装后的半成品在层流洁净空气的保护下或用带ＲＡＢＳ系统的轨道小车（ＡＧｖ）自动输送到冻干机于燥箱内，冻干和干燥完毕后全压塞。

（５）已干燥完毕并封塞的半成品用ＡＧＶ输送小车运送到轧盖工序轧盖密封（轧盖工序设置在轧盖的Ｂ级区域，在分瓶装置的ＲＡＢＳ下与ＡＧＶ接口对接），通过传送带传输到轧盖机轧盖密封。干燥后的半成品也可由人工出箱，用带单向流保护的小车分别运输到在周边环境为Ｂ级的条件下，局部Ａ级环境下进行轧盖。

（６）轧盖后的半成品通过气锁室和气帘后，进行检

机电信息２０１０年第１７期总第２６３期

１万方数据

万方数据

物料不再经过非无菌区而受到污染。

冻干药液的输配按滤液贮罐的使用方式分为两种，即固定罐与管道系统和移动罐与管道系统。

２．３配制工艺的要求

（１）温度调控（工艺用水温度、冷却水温度、药液温度等）；（２）溶解过程调控（药液的溶解状态、ｐＨ、反应气体的物理和微生物状态、搅拌力等）；（３）药液输送（压力、流量），药液过滤（过滤差压、流量、流速）和ｐＨ调控（ｐＨ值、测量药液温度等）；（４）浓配罐、稀配罐设有称重系统，所有和罐连接的管道为软连接；（５）配制装置的清洗和灭菌，以及对灭菌后系统保压。贮罐的排污，连接的空气隔断。

３过滤工艺的设计要求

３．１过滤器的选择

过滤广泛应用在冻干无菌药品生产中，如工艺用水的预过滤、灭菌设备和储罐的空气过滤、工艺用气的无菌过滤、药液和消毒剂的无菌过滤等。根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水性、过滤的不同工艺阶段３大特性来选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积等。

通常，根据过滤对象将过滤分成反渗透、超滤、粒子过滤、无菌过滤４大类。疏水型的适合于气体的过滤，亲水型的则更适宜液体的过滤。过滤阶段分成澄清过滤、预过滤、除菌过滤３个阶段，滤膜的孔径则按过滤开始阶段为最大的过滤容量、过滤终端按最大的过滤截留率设计，以使得产品中或进入产品的微生物浓度按照规定标准降低，达到过滤后产品溶液的无菌性要求。３．２过滤器影响因素

（１）产品的配方、性状、ｐＨ值、自然生物负荷、密度的确认；

（２）过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式：

（３）所需产品的容量生物负荷测试、过滤器析出物、过滤器兼容性：

（４）过滤器消毒或灭菌及更换的周期；

（５）过滤器完整性试验的方法、过滤器完整性试验的合格标准、过滤前后的完整性试验。过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后的偏差。

３．３过滤器的完整性测试

当除菌过滤器与管道同时进行ＣＩＰ和ＳＩＰ后，需要在线对滤器进行使用前后的完整性测试。为湿润过滤器和洗掉过滤器灭菌或过滤后可能带的可溶性杂质，完整性测试前需用注射用水对过滤器进行冲洗，其冲洗水量应大于验证过的最低水量。过滤器在线完整性测试示意如图３。

完梦性洲试示意图

测试仪器

图３过滤器在线完整性测试示意图

４配制系统的清洗和灭菌设计

配制系统的清洗分成清洗、消毒、干燥和存放４个阶段，以去除产品、清洗剂和微生物的残留，防止可能发生的污染和交叉污染。

４．１固定式贮罐配制系统的ＣＩＰ（在线清洗）

设计ＣＩＰ（在线清洗）系统一般由溶液罐和注入到溶液罐的化学物品、再循环／ｃＩＰ溶液输送泵、热交换器、清洗溶液分散系统（单喷淋球或多喷淋球）、清洗溶

机电信息２０１０年第１７期总第２６３期

３

万方数据

液返回泵及助动残留物排尽和干燥的压缩空气供、排气系统组成。设计时需考虑待清洗残留物或被清洗的污染物的性质，使用的清洗化学物品的反应性、有效性与设备的相容性，预清洁的程度，清洁剂的浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力等因素。典型的配制设备ＣＩＰ系统如图４所示。

４．２固定式贮罐配制系统的ＳＩＰ（在线灭菌）设计清洗结束后，往系统中通入无菌空气或氮气以置换出系统内空气及残水，在有效的ＳＩＰ（在线灭菌）系统中，蒸汽分配系统的设计应采用分段灭菌，让同一流向的蒸汽穿过无菌界限，并在储罐、管道和过滤器的最低点装有疏水装置，使蒸汽凝水能及时顺利排放出去，防止系统内不凝性气体残留在腔体内，影响灭菌作用蒸汽的穿透力，从而削弱灭菌的效果。并根据储罐、管道和过滤器的最低点的温度显示和电子式压力传感装置来控制系统蒸气压力，压力传感器同ＰＬＣ控制系统连接，保持预期的灭菌温度，持续维持灭菌条件，对灭菌后配料过滤系统送入一定的无菌压缩空气或氮气，排出系统内不凝结的气体，使其对外界处于正压状态，避免外界空气污染。

４．３移动式无菌药液贮罐系统的设计

（１）移动式无菌药液贮罐系统需要先使用切管封口器将软管切口融封后灭菌，使用时将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道用切管焊接器无菌连接。

（２）配液罐和贮罐均应采用封闭系统和ＣＩＰ、ＳＩＰ设计，移动贮罐可在一个集中的ＣＩＰ和ＳＩＰ工作站进行清洗和灭菌。

（３）在移动式无菌药液贮罐系统中，中间品的取样、无菌移动罐和管道的连接等采取可验证的无菌焊接（无菌软管焊接器）方法。

图５为无菌软管封口器和无菌软管焊接器及其流程示意。

４中国制药装备·２０１０年６月·第６辑

ＣＩＰ（在线清洗）系统示意图图４

ＣＩＰ清洗机及在线清洗（ＯＩＰ）示意图万方数据