冻干粉针关键工艺及风险控制的设计

冻干粉针关键工艺及风险控制的设计贺燕娜（浙江震元制药有限公司，浙江绍兴３１２０００）摘要：基于风险控制，从冻干粉针的可验证设计角度，分别就配制、无菌过滤、器皿及胶塞的清洗灭菌转移、无菌灌装的保护、冻千制品保护和转移等生产过程阐述了其设计可验证的需求。

关键词：冻干粉针；风险控制；可验证：设计；配制；过滤：器皿；胶塞；半成品无菌药品要求严格控制潜在的污染，这些污染可能以微粒、微生物或内毒素的形式存在，因此需要使用无菌工艺。

无菌工艺的最终目标是去除产品潜在的污染源，所以在生产工艺操作的产品配制、灌封、内包材及容器具的清洗灭菌区域，对工艺操作过程中产品和容器及内包装密封的保护至关重要，这就需要控制人员的活动并建立安全的物流体系。

无菌工艺最主要的目标是使洁净／无菌操作和肮脏操作有效隔离。

为此，冻干工艺设计时必须对各种操作工艺的具体特征加以考虑并做出恰当的处理。

本文力求按质量源于设计（ＱｂＤ）的理念、使用可验证的冻干制剂无菌制造设计技术，将无菌药品质量风险隐患解决在设计过程中，确保设计出的生产方式能控制潜在风险。

１冻干粉针生产线的总体设计要求１．１工艺要求冻干制剂的工艺流程如图ｌ所示。

生产工艺过程概述如下：（１）原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制配液。

（２）配制液经粗滤去除杂质，而后经除菌过滤工艺后送至滤液接受装置待灌装，滤液贮存的周边环境为Ｂ级。

（３）内包材（玻璃瓶）在灌装机内局部Ａ级环境保图１冻千制剂工艺流程护下灌装药液和半上胶塞。

“）灌装后的半成品在层流洁净空气的保护下或用带ＲＡＢＳ系统的轨道小车（ＡＧｖ）自动输送到冻干机于燥箱内，冻干和干燥完毕后全压塞。

（５）已干燥完毕并封塞的半成品用ＡＧＶ输送小车运送到轧盖工序轧盖密封（轧盖工序设置在轧盖的Ｂ级区域，在分瓶装置的ＲＡＢＳ下与ＡＧＶ接口对接），通过传送带传输到轧盖机轧盖密封。

干燥后的半成品也可由人工出箱，用带单向流保护的小车分别运输到在周边环境为Ｂ级的条件下，局部Ａ级环境下进行轧盖。

（６）轧盖后的半成品通过气锁室和气帘后，进行检机电信息２０１０年第１７期总第２６３期１万方数据万方数据物料不再经过非无菌区而受到污染。

冻干药液的输配按滤液贮罐的使用方式分为两种，即固定罐与管道系统和移动罐与管道系统。

２．３配制工艺的要求（１）温度调控（工艺用水温度、冷却水温度、药液温度等）；（２）溶解过程调控（药液的溶解状态、ｐＨ、反应气体的物理和微生物状态、搅拌力等）；（３）药液输送（压力、流量），药液过滤（过滤差压、流量、流速）和ｐＨ调控（ｐＨ值、测量药液温度等）；（４）浓配罐、稀配罐设有称重系统，所有和罐连接的管道为软连接；（５）配制装置的清洗和灭菌，以及对灭菌后系统保压。

贮罐的排污，连接的空气隔断。

３过滤工艺的设计要求３．１过滤器的选择过滤广泛应用在冻干无菌药品生产中，如工艺用水的预过滤、灭菌设备和储罐的空气过滤、工艺用气的无菌过滤、药液和消毒剂的无菌过滤等。

根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水性、过滤的不同工艺阶段３大特性来选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积等。

通常，根据过滤对象将过滤分成反渗透、超滤、粒子过滤、无菌过滤４大类。

疏水型的适合于气体的过滤，亲水型的则更适宜液体的过滤。

过滤阶段分成澄清过滤、预过滤、除菌过滤３个阶段，滤膜的孔径则按过滤开始阶段为最大的过滤容量、过滤终端按最大的过滤截留率设计，以使得产品中或进入产品的微生物浓度按照规定标准降低，达到过滤后产品溶液的无菌性要求。

３．２过滤器影响因素（１）产品的配方、性状、ｐＨ值、自然生物负荷、密度的确认；（２）过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式：（３）所需产品的容量生物负荷测试、过滤器析出物、过滤器兼容性：（４）过滤器消毒或灭菌及更换的周期；（５）过滤器完整性试验的方法、过滤器完整性试验的合格标准、过滤前后的完整性试验。

过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后的偏差。

３．３过滤器的完整性测试当除菌过滤器与管道同时进行ＣＩＰ和ＳＩＰ后，需要在线对滤器进行使用前后的完整性测试。

为湿润过滤器和洗掉过滤器灭菌或过滤后可能带的可溶性杂质，完整性测试前需用注射用水对过滤器进行冲洗，其冲洗水量应大于验证过的最低水量。

过滤器在线完整性测试示意如图３。

完梦性洲试示意图测试仪器图３过滤器在线完整性测试示意图４配制系统的清洗和灭菌设计配制系统的清洗分成清洗、消毒、干燥和存放４个阶段，以去除产品、清洗剂和微生物的残留，防止可能发生的污染和交叉污染。

４．１固定式贮罐配制系统的ＣＩＰ（在线清洗）设计ＣＩＰ（在线清洗）系统一般由溶液罐和注入到溶液罐的化学物品、再循环／ｃＩＰ溶液输送泵、热交换器、清洗溶液分散系统（单喷淋球或多喷淋球）、清洗溶机电信息２０１０年第１７期总第２６３期３万方数据液返回泵及助动残留物排尽和干燥的压缩空气供、排气系统组成。

设计时需考虑待清洗残留物或被清洗的污染物的性质，使用的清洗化学物品的反应性、有效性与设备的相容性，预清洁的程度，清洁剂的浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力等因素。

典型的配制设备ＣＩＰ系统如图４所示。

４．２固定式贮罐配制系统的ＳＩＰ（在线灭菌）设计清洗结束后，往系统中通入无菌空气或氮气以置换出系统内空气及残水，在有效的ＳＩＰ（在线灭菌）系统中，蒸汽分配系统的设计应采用分段灭菌，让同一流向的蒸汽穿过无菌界限，并在储罐、管道和过滤器的最低点装有疏水装置，使蒸汽凝水能及时顺利排放出去，防止系统内不凝性气体残留在腔体内，影响灭菌作用蒸汽的穿透力，从而削弱灭菌的效果。

并根据储罐、管道和过滤器的最低点的温度显示和电子式压力传感装置来控制系统蒸气压力，压力传感器同ＰＬＣ控制系统连接，保持预期的灭菌温度，持续维持灭菌条件，对灭菌后配料过滤系统送入一定的无菌压缩空气或氮气，排出系统内不凝结的气体，使其对外界处于正压状态，避免外界空气污染。

４．３移动式无菌药液贮罐系统的设计（１）移动式无菌药液贮罐系统需要先使用切管封口器将软管切口融封后灭菌，使用时将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道用切管焊接器无菌连接。

（２）配液罐和贮罐均应采用封闭系统和ＣＩＰ、ＳＩＰ设计，移动贮罐可在一个集中的ＣＩＰ和ＳＩＰ工作站进行清洗和灭菌。

（３）在移动式无菌药液贮罐系统中，中间品的取样、无菌移动罐和管道的连接等采取可验证的无菌焊接（无菌软管焊接器）方法。

图５为无菌软管封口器和无菌软管焊接器及其流程示意。

４中国制药装备·２０１０年６月·第６辑ＣＩＰ（在线清洗）系统示意图图４ＣＩＰ清洗机及在线清洗（ＯＩＰ）示意图万方数据Ｚｏｎｇｓｈｕ◆综述＿图５无菌软管封口器和无菌软管焊接器流程图５器具清洗和灭菌方式的选择与设计自动清洗设备与流程如图６所示，典型ＣＩＰ＿Ｔ＿作程序如表２所示。

５．１器具清洗设计器具清洗的关键是应具有“可重复性”，为得到可重现的和一致的结果及清洗结果可方便列入文件，ＧＭＰ要求在生产过程中所有接触药品的部件，如玻璃器皿、容器、桶、管道等，都必须采用“可重复”、“能被记录”的清洗方式来去除残留杂质。

人工清洗无法验证和重复，所有直接或间接接触药液的容器具均采用Ｃ口或器具清洗机清洗，以避免难以验证的手动清洗。

根据溶剂移动到表面的扩散与对流、溶剂和尘垢“反应”、反应产物通过扩散与对流进行远离表面的移动的清洗原理，在线清洗系统工艺的清洁要求需满足在线清洗溶液与所有被污染的表面接触并持续补充溶液。

关键变量：在线清洗溶液的浓度、温度、时间、压力、流量等自动控制。

经过初步手工清洗后，放入器具清洗机进行清洗，之后在单向流的保护下进行装配或包扎，用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方式灭菌的呼吸材料进行适当包装，再根据工艺对器皿要求进入湿热或干热灭菌柜灭菌。

５．２器具灭菌工艺的选择５．２．１灭菌工艺的选择无菌操作用器具主要使用干热灭菌和湿热灭菌两种灭菌方式。

干热灭菌主要使用在能耐受较高温度，但不易被蒸汽穿透的物品灭菌。

因为干热灭菌过程的最终目的是除热原，所以需要极高的温度和较长的暴露时间，一般用于能够耐高温的金属、玻璃制品器皿、工器皿的灭菌与除热原。

在冻干生产工艺中使用的干热灭菌设备主要有隧道式连续灭菌和热风循环式烘箱间隙灭菌两类设备。

湿热灭菌即高压蒸汽灭菌，主要用于无菌分装过程中使用的辅助工具的灭菌，如配料罐、过滤器、工器具、内包装材料、无菌工作服等。

它应用饱和蒸汽或过热蒸汽作为灭菌介质，将蒸汽与空气混合物、饱和蒸汽或过热蒸汽作用在产品上。

～部分不能够耐受蒸汽高温的器皿只有采用气体灭菌，如臭氧或气化过氧化氢或过氧乙酸等。

机电信息２０１０年第１７期总第２６３期５万方数据自动清洗流程示意图图６自动清洗流程与设备图表２典型ＣＩＰ工作程序自动清洗设备５．２．２灭菌工艺的验证根据灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力，灭菌参数与被灭菌物品特性（产品的安全耐受值）确定灭菌条件。

而装载条件是灭菌过程中，每种装载容器、装载方式、装载物放置位置、装载物品种、数量的确认。

通过设备温度分布、热穿透、微生物挑战研究、腔体泄漏试验、空气过滤器完整性、干热灭菌柜的Ａ级下的风速、洁净度的验证等来评估设备性能和灭菌的效果。

５．２．３灭菌后的设备、器具转运（１）Ｄ、Ｃ级非无菌区域使用的工器具灭菌后在Ｄ级或Ｃ级非无菌区域出箱，在有效保存期内待用。

（２）Ｂ级无菌区域使用的器具在Ｂ级无菌区打开灭菌设备门出箱，无包扎的器具在层流的保护下，放入带层流小车，穿越Ｂ级工艺区域后，在Ａ级区域或ＲＡＢＳ下开启包装后使用。

在清洗后对工器具进行双层无菌密封包装的，灭菌设备出口不需要层流保护。

无菌器具穿越Ｂ级工艺区域后，在Ａ级灌装缓冲区域内去除外层包装，在Ａ级区域或ＲＡＢＳ下开启内包装后使用，以避免在Ａ级区域至分装区域空间的交叉污染。

６中国制药装备·２０１０年６月·第６辑（３）少量待使用的灭菌物品可暂存在Ｂ级区域内层流保护下的器具暂存区域内，在经过验证的有效期内待用。

（４）Ｄ、Ｃ级和Ｂ级区域的物品、器具、洁具、工衣必须分锅灭菌。

６胶塞的清洗灭菌与转移方式的设计ＧＭＰ要求：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

在可能与药品接触的工艺与高风险区域，周围环境和人的操作对暴露在操作区域中的胶塞存在潜在污染，为了避免引发这些污染的不必要作业发生，要在优化人员与物料的路线、减少关键工艺风险产生的设计基础上，对不同生产条件使用不同的特殊处理来控制和密闭胶塞暴露的关键区，通常应对关键区建立独立而隔离的工艺操作。

以下是几种有效控制胶塞被污染风险的工艺设计。

６．１呼吸袋转移法呼吸袋转移法是对胶塞分别洗涤、呼吸袋包装灭菌与转移。

袋装灭菌胶塞转移和加塞如图７所示。