成瘾的神经环路

药物成瘾是一种慢性精神疾病，它有以下特点：强迫性觅药和给药；给药失控；有戒断现象。成瘾包含冲动和强迫性因素，它有一个完整的周期：成瘾；消退；复吸。动物和人类影像学研究揭示了VTA和VS在调整这个周期中的关键性作用，它是成瘾阶段的病灶，在戒断阶段是影响泛杏仁核区的主要因素，也在复吸阶段起广泛的神经连接作用。成瘾的行程包括中脑边缘淋巴系统的神经重塑和纹状体的适应性改变，甚至包括前额皮质、扣带回和杏仁核的系统紊乱。成瘾形成的描述要基于分子和基因。神经的适应性调整在成瘾形成中期关键作用。

整体概念

成瘾定义：药物滥用和药物依赖。

药物成瘾是一种慢性精神疾病，他有以下特点：强迫性觅药和给药；给药失控；有戒断现象。临床偶尔使用易成瘾药物与成瘾是不同的，成瘾表现为无法控制的给药和强迫性觅药行为。下面的一组数据阐明了药物使用、滥用、药物依赖的区别：大约15.6%的美国人会使用非处方或成瘾类药物，大约5.4%将会导致药物依赖；对于酒精来说，正在使用的人群占美国大于12岁人数的51%，其中7.7%符合酒精成瘾和酒精依赖的特性；对于尼古丁，在2007年28.6%的12岁以上美国人正在使用，其中24.2%使用香烟，5.4%使用雪茄，3.2%使用无烟香烟，0.8%使用烟斗吸烟。

对于成瘾的神经生物学研究主要集中于其瞬时效应（对比用药与未用药者），现在焦点转移到了慢性成瘾者，短暂用药与长期用药度大脑的神经改变，这些改变导致了复吸结果。现在神经生物学主要研究调整从偶尔、可控的药物使用到无法自控的给药、觅药、复发这一转变的基因、细胞、分子生物学机制。

隐藏于成瘾下面的精神动机有两种：积极的和消极的。冲动是一种积极的精神刺激，表现为实施愉悦的行为前的紧张；而强迫则是一种消极的精神刺激，表现为强迫行为前的紧张和焦虑，并通过实施强迫性为来解除它。

冲动和强迫充斥成瘾的三个阶段-成瘾、戒断、复吸-冲动在成瘾的早期作用更大一些，两者主导成瘾的晚期阶段。这三个阶段相互作用最终导致成瘾。从偶尔用药到成瘾包括各个方面的神经改变，其可能始于易感个体的用药或易感时期的用药。这篇评论主要关注于参与成瘾的各个阶段的大脑神经通路。

强化的根源：动机，拮抗作用，兴奋作用

给药的刺激和奖赏之间的改变是成瘾的主要成因。Wilk早期的工作之初驱使状态和依赖的关系。Wilk承认积极刺激在依赖阶段的作用，同时指出成瘾性药物导致了一种新的消极的增强模式。

在Solimon的对抗理论中，动机和愉悦、情感联系紧密在成瘾的形成过程中。Solimon 和Corbit认为愉悦情感一旦形成就会被中枢神经系统削弱。积极的愉悦反应在刺激之后迅速形成，伴随质量的加强，随后出现耐受或消退。相反，尾随积极的愉悦反应的消极的愉悦反应形成的非常缓慢，重复刺激后会被强化。拮抗效应在药物使用早期反映了大脑奖赏系统的改变，晚期则是导致强迫性用药和阶段现象的主要因素。

在这种设想下，无论迅速还是缓慢的戒断都会导致负面精神效应的增强，而不仅是短暂的身体依赖。有些人认为这种消极效应的产生就导致了成瘾，并导致强迫行为的产生。

另外一种对成瘾有关的动机的改变源于早期对条件强化、行为易化、适应性改变的研究。假定药物占领了动物脑内关于物种延续的区域，这种假设是非常有启发作用的，它将觅药行为和奖赏联系起来。临床观察发现缺失奖赏的个体表现出不同寻常的觅药行为。

精神类药物导致增强的‘渴望’可以易化条件增强和觅药行为。觅药行为被药物相关刺激所控制，这种刺激也是一种条件增强的结果。许多人认为逐渐增强的药物相关的‘渴望’导致了强迫性觅药和给药行为。这种‘渴望’的神经机制的长期存在是导致复吸的原因。

另一种成瘾观点是条件易化，通过重复给药来观察反映的变化。条件易化不仅揭示了成瘾的神经环路，也是解释成瘾所致神经重塑的一种模型。重复给药可增加强迫性给药行为，而非因愉悦导致给药增加。

成瘾的形成：动物给药模型

长期暴露于不同的药物中可导致不同类型的神经改变。例如，鸦片类符合成瘾的大部分标准，包括耐受和戒断反应。长期使用鸦片类药物，停止给药会导致焦虑，烦躁等依赖反应。这种反应不仅与药物刺激相关，其他诱因对此也有影响，必须通过给药来消除。其他药物滥用与此相似，只是个阶段所占比例不同。

最近研究成瘾神经生物学的动物模型开始使用特定药物，虽然还没有动物模型能完全反映人类的情况，但动物模型可以预测成瘾中的各种情况。

长期重复性给药是成瘾的一个特征。现在使用两种动物模型来重现这种情形，一种是实验人员给药，另一种是动物自我给药。条件易化包含重复性给药，给药量的增加会导致条件易化的增快。

自我给药是一种可靠的成瘾形成模型。自我给药次数的增加在酒精成瘾模型中也能观察到，当动物达到依赖程度是，血液酒精浓度与酒精重度使用者类似。通过更多的情形来描述药物的强化作用，如为了更快地获得奖励，实验动物比目标时间更短的完成任务，可以忍受更多惩罚等。这种情形是由于药物导致奖励的易化抑或是困难化或者两者兼而有之仍有待于进一步研究。

成瘾的神经环路：神经药理学证据

自从大脑的神经电刺激与奖赏反映有关后，药物滥用的神经生物学改变就可以进行追踪。大脑的奖赏刺激包括广大的区域，而阈值最低的是连接VTA和基底前脑的神经束。短时使用成瘾类药物时可以降低反应阈值，长期给药则增加反应阈值。最先关注的是前脑内侧束的单胺系统，首先是去甲肾上腺素，然后多巴胺，其余非多巴胺系统在调解奖赏行为时也有重要作用。许多研究证明中脑多巴胺系统在成瘾形成中其多种作用。最近，一个理论认为多巴胺信号的时程是关键因素，越早获得信号就能越早的得到奖励。最近关于药物瞬时强化作用就支持这一观点。

很早就知道神经类药物的瞬时奖赏刺激与中脑多巴胺系统有关，但瞬时强化作用并不需要它的激活。中脑多巴胺的损坏可以阻断可卡应和安非他命的强化作用，相反，使用6-羟多巴胺损坏伏隔核的多巴胺系统却不能阻断海洛因和乙醇的自我给药行为，这个结果也支持以上理论。

通过自我给药研究发现阿片类和酒精直接作用于VTA。阿片类直接注射于VTA可以导致位置偏爱。神经兴奋类药物注射于伏隔核可以导致位置偏爱。可卡应和本已环锭则作用于大脑前皮质。中脑多巴胺可以被阿片类、乙醇、尼古丁和大麻二酚激活。

中脑多巴胺系统的损坏可以阻止尼古丁的自我给药，可能的神经药理学过程是尼古丁受体激活多巴胺的首先释放到VTA和伏隔核的突触，然而，通过位置偏好来判定的尼古丁的奖励行为与此无关。在VTA，尼古丁-b2受体与多巴胺神经的激活有关。神经药理学研究揭示大麻类拥有大麻和阿片类两种联系机制。阿片类和大麻CB1拮抗剂可以阻止大麻二酚的自我给药行为。与其他药物类似，给予大麻二酚可以激活NAC的多巴胺的释放。

虽然，所有的成瘾类药物都能激活中脑多巴胺系统，但是多种证据表明伏隔核中存在不依赖多巴胺的强化行为，这表明大脑的强化作用是通过多种传入通路激活的。

CeA在滥用药物导致的强化中也起关键作用。向CeA注射多巴胺D1受体拮抗剂可以阻断可卡应的自我给药。GABA和阿片类对抗酒精自我给药最敏感的区域在CeA。CeA的损坏可以阻断酒精的自我给药。向CeA注射色胺-3拮抗剂可以阻断乙醇的自我