生物技术药物制剂
第3节 生物技术药物制剂课件
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 一 冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题： 虑两个问题： 一是选择适宜的辅料， 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。 在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度， 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。 时间，冷冻干燥产品的外观等。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物的一般处方组成 例一 a-2b干扰素 2b干扰素 剂型： 剂型：注射用冷冻干燥产品 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO49mg, NaH2PO42.25mg, NaCL43mg 聚山梨酯聚山梨酯-80 1.0mg 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2下保存一个月。 8℃下保存一个月。
6. 大分子化合物
其机制可能是通过大分子的表面活性、 其机制可能是通过大分子的表面活性、 蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 蛋白质 蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先 吸附于大分子以起到稳定作用。 吸附于大分子以起到稳定作用。 例如：2-羟丙基 环糊精是较有前途的 例如： 羟丙基-B-环糊精是较有前途的 羟丙基 稳定剂，可抑制hGH（人生长激素）的 稳定剂，可抑制 （人生长激素） 界面变性，抑制rhKGF（重组人角化细 界面变性，抑制 （ 胞生长因子）的聚集，稳定白介-2和牛 胞生长因子）的聚集，稳定白介 和牛 胰岛素等。 胰岛素等。
四 高分子聚合物中蛋白质药物 的稳定化
一些包封在PLGA释放系统中蛋白质药物 的稳定性规律 PLGA 聚丙交酯-乙交酯，也可叫聚乳酸 乙醇酸共聚物
药剂学-第22章生物技术药物制剂
第十九章生物技术药物制剂一、概念与名词解释1．生物技术药物2．生物活性检测3．蛋白质分子的构象4．BCA测定法二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．生物技术药物结构稳定，不易变质。
( )2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。
( ) 3．蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间结构。
( )4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。
( )5．形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。
( )6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。
( )7．圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。
( )8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。
( )11．两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。
( )三、填空题1．现代生物技术主要包括、、与。
2．生物技术药物主要有、和类药物。
3．蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。
4．由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括、、和。
5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、和。
6．液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。
7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。
8．PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。
9．蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。
四、单项选择题1．以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇2．蛋白质的高级结构是指蛋白质的A．一、二、三、四级结构B．二、三、四级结构C．三、四级结构D．四级结构3．用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是A．紫外光谱B．红外光谱C．荧光光谱D．圆二光谱4．所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的A．一级结构B．二级结构C．三级结构D．四级结构5．人生长激素注射用冷冻干燥产品中加入甘露醇是作A．保湿剂B．稳定剂C．填充剂D．助溶剂6．组织溶纤酶原激活素在最稳pH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的A．保湿性B．稳定性C．溶解性D。
药剂学：生物技术药物制剂
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
传统生物技术发展阶段
➢古代，人们就会利用微生物发酵法来制醋、做酱、醇酒等，但古代人并不知 道微生物的存在，更不懂得什么是发酵，他们对微生物利用完全靠着多年来 摸索出来的经验。
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
英国医学专家日前将转基因大肠杆菌 与一种抗癌药相结合，成功杀死了实验鼠 体内的癌细胞。科学家将转基因大肠杆菌 注射到实验鼠的肿瘤内，再给实验鼠注射 一种名叫6－MPDR的抗癌药。这种药无 法单独发挥作用，但是一种由转基因大肠 杆菌分泌的酶能将此药物“激活”，形成 一种有效的毒素，将其周围的癌细胞杀死， 而不伤害其它组织器官。
畜牧业中的应用
➢ 动物疫苗、生长激素等
➢ 例：从转基因羊的羊奶 中提取出治疗心脏病的 药物tPA
生物技术药物制剂
生物技术药物制剂生物技术药物制剂是利用生物技术方法生产的药物，具有高效、高准确性、低毒副作用等特点。
这些药物种类繁多，主要包括蛋白质药物、生物工程制剂和核酸药物等。
随着生物技术的不断发展和进步，生物技术药物制剂已成为国际上最具发展潜力和前景的新型药物。
一、蛋白质药物蛋白质是一种大分子化合物，由氨基酸组成，且具有复杂的结构和功能。
蛋白质药物是利用生物技术生产的药物，广泛应用于抗肿瘤、治疗糖尿病、治疗类风湿性关节炎等领域。
1.1 重组蛋白重组蛋白是一种人工合成的蛋白质，可通过重组DNA技术将其生产出来，具有较高的活性和稳定性。
市场上最常见的重组蛋白药物包括利妥昔单抗、重组人胰岛素、重组干扰素等，具有疗效确切、作用迅速、不易反复等特点。
1.2 抗体药物抗体药物是一种利用生物技术创造出的抗体，可用于治疗多种疾病，包括癌症、肿瘤和自身免疫性疾病等。
目前市场上可供选择的抗体药物有多达数十种，但最为知名的恐怕是赫赛汀，它是人体细胞系生产的单克隆抗体，可用于治疗癌症等疾病。
1.3 生长激素生长激素是一种由垂体腺分泌的蛋白质激素，可用于治疗多种生长障碍和缺陷。
利用生物技术生产的人类生长激素(HGH)、瑞格利诺(RHGH)等，具有较高的生物活性和安全性，被广泛应用于医疗领域。
二、生物工程制剂生物工程制剂是指通过利用现代生物工程技术生产的一类药物，包括：蛋白质药物类、核酸药物类、免疫调节剂、疫苗等。
现已广泛应用于肿瘤治疗、细胞治疗、创伤修复等领域，具有优异的生物活性和安全性。
2.1 基因工程药物基因工程药物是利用基因重组技术生产的药物，主要包括生长激素、胰岛素、干扰素和重组细胞因子等，具有较高的活性和稳定性。
其中，最典型的基因工程药物为重组人胰岛素，这种药物由基因工程技术合成，不但可以提高胰岛素的生物效价，而且能够更好地控制血糖，减少并发症的发生。
2.2 细胞治疗药物细胞治疗药物是利用细胞工程技术研制的药物，主要包括干细胞疗法、细胞培养物及重组细胞等。
第19章生物技术药物制剂-PowerPointPres
第十九章 生物技术药物制剂
主讲教师：杜 艳 山西医科大学药剂教研室
第一节 概 述
一、基本概念
生物技术是应用生物体或其组成部 分，在最适条件下，生产有价值的 产物或进行有益过程的技术。
现代生物技术是应用基因工程、 细胞工程、发酵工程和酶工程， 以生物体为依托发展各种生物 产业的技术。
二硫键断裂及交换：加热可引起二硫键的断裂或 交换，而二硫键的破坏可严重影响蛋白质的生物 活性。
2、蛋白质中非共价键的破坏可导致蛋 白质变性。
在某些物理、化学的条件下，蛋白质 分子的高级结构受到破坏（但一级结构未 被破坏），结果引起蛋白质生物活性的损 失和理化性能的改变，这就是蛋白质的变 性。
蛋白质变性因素：温度、pH值、盐类、 有机溶剂、表面活性剂、机械应力、超声 波、光照等。
制剂中药物活性测定 酶联免疫测定法、体外药效学、体内药 效学
药物体外释放速率的测定和影响药物释 放行为的因素 制剂稳定性研究 体内药动学研究 刺激性及生物相容性研究
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20.12.1820.12.18Friday, December 18, 2020 人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。00:15:4700:15:4700:1512/18/2020 12:15:47 AM 安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.1800:15:4700:15Dec-2018-Dec-20 加强交通建设管理，确保工程建设质 量。00:15:4700:15:4700:15Fri day, December 18, 2020 安全在于心细，事故出在麻痹。20.12.1820.12.1800:15:4700:15:47December 18, 2020 踏实肯干，努力奋斗。2020年12月18 日上午1 2时15 分20.12. 1820.1 2.18 追求至善凭技术开拓市场，凭管理增 创效益 ，凭服 务树立 形象。2020年12月18日星期 五上午12时15分47秒00:15:4720.12.18 严格把控质量关，让生产更加有保障 。2020年12月 上午12时15分20.12.1800:15D ecember 18, 2020 作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2020年12月18日星期 五12时15分47秒00:15:4718 December 2020 好的事情马上就会到来，一切都是最 好的安 排。上 午12时15分47秒上午12时15分00:15:4720.12.18 一马当先，全员举绩，梅开二度，业 绩保底 。20.12.1820.12.1800:1500:15:4700:15:47Dec-20 牢记安全之责，善谋安全之策，力务 安全之 实。2020年12月18日 星期五12时15分47秒 Friday, December 18, 2020 相信相信得力量。20.12.182020年12月 18日星 期五12时15分 47秒20.12.18
生物技术药物制剂
一、蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注 射剂，一类为溶液型注射剂， 射剂，一类为溶液型注射剂，另一类是 冻干粉注射剂。 冻干粉注射剂。
二 、 液体剂型中蛋白质类药物 的稳定化
液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 方法分为两类 ①改造其结构 ②加入适宜辅料
蛋白质类药物的稳定剂
1、缓冲液 因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值 因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值 pH 有关， 通常蛋白质的稳定pH 值范围很窄， pH值范围很窄 有关 ， 通常蛋白质的稳定 pH 值范围很窄 ， 应采用适当的缓冲系统， 应采用适当的缓冲系统 ， 以提高蛋白质 在溶液中的稳定性。 在溶液中的稳定性。
§19-3 19-
蛋白质类药物新型给药系统
蛋白质、多肽药物一般注射给药， 蛋白质、多肽药物一般注射给药，基 本剂型是注射液和冻干粉针， 本剂型是注射液和冻干粉针，但常需频繁 注射。 注射。 因此可以自行给药的制剂（ 因此可以自行给药的制剂（如非注射 给药）一直是研究热点， 给药）一直是研究热点，同时注射给药系 如缓释控释）也在不断创新， 统（如缓释控释）也在不断创新，以便给 药更为方便、有效、持久。 药更为方便、有效、持久。
（一）鼻腔给药系统
鼻腔给药的方式 有滴鼻给药法和喷雾 鼻腔 给药的方式有滴鼻给药法和喷雾 给药的方式 给药法， 给药法，采用后一种方法可获得较高的生 物利用度。 物利用度。 鼻腔给药存在的问题有刺激性、 鼻腔给药存在的问题有刺激性、对纤毛 有刺激性 的损害或妨碍、 的损害或妨碍、大分子药物吸收仍较少或 吸收不规律等， 吸收不规律等，尤其是长期用药还有待于 评价；鼻腔中的酶不能完全忽视。 评价；鼻腔中的酶不能完全忽视。
2、蛋白质的不稳定性
②凝聚与沉淀 ③表面吸附 蛋白质易吸附于相界面， 蛋白质易吸附于相界面，多因蛋白质 疏水性和静电引起。吸附常引起失活。 疏水性和静电引起。吸附常引起失活。
新生物技术药物制剂资料
药物制剂的制备与生产是实现新生物技术药物从实验室走向临床应用的重要环节， 需要综合考虑工艺可行性、生产效率和成本控制等因素。
03
新生物技术药物制剂的特点与优势
靶点特异性高
靶点特异性高是新生物技术药物制剂的重要特点之一。由于新生物技术药物制剂采用了基因工程技术、蛋白质工程技术等先 进技术手段，能够针对特定的靶点进行设计和制备，因此具有更高的特异性。这种高特异性使得新生物技术药物制剂在针对 某些特定疾病时，能够更准确地针对病因进行治疗，减少对其他正常细胞的损伤和副作用。
VS
新生物技术药物制剂的副作用减少还 体现在其作用机制上。与传统药物相 比，新生物技术药物制剂的作用机制 更加温和、自然，因此对机体的损伤 和副作用也更小。同时，新生物技术 药物制剂的生产过程也更加环保、安 全，从而进一步减少了其可能带来的 副作用和风险。
04
新生物技术药物制剂的应用领域
肿瘤治疗
原材料和设备依赖进口
新生物技术药物制剂所需的原材料和设备多数依赖进口，增加了生产成 本。
03
研发周期长
新生物技术药物制剂的研发周期通常较长，需要经过多轮试验和验证，
这增加了研发成本和时间。
法规监管严格
审批流程繁琐
新生物技术药物制剂的上市需要需要耗费大量的 时间和资源。
药物分子的筛选与优化是药物制剂研 发中的关键环节，对于提高药物的疗 效和降低不良反应具有重要意义。
优化药物分子是提高其药效、降低副 作用和改善药代动力学特性的过程， 涉及对分子结构、电荷分布、立体构 型等方面的调整。
药物制剂的制备与生产
药物制剂的制备是根据药物分子的理化性质和药效要求，选择合适的剂型、辅料和 制备工艺，以实现药物的稳定、安全和有效供应。
《生物技术药物制剂》课件
结论
1 生物技术药物制剂的重要性
2 展望未来
生物技术药物制剂在疾病治疗和健康维护 方面扮演重要角色。
生物技术药物制剂将继续发展，为人类健 康作出更大贡献。
《生物技术药物制剂》 PPT课件
生物技术药物制剂是指利用生物技术手段生产的药物。本课件介绍生物技术 药物制剂的定义、分类、研发流程、常见制剂、应用及未来发展趋势。
什么是生物技术药物制剂
生物技术药物制剂是利用生物技术手段生产的药物，具有高度纯度、高效、高特异性、低免疫原性等特 点。
生物技术药物的分类
生物技术药物制剂的应用
1 临床应用
生物技术药物在肿瘤治疗、免疫调节等方面有广泛应用。
2 经济效益
生物技术药物的销售额逐年增长，为经济发展做出重要贡献。
未来发展趋势
1 制剂质量的提高
提升产品纯度和稳定性，减少副作用。
2 生产成本的下降
发展更有效的生产工艺，降低制剂的生产成本。
3 新技术的应用
如基因编辑技术、细胞治疗技术等的应用。
2. 表达与提取
3. 结构与功能分析
4. 质量控制与认证
常见的生物技术药物制剂
重组人胰岛素
用基因工程生产的胰岛素，用于治疗糖尿病。
重组干扰素
用基因工程生产的干扰素，用于治疗肿瘤和 病毒感染等。
重组人造血生长因子
用基因工程生产的造血生长因子，用于治疗 血液系统疾病。
重组人白介素-2
用基因工程生产的白介素-2，用于增强免疫 功能。
按照生产方法分类
包括重组DNA技术、蛋白质工程技术、细胞 工程技术等。
按照作用机理分类
包括抗体药物、基因工程药物、核酸药物、 细胞治疗药物等。
生物技术药物制剂的研发
生物技术药物制剂3篇
生物技术药物制剂第一篇：生物技术药物制剂的定义及历史生物技术药物制剂是指通过生物技术手段生产的药物制剂。
生物技术药物制剂包括蛋白质药物、核酸药物、细胞疗法、基因疗法等。
与传统的化学合成药物相比，生物技术药物制剂具有精准靶向、高效、安全等特点，已成为当今药物研究和开发的重点和热点领域。
生物技术药物制剂的发展历史可以追溯到1970年代。
1975年，美国一家生物技术公司成功地利用基因重组技术生产了第一种蛋白质药物——人胰岛素。
此后，生物技术药物制剂研究日益深入，并相继出现了一批著名药物，如年销售额过千亿美元的阿尔茨海默病药物艾伦色胺（Aricept）、乐众抑制剂赛诺菲（Enbrel），用于治疗乳腺癌的赫赛汀（Herceptin）等。
如今，生物技术药物制剂已成为世界范围内医药行业的一大风口。
为了实现生物技术药物制剂从实验室到市场、从医院到家庭的全过程管理，不断提高医药行业的标准化、规范化水平，各国纷纷制定相关法规和标准，如美国FDA、欧盟EMA、中国FDA等均颁布了特殊管理办法、制药标准等相关规章制度，全面确保生物技术药物制剂的质量和安全性。
虽然生物技术药物制剂已经取得了巨大的进展，但与传统药物相比，其研发投入成本较高，生产技术较复杂，制造过程中存在较大风险和不确定性等问题。
因此，在今后的研究和开发中，需要不断推进技术创新和优化管理等方面的探索与实践，不断提高药物制剂的效能和质量水平，为临床医学的发展和人类健康的保障不断做出更大的贡献。
第二篇：生物技术药物制剂的种类及应用领域生物技术药物制剂主要包括蛋白质药物、核酸药物、细胞疗法和基因疗法等。
其中，蛋白质药物是最具代表性的一类产品。
蛋白质药物是指人体内自然产生的一类蛋白质或改造后的蛋白质，通常是通过基因重组技术从真核细胞中表达并纯化得到的。
蛋白质药物具有结构相对复杂、分子量相对较大、具有特定的生物活性、具有高精准的靶向性等优点。
目前，临床上已经应用的蛋白质药物有多达百余种，在各种疾病的治疗中均发挥了重要的作用。
生物技术药物制剂知识点梳理.
第十五章生物技术药物制剂★一、蛋白质类药物稳定化：
1、溶液型蛋白质类药物稳定化：
稳定剂：阻止聚集、增加溶解度、减少吸附
（1）采用最适缓冲体系；
（2）使用非离子型表面活性剂；
（3）加入糖和多元醇；
（4）盐类；
（5）聚乙二醇类；
（6）加入大分子化合物；
（7）氨基酸类；
（8）金属离子。
2、固体状态蛋白质类药物稳定化：（冷冻干燥工艺）
（1）冻干过程中蛋白质的水合膜除去后，可能导致失去活性。
恰当的辅料作为水的替代物结合在蛋白质上使之保持稳定。
（2）处方中配伍的盐和缓冲体系由于温度的变化，pH值可以发生改变也可能使蛋白质失活。
（3）常加入冻干保护剂（填充剂）使干燥后形成疏松的块状物，填充剂与稳定剂同时考虑，如甘露醇、山梨醇、葡萄糖等。
（4）严格控制产品水分含量。
（5）很小剂量的蛋白质药物，注意滤过时的吸附损失。
可用人血清白蛋白作为保护剂。
★二、蛋白质类药物新型给药系统——微球给药系统：
对蛋白质进行化学修饰：常用PEG化。
PEG化技术是将活化的PEG分子连接到生物技术药物分子上，以改善药物的药动学/药效学性质，使其达到最大临床疗效。
《生物技术药物制剂》课件
质量控制包括对原材料、生 产过程和最终产品的检测和 监控，以确保产品质量的一
致性和稳定性。
质量控制的关键在于建立完善 的质量控制体系，并严格执行 相关标准和规范，以保证产品
的安全性和有效性。
03 生物技术药物制剂的应用
肿瘤治疗
1.A 肿瘤是生物技术药物制剂的重要应用领域之一 ，包括单克隆抗体、细胞因子、反义寡核苷酸 等多种制剂在肿瘤治疗中发挥重要作用。
免疫疗法
免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要手 段，未来将会有更多免疫调节剂和 检查点抑制剂等新药问世。
制剂创新
01
02
03
纳米药物制剂
纳米药物制剂具有提高药 物疗效、降低副作用等优 点，是制剂创新的重要方 向。
靶向制剂
通过特定技术使药物在特 定部位富集，提高药物疗 效，降低全身毒性。
智能制剂
智能制剂可根据疾病状态 或生理变化释放药物，实 现药物的精准投递。
耐药性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ题
长期使用生物技术药物制剂可能导致病原体产生耐药性，降低药物 的有效性。
剂量控制
生物技术药物制剂的剂量控制要求非常严格，过高的剂量可能导致 不良反应，而过低的剂量则可能影响疗效。
生产成本问题
高成本
生物技术药物制剂的生产成本通常较高，导致药品价格昂贵。
生产效率
生物技术药物制剂的生产效率相对较低，增加了生产成本。
02
生物技术药物制剂的制备过程涉 及基因工程技术、细胞工程技术 、酶工程技术等多个领域。
生物技术药物制剂的特点
01
高效性
生物技术药物制剂通常具有更高的疗效和更低的副作用 ，能够更有效地治疗疾病。
02
特异性
生物技术药物制剂通常具有更强的靶向性和特异性，能 够更准确地针对病变组织或细胞。
生物技术药物制剂
生物技术药物制剂
第1页
本章学习要求:
掌握生物技术概念和生物技术药品特点和理化性质。 掌握蛋白质类药品处方与工艺。 熟悉掌握蛋白质类药品新型给药系统和评价方法。
生物技术药物制剂
第2页
主要内容
第一节 概 述
蛋白质类药品结构特点与理化性质
蛋白质类药品评价方法
第二节 多肽、蛋白质类药品注射给药 第三节 多肽、蛋白质类药品非注射制剂
生物技术药物制剂
第35页
1.蛋白质药品因为共价键破坏引发不稳定性
(2)蛋白质氧化
蛋白质中含有芳香侧链氨基酸能够在一些氧化剂作 用下氧化。
常见氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、 氧自由 基等。
生物技术药物制剂
第36页
1.蛋白质药品因为共价键破坏引发不稳定性
(3)外消旋作用(racemization)
第二代生物技术药品是应用蛋白质工程技术制造自 然界不存在新重组药品。
生物技术药物制剂
第8页
生物技术药品发展
到 1998 年为止 , 全球已经有 65 个生物技术药品问 市,
另有 2600 多个生物技术药品正处于临床前研究阶 段,
700多个生物技术药品正进行临床评价 ,
其中 200 各种已进入四期临床或最终审批阶段 ,
第四节 基因传递系统
生物技术药物制剂
第3页
第一节 概 述
生物技术或称生物工程（biotechnology),是应用生物 体（包含微生物, 动物细胞, 植物细胞）或其组成个 别（细胞器和酶）, 在最适条件下, 生产有价值产物 或进行有益过程技术。
当代生物技术主要包含基因工程, 细胞工程与酶工程。 另外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。
15第十五讲生物技术药物制剂
1
第一节 概述 第二节蛋白质、多肽类药物制剂的处方与工艺 第三节蛋白质、多肽类药物新型给药系统 第四节蛋白质、多肽类药物制剂的评价
2
第一节 概述 一、生物技术的基本概念 二、生物技术药物的研究概况 三、生物技术药物制剂的特点
3
第一节 概述 一、生物技术的基本概念 生物技术或称生物工程（biotechnology） 是应用生物体（包括微生物、动、植物细胞）或
40
（五）经皮给药系统 皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质类药物透皮吸收
的主要障碍，但皮肤的水解酶活性相当低，这是 有利条件。 离子导入技术的应用使大分子量、荷电和亲水性 的多肽和蛋白质类药物能透过皮肤角质层。如胰 岛素等的透皮吸收取得了一定的研究进展。 离子导入技术：指电荷或中性分子在电场作用下 迁移进入皮肤的过程。
蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消 旋作用。
影响氨基酸消旋作用的因素有温度、pH值、离 子强度和金属离子螯合作用。
14
④二硫键断裂及其交换 二硫键（-S-S）把同一肽链（肽链内）或不同肽
链（肽链间）的不同部分连接起来，对稳定蛋白 质的构象起重要作用。（改变三级结构） 在某些蛋白质中，二硫键一旦破坏，蛋白质的生 物活性即丧失，蛋白分子中二硫键数目愈多，则 结构稳定性和抗拒外界因素的能力也愈强。
与不便，研制口服胰岛素给药制剂，十分必
要。
37
胰岛素口服制剂
微乳制剂 纳米囊（纳米粒） 肠溶胶囊 微球制剂 脂质体
38
（三）直肠给药系统 直肠内水解酶活性比胃肠道低，且pH接近中
性，所以药物破坏较少，且药物吸收后基本上 可避免肝脏的首过作用，直接进入全身血液循 环。
生物技术药物制剂现状与发展前景
生物技术药物制剂现状与发展前景摘要：随着现代生物技术的迅速发展，生物技术在医药领域有了广泛应用及生物技术药物制剂的现状，进展及展望。
生物制药专业是新兴的专业。
生物制药是以基因工程为基础的现代学科，利用现代生物技术对DNA进行切割、连接、改造，生产出传统制药技术难以获得的生物1药品。
文中详细论述了生物制药专业介绍，生物制药行业的现状、发展方向、发展前景，指出生物制药行业是目前生物技术发展最活跃，进展最快的产业之一，21世纪是生物制药行业飞速发展时代。
关键词：生物技术制药现状展望治疗疾病一、生物技术药物制剂基本概念和特点（一）生物技术药物制剂的概念生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。
生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程与酶工程。
以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术。
生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需医学|教育网搜集整理的药品医.学教育网搜集整理。
运用DNA重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。
（二）生物药物的特性1、药理学特性：（1）、治疗的针对性强细胞色素c用于治疗组织缺氧所引起的一系列疾病。
（2）、药理活性高注射用的纯ATP可以直接供给机体能量。
（3）、毒副作用小、营养价值高蛋白质、核酸、糖类、脂类等生物药物本身就直接取自体内。
（4）、生理副作用时有发生生物体之间的种属差异或同种生物体之间的个体差异都很大，所以用药时会发生免疫反应和过敏反应。
2、生产、制备中的特殊性：（1）、原料中的有效物质含量低激素、酶在体内含量极低。
（2）、稳定性差生物药物的分子结构中具有特定的活性部位，该部位有严格的空间结构，一旦结构破坏，生物活性也就随着消失。
酶，很多理化因素使其失活。
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三、生物技术药物及其制剂的发展前景
1、发展概况 自1982年第一个重组药物：人工胰岛素上市以来，
第二代生物技术药物正在取代第一代多肽、蛋白质 类替代治疗剂。 第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的 药物； 第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的 自然界不存在的新的重组药物。
金属离子配位键
二、蛋白质的理化性质
(一)蛋白质的一般理化性质 1、旋光性 蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的
总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。 蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。
(一)蛋白质的一般理化性质
2、 紫外吸收 大部分蛋白质均含有带苯丙氨酸，酪氨酸与色氨酸，
生物技术药物的发展
到 1998 年为止 , 全球已有 65 个生物技术药物问市 , 另有 2600 多个生物技术药物正处于临床前的研究阶
段, 700多个生物技术药物正进行临床评价 , 其中 200 多种已进入四期临床或最后审批阶段 , 估计 2000 年全球生物技术药物的销售额会超过 200
小鼠抗 CIh 单抗
β干扰素
4. 其他类
组 粒织 细纤 胞溶 -集酶落原剌激激活因素子 乙 粒肝 细病 胞毒 巨疫 噬苗 细胞-集落剌激因子
肿 人瘤 促坏 红死 细因 胞子 生受 成体 素
IOFKNT3α
IFNγ ICFD3NMβab
tG--PCASF HGBMV-疫 CS苗 F TENPFO受体
白治血疗病急、性肝肝炎移、植癌后症的、排斥AB反s 应等 慢预性防肉血芽管肿成、型过术敏中性的皮血炎液等凝结
(2)蛋白质的氧化 蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸可以在一些氧化剂
作用下氧化。
常用氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、 氧自由 基等。
1、蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性
(3)外消旋作用(racemization)
某些旋光性物质在化学反应过程中，由于不对称碳 原子上的基团在空间位置上发生转移，使D-或L-型 化合物转变为D-型和L-型各50%的混合物，彼此旋 光值抵消，失去旋光性，这种现象称为外消旋作用。
治疗肾移植后的排斥反应
多发性硬化症
骨髓移植治、疗粒急细性胞心减肌少梗、死AIDs 、再障等 骨髓移植预、防粒乙细型胞肝减炎少、 AIDs 、再障等
各治种疗贫顽血固症性类风湿关节炎
白细胞介素 2
IL-2
癌症、免疫缺陷、免疫佐剂
白细胞介素 11
IL-11
放化疗所致血小板减少
表皮生长因子
EGF
外用治疗烧伤与溃殇
缩写
IFNα IFNγ IFNβ G-CSF GM-CSF EPO IL-2 IL-11 EGF bFGF
Insulin rhGH
作用与用途
白血病、肝炎、癌症、 ABs 等 慢性肉芽肿、过敏性皮炎等 多发性硬化症 骨髓移植、粒细胞减少、 AIDs 、再障等 骨髓移植、粒细胞减少、 AIDs 、再障等 各种贫血症 癌症、免疫缺陷、免疫佐剂 放化疗所致血小板减少 外用治疗烧伤与溃殇 外用治疗烧伤、外周神经炎
碱性成纤维细胞生长因子
bFGF
外用治疗烧伤、外周神经炎
2. 重组激素类药物
蛋白质类药物的结构特点与理化性质
一、蛋白质的结构特点
(一)蛋白质的组成和一般结构 蛋白质是由许多氨基酸按一定排列顺序通过肽键相连而成的
多肽链。 蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成，肽链数目，末端组成，
氨基酸排列顺序和二硫键的位置等。 组成蛋白质的氨基酸有20多种。 连接氨基酸之间的键称为酰胺键，又称肽键，是蛋白质中氨
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠 方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般 有α螺旋结构与β折叠形式。
α螺旋与β折叠
(二)蛋白质的高级结构
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽 链在分子中的空间构型，即分子中的三维空 间排列或组合的方式，系一条多肽链中所有 原子的空间排部。
四级结构是指具有三级结构的蛋白质的各亚 基聚合而成的大分子蛋白质。
基酸之间连接最基本的共价键。
蛋白质结构
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构：
一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸 排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。
二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高级结 构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。
(二)蛋白质的高级结构
蛋白质的高级结构包括二级，三级与四级结 构：
治疗糖尿病 促进身体长高
粒细胞-集落剌激因子
G-CSF
骨髓移植、粒细胞减少、 AIDs 、再障等
粒细胞巨噬细胞-集落剌激因子
GM-CSF
骨髓移植、粒细胞减少、 AIDs 、再障等
人促红细胞生成素
EPO
各种贫血症
白细胞介素 2 白细胞介素 11
表 已上市的部分常见生物技术药物 IL-2 IL-11
癌症、免疫缺陷、免疫佐剂 放化疗所致血小板减少
蛋白质分子的空间结构
蛋白质分子的构象又叫空间结构、 高级结构、立体 结构、 三维构象等，它是指蛋白质分子中所有原子 在三维空间中的排布。
这种空间排布的变化，仅涉及到氢键等次级键的生 成与断裂，但不涉及共价键的生成与断裂。
丰富多彩的蛋白质世界
蛋白质分子的空间结构与生物活性
蛋白质分子只有在其立体结构呈特定的构象 （conformation)时才有生物活性，
亿美元 , 而近年内生物技术药品将占新药总数的 20% 以上。 生物技术药物有着广阔的发展前景。
生物技术药物的发展
美国一直稳居生物技术药物研发榜首，已上市 116个药物， 治疗数百种疾病，2000年产值超过200亿美元；已有723种生 物技术药物正在通过FDA审批。
德国已超过日本，到2001年底已有68种药物上市，正在临床 试验的有100多个。
表皮生长因子
EGF
外用治疗烧伤与溃殇
碱性成纤维细胞生长因子
bFGF
外用治疗烧伤、外周神经炎
2. 重组激素类药物
人胰岛素
人 药生 品长 名激素
Insulin
缩rh写GH
治疗糖尿病
促进身体 作长 用高 与用途
31.. 治 重疗 组性 细抗 胞体 因子药物
小 α鼠 干抗 扰素T 细胞单抗 抗 γ血 干小 扰板 素凝聚单抗
生物技术药物制剂
本章学习要求：
掌握生物技术的概念和生物技术药物的特点和理化
性质。
掌握蛋白质类药物的处方与工艺。 熟悉掌握蛋白质类药物新型给药系统和评价方法。
主要内容
第一节 概 述
蛋白质类药物的结构特点与理化性质
蛋白质类药物的评价方法
第二节 多肽、蛋白质类药物的注射给药 第三节 多肽、蛋白质类药物的非注射制剂
(二)蛋白质不稳定的原因
1、蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性
共价键改变引起蛋白质不稳定的化学反应有水解， 氧化和消旋化，
此外还有蛋白质的特有反应，即二硫键的断裂与交 换。
有时几种反应同时进行
1、蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性
蛋白质在其等电点（IP）时一般最稳定，溶 解也最少。
(2)基因药物(基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核 酸)；
(3)天然生物药物(动物、植物、微生物和海洋生物药 物)；
(4)合成和部分合成生物药物。
3、生物技术药物的特点
多数受胃酸及消化酶的降解破坏 其生物半衰期亦较短，需频繁注射给药
即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也较低
长期注射易造成患者心理和生理的痛苦
疏水作用力也称疏水键，系两个疏水基为了避开水 相而群集在一起的作用力，在维持蛋白质三级结构 起重要作用，也是形成生物膜的主要作用力。
维持蛋白质构象的作用力
范德华力对稳定和维持三级，四级结构十分重要。
离子键对于维持蛋白质四级结构是不可缺少的。不 少蛋白质含有金属离子，而金属离子是通过配位键 与蛋白质结合，故结合蛋白质是由氨基酸成分与非 氨基酸通过配位组成。
苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外 230nm显示强吸收。
(一)蛋白质的一般理化性质
3、蛋白质两性本质与电学性质
蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自 由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，
这些解离基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。
因此蛋白质是两性电解质，在不同pH条件下蛋白质 会成为阳离子，阴离子或二性离子。
日本多数药物是与美国合作的产物，已上市的有50个药物。 我国已批准上市的品种有21种，主要通过跟踪研究与创仿相
结合的方法，目前已步入自主创新阶段，并以“新型生物技 术药物和疫苗”作为发展重点。
生物技术药物的发展
目前以生物技术，微电子，新材料，新能源，海洋 工程和空间技术等为主要内容的新技术革命浪潮正 以万钧之势迅猛发展。
二、 生物技术药物产品
生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40 多种，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类 与蛋白质类药物。
1、定义 系指由重组产品、天然生化药物、微生物药物、海
洋药物和生物药物的总称。
2、现代生物药物的分类
(1)基因重组多肽、蛋白质类治疗剂(即重组DNA技 术)；
第四节 基因传递系统
第一节 概 述
生物技术或称生物工程（biotechnology),是应用生物 体（包括微生物，动物细胞，植物细胞）或其组成 部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值 的产物或进行有益过程的技术。
现代生物技术主要包括基因工程，细胞工程与酶工 程。此外还有发酵工程某些氨基酸产生消旋 作用。
1、蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性
(4) 二硫键及其交换
二硫键（-S-S-）又叫二硫桥或硫硫桥，是很强的化 学键。 它是由两个半胱氨酸侧链上的疏基（-SH） 脱氢相连而成。