无菌工艺

无菌工艺过程—概要
目的 • 回顾无菌制剂生产过程所需关注的特别事项： – 生产环境 • 洁净区 • 人员 – 药液制备和过滤 – 药液除菌过滤前的微生物负荷 – 过滤器完整性测试和验证 – 生产设备和内包装材料的准备和灭菌 – 灌装过程 – 无菌工艺过程验证 – 隔离器，吹灌封技术，大批次产品生产时的特别注意事项
Aseptic Processing 无菌工艺
Mrs Robyn Isaacson
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Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009
无菌工艺过程—概要
Manufacture of sterile medicines – Advanced workshop for SFDA GMP inspectors - Nanjing, November 2009
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生产环境
洁区划分
– 各级比较
WHO GMP Grade A Grade B Grade C Grade D
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生产环境
4个级别的洁净区
• D级区 等同于10万级，ISO 8 级 – 用于执行无菌生产工艺过程非关键性生产操作，如部件清洗 后处理。 • C级区 等同于10000级或ISO 7 级 – 用于执行无菌生产工艺过程非关键性生产操作，如药液过滤 前的配制。 • B级区 等同于100级或ISO 5 级 – 用作 A级区的背景环境，如层流台所在的房间。
表格 3 – 上表数值为平均值 – 单个沉降碟放置时间小于4小时 • 数值只作参考，并不代表标准 • 应对微生物污染水平设置警戒和纠偏限度，并进行趋势分析以评估生产设 施的空气质量。
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无菌工艺过程
溶液配制和过滤
• 溶液除菌过滤需要在C级区环境进行 • 如不进行过滤处理，溶液配制需要在B级区背景下的A级区中进 行（如油膏剂，面霜，混悬剂和乳膏剂） • 药液需要使用0.22μm孔径以下薄膜过滤器过滤到预先灭菌过的 容器内。 – 过滤器去除细菌和霉菌 – 无法去除所有的病毒和支原体 • 过滤需在正压条件下完成
表格1
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生产环境 洁区划分
– 以空气悬浮粒子划分（表格2）
Grade
静态 每立方最大允许粒子数/m3
• 一些药品必须是无菌的： – 注射剂，眼科用药，输液及血液制品。 • 无菌产品主要分为两大类 – 最终灭菌产品 – 用无菌工艺过程生产的非最终灭菌产品
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生产环境
人员控制 (3)
• 适当的着装 – D级区 • 头发，胡须需要被遮盖 • 防护工作服和鞋子 – C级区 • 头发，胡须需要被遮盖 • 连体或者分体式衣服（覆盖手腕，高领），鞋子或鞋套 • 不得有纤维或粒子脱落 – A/B级区 • 头套，头发胡须需要被遮盖，口罩，手套 • 不得脱落纤维，不易藏纳粒子（避免在操作时有颗粒脱落）
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生产环境
• A 级区等同于 100 级(美联邦209E), ISO 5 (ISO 14644-1):
•
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生产环境 环境监测 –物理参数
• 温度和相对湿度
– 环境温湿度不应很高，以免引起操作人员的不舒适（容 易产生粒子 ，如18°C）
– 用于高风险操作，如产品灌装，放置胶塞锅，敞口的西林瓶 ，无菌物料的处理，无菌连接，半压塞产品往冻干机内的装 载转移。 – 通常由层流工作台来确保生产条件
• 每一级别的洁净区都有微生物和空气悬浮粒子的接受 标准
– 空气悬浮粒子的标准参见表格2
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• • • 确保洁区内人数最少 – 特别在无菌工艺生产过程 检查和管理活动在级区外完成。 培训包括清洁和维修人员在内的所有人员 – 初始培训和定期培训 – 生产知识，个人卫生，微生物学 – 进入洁区的工作人员需经过正式的验证和授权。 特殊事项 – 外来人员的监管 – 去污染的规程（如处理动物组织材料的工作人员）
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Βιβλιοθήκη Baidu
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生产环境
环境监测 –物理参数 • 压差 – 不同级区相邻房间的压差应为10-15帕（门关闭情 况下） – 最关键的区域应设定最高压差值。 – 压差应该被连续监测并频繁记录。 – 压差异常时应该有声音报警。 – 任何偏差都应该进行调查，并评估对空气质量的影 响。
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生产环境 人员控制(4)
• 非B/C级区的衣物不得存放在通向上述区域的更衣间 内 • 每次进入洁区进行更衣，或至少每天更换一次服装（ 需有数据支持）。 • 每次进入需要更换手套和口罩 • 操作时频繁对手套进行消毒 • 衣物清洗-洗衣设施需要分开
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生产环境
环境监测 –物理参数
• 换气/气流模式 – 关键区域的气流应为单向流（层流），并有足够的风速以保证能及 时吹走灌装/加塞过程中产生的粒子 – B/C/D区域的房间通常要求每小时至少换气20次。 自净/恢复时间 – 在操作完成后， A级区需要在20分钟“自净”后能够达到静态粒子 水平（指导值） – 当A级区有产品或敞口容器暴露是，空气悬浮粒子计数必须符合“动 态”要求。
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生产环境
环境监测 • 物理参数
– 粒子 – 压差
– 换气次数，气流模式
– 自净/恢复时间 – 温度和相对湿度 – 风速
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US 209E M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5
US Customary Class 100 Class 100 Class 10 000 Class 100 000
ISO/TC (209) ISO 14644 ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8
EEC GMP Grade A Grade B Grade C Grade D
0.5 - 5.0 µm > 5 µm 0 0 2 000 20 000 0.5 - 5.0 µm
n 动态
>5µ 0 2 000 20 000 未定义
A B C D
3 500 3 500 350 000 3 500 000
3 500 350 000 3 500 000 未定义
静态 - - 生产设备安装就位并空运行。 动态 - - 安装就位的设备根据预定的模式进行运行，现场并有规定数量的 人员进行操作。
生产环境
• 可存活微生物的限度（微生物污染）
级别 空气浮游菌 (CFU/m3) S90mm 沉降菌 (CFU/4 小时) 55mm 接 触 碟 (CFU/碟) 手指 取样 (5 个手指) (CFU/手套)
A B C D
<3 10 100 200
<3 5 50 100
<3 5 25 50
<3 5 -
• 气流速度
– 层流台在操作位置的风速应在约0.45m/s ± 20%范围内
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生产环境
人员控制
生产环境 环境监测 -- 物理参数 • 粒子
– 对于粒子的监控主要是因为它们能造成污染和携带微生物 – 对于灌装和加塞等关键生产过程，应在同一层流下里离工作 位置不超过30厘米的范围内对这些关键环境进行监测。 – 推荐使用远程控制探头进行的连续监测 – 有些工艺过程会产生粒子，如粉末分装，粒子监测就比较困 难 – 需要设定恰当的警戒和纠偏限度，监测结果超标后应明确纠 偏措施。
•
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生产环境
人员控制(2)
• • • • • • • • 高标准的个人卫生和清洁 – 有疾病和开放性伤口时不得进入洁区 定期进行健康检查 不得有粒子脱落，人员移动应该缓慢和受控 不得带入微生物风险 不得将非洁区服装带入洁净区域，进入洁区前应该进行更衣 更衣和洗衣规程 不得佩戴手表，首饰和使用化妆品 灯检人员需要定期进行视力检查
无菌工艺过程—概要
无菌工艺过程 • 目的为维持由无菌部件装配产品的无菌性，维 持操作条件的无菌性，以避免微生物污染。
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• 没有破损，根据验证的程序进行清洗和灭菌
• 进行操作人员的日常微生物监测
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无菌工艺过程
• 无菌工艺过程中，每个部件都需要灭菌，或者几个部件组合在一 起灭菌。 – 最常见的工艺是溶液制备后进行除菌过滤，然后灌装到无菌 容器中（如主药和辅料溶于WFI） – 也可以包括无菌混合预先灭菌的物料，并分装到无菌容器中 – 也可包括分装预先灭菌的无菌粉末 • 干热或辐射灭菌 • 将除菌过滤后的无菌溶液进行无菌的操作，完成结晶或沉 淀步骤 – 该工艺处理过程需要更多的操作步骤，污染风险更高