双官能团化合物逆合成分析
合集下载
逆合成分析
O + Ph3P Br
Br CHO Ph Ph Ph O + PPh3 PPh3 +
Free template from
21
羧酸的切断
• 回推到醇再切断 • 格氏试剂与二氧化碳作用 • 丙二酸二乙酯与卤代烃作用
Free template from
Free template from
28
安息香缩合
芳香醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热 后发生双分子缩合，生成生成α-羟基酮的反应。
Free template from
29
Free template from
5 steps 90%/step 70%/step
overall yield 73% 34%
Free template from
5
Triply Convergent Synthesis
-three major components are brought together in a single step to make the target compound.
Free template from
14
• 添加辅助官能团后再切断
• 将目标分子推导到适当阶段再切断
Free template from
15
切断技巧
• 导向具有合理反应性的合成子，以便于找到相应的试 剂或合成等效体 • 对应于已知的合成反应 • 充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 • 围绕官能团处切断，利用分子最活跃的部位 • 碳-碳键切断时，应优先从分子的中部切断以获得汇聚 法的合成，并确认分子的分叉点 • 优先安排相应反应产率高的或成功把握大的转化 • 影响分子反应性及选择性的官能团先转化 • 分子中部稳定部分先切断或先进行官能团转化 • 通过共用原子法并在支链处切断，指导多环分子的切 断
Br CHO Ph Ph Ph O + PPh3 PPh3 +
Free template from
21
羧酸的切断
• 回推到醇再切断 • 格氏试剂与二氧化碳作用 • 丙二酸二乙酯与卤代烃作用
Free template from
Free template from
28
安息香缩合
芳香醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热 后发生双分子缩合，生成生成α-羟基酮的反应。
Free template from
29
Free template from
5 steps 90%/step 70%/step
overall yield 73% 34%
Free template from
5
Triply Convergent Synthesis
-three major components are brought together in a single step to make the target compound.
Free template from
14
• 添加辅助官能团后再切断
• 将目标分子推导到适当阶段再切断
Free template from
15
切断技巧
• 导向具有合理反应性的合成子，以便于找到相应的试 剂或合成等效体 • 对应于已知的合成反应 • 充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 • 围绕官能团处切断，利用分子最活跃的部位 • 碳-碳键切断时，应优先从分子的中部切断以获得汇聚 法的合成，并确认分子的分叉点 • 优先安排相应反应产率高的或成功把握大的转化 • 影响分子反应性及选择性的官能团先转化 • 分子中部稳定部分先切断或先进行官能团转化 • 通过共用原子法并在支链处切断，指导多环分子的切 断
合成化学-逆合成
合成路线: 合成路线
NaNH2 NH3 Br Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O O O TsOH O H2O
HO OH
用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O OCH3 OCH3
逆合成分析： 逆合成分析：
O OCH3 OCH3 OH O OH O CHO
金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 各类缩合反应； 各类缩合反应； 炔烃，芳环， 二羰基化合物和β 炔烃，芳环，酮，酯，β-二羰基化合物和β-羰基 腈的烷基化和酰基化反应； 腈的烷基化和酰基化反应； 酮的双分子还原； *6 酮的双分子还原； 酯的双分子还原； *7 酯的双分子还原； 环加成反应； *8 环加成反应；
合成路线: 合成路线
O Br2 Mg Br anhydrous ether Mg anhydrous ether PhCOCl H+ CHO H+ OCOPh Ph PhCH2CH2OH
H+
用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成： 例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：
Ph O O Ph
逆合成分析： 逆合成分析：
Ph O O Ph Ph CHO CH2OH + PhCH2CH2MgBr OH
Br PhCH2CH2Br + CH2O
O PhCH2CH2OH PhMgBr +
三、 逆合成原理
逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础， 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物 出发；通过官能团转换或键的切断； 出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止， ），直至前体分子为最易得的原料为止 完成合成设计的一条有效途径。 完成合成设计的一条有效途径。
第九章逆合成分析与目标分子的考察
第九章 逆合成分析与目标分子的考察第九章 逆合成分析与目标分子的考察☞醇作为最简单的分子可用金属试剂（格氏试剂、锂试剂）☞例题2☞例题☞例题☞例题☞例题☞例题☞烯烃合成的主要方法有：炔烃的催化加氢、醇的分子内☞例题：设计下列化合物的合成：☞酮合成的主要方法有：烯烃的臭氧化、炔烃的水合、醇的☞例题2☞例题4☞例题1：设计下列化合物的合成：☞例题2：设计下列化合物的合成：☞饱和的烃可由不饱和碳碳键的催化加氢、卤代烃的还原、☞例题：设计下列化合物的合成：21☞β-羟基羰基化合物可利用含有α-氢的醛或酮在稀碱或稀酸21☞例题1：设计下列化合物的合成：21☞例题2：设计下列化合物的合成：21☞例题3：设计下列化合物的合成：21☞例题4：设计下列化合物的合成：1,3-二羰基化合物可由碳负离子的酰基化反应如例题1：设计下列化合物的合成：例题2：设计下列化合物的合成：例题1：设计下列化合物的合成：例题2：设计下列化合物的合成：例题3：设计下列化合物的合成：例题4：设计下列化合物的合成：合成：4 α-羟基-羰基化合物: α-羟基酸 α-羟基酸2121☞例题1：设计下列化合物的合成：21☞例题2：设计下列化合物的合成：21☞例题3：设计下列化合物的合成：21α-羟基酮21☞例题1：设计下列化合物的合成：21☞例题2：设计下列化合物的合成：21☞例题3：设计下列化合物的合成：例题1：设计下列化合物的合成：例题2：设计下列化合物的合成：。
第5章 逆合成分析法
合成子是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操作 使其降解的结构单元。
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
逆合成分析
逆合成分析
E. J. Corey (1928一至今)
1990年，哈弗大学教授，因发展逆合成分析理论而荣获诺贝 尔化学奖
逆合成分析：2.0 基本术语
2.1: 切断
逆合成分析：2.0 基本术语
2.2: 转化
2.3: 合成子
推导得到的试剂或者中间体。
逆合成分析：2.0 基本术语
2.4: 合成等效试剂
骨架为根本，官能团为枝叶。
3.3: 合理利用分子的对称性
逆合成分析：3.0 逆合成中的合成设计简化
逆合成分析：3.0 逆合成中的合成设计简化
合成：
逆合成分析：4.0 各类官能团的切断
4.1 醇的切断：最常用的是格氏试剂和羰基化合物的反应
逆合成分析：4.0 各类官能团的切断
逆合成分析：4.0 各类官能团的切断
1,3-双官能团化合物：
β-羟基羰基化合物 α, β –不饱和羰基化合物
1,3-二羰基化合物
1,3-二醇 …
逆合成分析：1,3-双官能团化合物
β-羟基羰基化合物: Aldol缩合、Reformatsky反应等
逆合成分析：1,3-双官能团化合物
α, β –不饱和羰基化合物
切断
合成
逆合成分析：1,3-双官能团化合物
逆合成分析：2.0 基本术语
合成子 RC6H5-CH2COX -CH2COCH3 -CH2COOH R+ R+CO R+CHOH +COOH +CH CH OH 2 2 +CH CHCOR 2 试剂或合成等效试剂 RM（M=Li,MgBr,Cu…） C6H6, C6H5MgBr CH3COX (X=R’, OR’, NR’2) CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2 RX (X=Br, I, OTS…) RCOX RCHO CO2 CH2=CHCOR
E. J. Corey (1928一至今)
1990年，哈弗大学教授，因发展逆合成分析理论而荣获诺贝 尔化学奖
逆合成分析：2.0 基本术语
2.1: 切断
逆合成分析：2.0 基本术语
2.2: 转化
2.3: 合成子
推导得到的试剂或者中间体。
逆合成分析：2.0 基本术语
2.4: 合成等效试剂
骨架为根本，官能团为枝叶。
3.3: 合理利用分子的对称性
逆合成分析：3.0 逆合成中的合成设计简化
逆合成分析：3.0 逆合成中的合成设计简化
合成：
逆合成分析：4.0 各类官能团的切断
4.1 醇的切断：最常用的是格氏试剂和羰基化合物的反应
逆合成分析：4.0 各类官能团的切断
逆合成分析：4.0 各类官能团的切断
1,3-双官能团化合物：
β-羟基羰基化合物 α, β –不饱和羰基化合物
1,3-二羰基化合物
1,3-二醇 …
逆合成分析：1,3-双官能团化合物
β-羟基羰基化合物: Aldol缩合、Reformatsky反应等
逆合成分析：1,3-双官能团化合物
α, β –不饱和羰基化合物
切断
合成
逆合成分析：1,3-双官能团化合物
逆合成分析：2.0 基本术语
合成子 RC6H5-CH2COX -CH2COCH3 -CH2COOH R+ R+CO R+CHOH +COOH +CH CH OH 2 2 +CH CHCOR 2 试剂或合成等效试剂 RM（M=Li,MgBr,Cu…） C6H6, C6H5MgBr CH3COX (X=R’, OR’, NR’2) CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2 RX (X=Br, I, OTS…) RCOX RCHO CO2 CH2=CHCOR
庞韬 逆合成分析
CO2Et
2) H+ , OH
CHO CO2Et
HCN
HCOOEt
CN 2) H+ CO2Et
1) OH- /H2O
TM28
逆合成分析：
COOH O O FGI HOOC COOH HO FGI HOOC HO dis CN HOOC O
TM29
FGA HOOC HOOC O FGI EtO2C EtO2C O dis EtO2C
EtONa EtOH
COOEt OH
1) OH2) H+, 3) 酯化
TM44
COOEt
1, 6－二羰基化合物
1,6-二羰基化合物可以由环己烯及其衍生物氧化制备，而环己烯及其衍 生物又是 Diels-Alder 反应的产物，很容易获得。因此， 1,6- 二羰基化合物 的切断策略是重接法。例如：
O R O 1,6-con R
逆合成分析：
O
dis CO2Et O
O
+ Br
CO2Et O
FGR O
TM42
合成：
Br 2 HBr O CO2Et
Br O
EtONa
TM42
O
逆合成分析：
O a O COOEt b O
+ +
O COOEt
Br
COOEt +
-
O N
Br
COOEt
TM43
+ -
COOEt
合成：
O
a.
N
+
Br
COOEt
+
Br
dis O COOEt
TM35
合成：
CO2Et 2 CO2Et COOEt EtO
逆合成分析法
练习
Ph
O
O Ph O OH
O
Ph
O
五、1,6-二官能团化合物
O R O R'
R R'
练习
O
COOH HOOC
COOH
Ph
COOH COOH
OH
O H O OMe
MeOOC
练 习
OH COOH COOH
O CO2Et
HO Ph
O
COOH
O O
OH
N
OCH 3
CO 2CH 3
O
O
11.3 有机合成路线设计的其它技巧 一、导向基的使用
11.1.3 逆合成分析的切断原则 一、合理性原则
Ph
O Ph
OH +
OH
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
OH
+
Ph
Ph
BrMg
Br
Ph
?
Br
二、最大程度简化原则
OH
O
MgBr
+
O
+ CH3MgI
三、有效性原则
OH Ph Ph
BrMg HCOOC2H5 +
Ph
Br
Ph
PhBr
PhMgBr +
OH
O
HO
Ph
SH + O SH H H
SH + O SH H R
S S
H H
n-BuLi
S S
Li RX H
S
R
n-BuLi
S S
Li R'X R
S S
R' R
逆合成分析与合成路线设计
Me
+ Me
MeMgI
OH
Me O FGI
OH Me Me
+
O Me Me
MgBr
FGI
Me MeMgI
Me
a'
a'
+ OH
CHO
OH b' b'
CH3COH
+
CH3CHO MgBr
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
OH
NaBr H2SO4
Br
Mg, Et2O
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
1-1-2 等价试剂
与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称 为等价试剂。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子
R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
O (CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
⑦逆合成分析法的一般策略--利用分子的对称性进行切断 利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。
O
Me
O
HN NH
O Me O
番木瓜碱
HO
2
Me
N H
(CH2)7COOH
番木瓜酸
二. 合成路线设计
• 对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分 子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成 路线设计。
O
CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2
有机合成-逆合成分析
H2O / OHPX3、PX5、SOCl2
RCH2OH
⑤ 格氏试剂合成法
HCHO R/-CHO
① RMgX / 无水乙醚
② H2O / H+ ① RMgX / 无水乙醚
R-CH2OH
R R/-CH-OH
② H2O / H+
=
O R/-C-R//
① RMgX / 无水乙醚 ② H2O / H+
R R/-C-OH
1、 官能团的引入; 2、 官能团的转换； 3、 碳架的建造；
（1） 碳链的增长； （2） 碳链的缩短； （3） 碳架的重组； （4）环的闭合和打开。
（1） 碳链增长的方法
1. 增加一个碳原子的反应
①Hale Waihona Puke ① 无水乙醚R-MgX + HCHO ② H2O / H+
RCH2OH
②
① 无水乙醚
R-MgX + CO2 ② H2O / H+
R-CH-CH2 O
④ 硫酸二甲酯合成酚醚
R-CH-CH2 O
-OH + (CH3)2SO2
-O-CH3
6. 其它一些反应
① C=O
-CH2-
克莱门森还原法:
O
Zn-Hg
=
R-C-R/
HCl
R-CH2-R/
沃尔夫-黄鸣龙还原法:
=
O R-C-R/
H2N-NH2，NaOH 二缩乙二醇
R-CH2-R/
CHX3↓ + R-COONa
X 为Cl、Br、I
④ 脱羧反应
R-COONa + NaOH（CaO） △
R-H
（3）碳环的合成
1、6双官能团化合物的合成
逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操 作转变成结构简单的前体，再将前体按同样的 方法进行简化，反复进
目标分子
官能团转换
另外的目标分子
逆合成转变
前体
逆合成转变
前体的前体 ……
原料
• 遵循合理的反应机理是逆向切断时应该考虑 的基本原则。
• 一、切断应遵循的原则有：
切断。
6、逆推过程中适当的运用FGI（官能 团转换）策略。
• 二、1，6—二羰基化合物的拆开
• 1,6-二官能团化合物常由环己烯及其衍生物合成
• 而合成取代环己烯，经常用到Diels-Alder反应
COOH COOH
+
O
+
CHO
1、试设计以下化合物的合成路线
O
分析：
O
O
CH O
用羟醛缩合反应
O
格氏试剂
O O
分析：
O O O O O OH CN
羟醛或羟 酮缩合
O
O
O
CN
Br
OH
O
O
双键还原
COOC2 H5
脱羧
COOC2 H5
COOC2 H5 O
+
CH2(COOC2H5)2
合成路线：
O O
CH2(COOC2H5)2
EtONa
(1) 稀NaOH
COOC2 H5
(2) H+
COOC2 H5
O O O
(1) C2H5OH,H+
COOH
(2) 乙二醇，HCl(g)
COOC2 H5
O
O
(1)LAH
OTs
氰化钠
O
O CN
精细有机合成路线设计基本方法与评价—逆向合成路线设计技巧(有机合成课件)
【例15-7】：设计
的合成路线。
分析：
合成路线：
➢ 总结：包含对称结构单元的醇，采用多处同时切断的方式可简化合成路线，原 料是格氏试剂和酯。
精细有机合成技术
【例15-8】：设计
Ph Ph
OH 的合成路线。
分析：
精细有机合成路线设计
合成路线： 许多有机化合物都可回推到醇，然后按醇的切断方法来设计它的合成路线。
的合成路线。
分析：
精细有机合成技术
精细有机合成路线设计
显然，两种方案均为合理路线，但a路线比b路线短，因为a路线更符合 最大简化原则，所以a比b更好。
合成：
精精精细细细有有有机机机合合合成成成技技技术术术
目
录
精细有机合成缩路合线反设应计
逆向合成路线设计技巧
逆向切断原则
1
Contents
逆向切断技巧
精细有机合成技术 2．应遵循最大程度简化原则
在目标分子的合成中有两种可能：
精细有机合成路线设计
➢ 这两种可能的合成路线都具有合理的机理。但a路线切断一个碳原子后， 留下的却是一个不易得到的中间体，还需要进一步的切断。b路线将目标 分子切断成易得的原料丙酮和环己基溴，所以b的合成路线较a短，符合最 大简化原则，是较好的切断。
的合成等效剂为丙二酸，最后环化和脱羧可同时发生。 合成路线：
精细有机合成技术
精细有机合成路线设计
第二节 逆向合成路线设计技巧
（3）二羰基化合物的逆向切断
• 二羰基化合物包括1,3-、1,4-、1,5-和1,6-二羰基化合物。以下仅介绍1,3-二 羰基化合物的逆向切断技巧。
• Claisen缩合反应是切断1,3-二羰基化合物的依据。Claisen缩合反应包括 Claisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构上略有差 异的化合物，但最终都能生成1,3-二羰基化合物，因此目标化合物可切断 为酰基化合物和α-氢试剂两种合成等效剂。
有机原理 逆合成分析和分子的切断
Br + a OH b a CHO b Br + CHO O CHO O
CHO
+
HBr
b法较好，原料易得
HBr CHO OH HO
Br O
O
① Mg O ②
OH ③ 水解 O O H 2O TM
2、合适的切断方法 (1) 在接近分子中央处切断； (2) 利用分支点进行切断； (3) 利用对称性； (4) 尽可能在接近环上侧链处切断； 3、要在回推到适当阶段将分子切断 4、注意反应机理
C-C键的切断
（一）1,3一二官能团
1. 一般制备
O O X ( X = H , OH , R , -OR )
O + O +
O X O
O ( X = OR , Cl )
O Cl
(C
N)
a-卤代酮，a-卤代酯与腈反应
O Cl + CN
O CN
O EtOH H 2SO 4
O C OEt
O Cl +
OEt
9、涉及邻对位取代时（封闭一个位置） (1) 考虑另一异物体的使用
O CO 2H NH S O2 SO 2OH FGI Me SO 2OH Me
(2)
n-Hex OH O 2N NO 2 OH F-C NO 2 NO 2 OH
Problem：
CH 3 Br
1.
NH 2
2.
F
Br
五、双官能团化合物
COOH
Me
-NO2
CCl3 / CF3
NH2
4、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代导入； 5、可以先引入，再除去；
R R R R 1. HONO 2. H 3PO 2 X NO 2 NH 2 OH CO 2H FGI NH 2 NO 2 NH 2 OH COOH EtOH, H + 加氨基 O 2N H 2N X OH COOH C-N 酯化
CHO
+
HBr
b法较好，原料易得
HBr CHO OH HO
Br O
O
① Mg O ②
OH ③ 水解 O O H 2O TM
2、合适的切断方法 (1) 在接近分子中央处切断； (2) 利用分支点进行切断； (3) 利用对称性； (4) 尽可能在接近环上侧链处切断； 3、要在回推到适当阶段将分子切断 4、注意反应机理
C-C键的切断
（一）1,3一二官能团
1. 一般制备
O O X ( X = H , OH , R , -OR )
O + O +
O X O
O ( X = OR , Cl )
O Cl
(C
N)
a-卤代酮，a-卤代酯与腈反应
O Cl + CN
O CN
O EtOH H 2SO 4
O C OEt
O Cl +
OEt
9、涉及邻对位取代时（封闭一个位置） (1) 考虑另一异物体的使用
O CO 2H NH S O2 SO 2OH FGI Me SO 2OH Me
(2)
n-Hex OH O 2N NO 2 OH F-C NO 2 NO 2 OH
Problem：
CH 3 Br
1.
NH 2
2.
F
Br
五、双官能团化合物
COOH
Me
-NO2
CCl3 / CF3
NH2
4、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代导入； 5、可以先引入，再除去；
R R R R 1. HONO 2. H 3PO 2 X NO 2 NH 2 OH CO 2H FGI NH 2 NO 2 NH 2 OH COOH EtOH, H + 加氨基 O 2N H 2N X OH COOH C-N 酯化
双官能团化合物的逆合成分析
从环氧乙 烷出发
• 一、醇类化合物 • 方法之一：
H2O O HX
ROH
CH2OH CH2X CH2OR CH2NR2
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
R2NH
例1
分析化合物的合成路线
CH3CH CHCH2 O CH2CH(OH)CH3
分析：
O CH3CH CHCH2 O CH2CHCH3 OH 选择性还原 OH CH3CH CHCHO 缩合 CH3CH CHCH2 OH +
逆合成分析：
O C6H5 C O C C6H5 氧化 FGI C6H5 OH O C C C6H5 H CN2C6H5CHO
合成：
2C6H5CHO CN OH O C6H5HC CC6H5 HNO3
O O C6H5C CC6H5
环己酮 碱 ＴＭ
第二节 1,2-二官能团化合物
• 主要讨论醇类及羰基化合物
例２ 试设计以下化合物的合成路线
OH COOH COOH
分析：
OH CO 2H CO 2H
OH CN CO 2H
HCN
+
CHO CO 2H
CO 2H
+
HCO 2C2H5
Br
+
CH 3CO 2H
• 合成：
(1)C2H5O (2) CH2(CO 2C2H5)2 (3)水解、脱羧 CO 2H
-
Br
C 2H 5O HCO 2C2H5
• 举例：分析下列化合物的合成路线
ph ph ph C C OH OH ph
• 分析：
ph ph ph C C ph ph OH OH O C ph ph O C ph
• 合成：
• 一、醇类化合物 • 方法之一：
H2O O HX
ROH
CH2OH CH2X CH2OR CH2NR2
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH
R2NH
例1
分析化合物的合成路线
CH3CH CHCH2 O CH2CH(OH)CH3
分析：
O CH3CH CHCH2 O CH2CHCH3 OH 选择性还原 OH CH3CH CHCHO 缩合 CH3CH CHCH2 OH +
逆合成分析：
O C6H5 C O C C6H5 氧化 FGI C6H5 OH O C C C6H5 H CN2C6H5CHO
合成：
2C6H5CHO CN OH O C6H5HC CC6H5 HNO3
O O C6H5C CC6H5
环己酮 碱 ＴＭ
第二节 1,2-二官能团化合物
• 主要讨论醇类及羰基化合物
例２ 试设计以下化合物的合成路线
OH COOH COOH
分析：
OH CO 2H CO 2H
OH CN CO 2H
HCN
+
CHO CO 2H
CO 2H
+
HCO 2C2H5
Br
+
CH 3CO 2H
• 合成：
(1)C2H5O (2) CH2(CO 2C2H5)2 (3)水解、脱羧 CO 2H
-
Br
C 2H 5O HCO 2C2H5
• 举例：分析下列化合物的合成路线
ph ph ph C C OH OH ph
• 分析：
ph ph ph C C ph ph OH OH O C ph ph O C ph
• 合成：
1,3—双官能团化合物的逆合成分析
合成：方法a:
C6H5CH2CO2C2H5 + (COOC2H5)2 C2H5Na C6H5CHCO2C2H5 O C COOC2H5
草酸二乙酯
C6H5CHCO2C2H5 COOC2H5
合成：方法b:
O C2H5Na C6H5CHCO2C2H5 COOC2H5
C6H5CH2CO2C2H5 + H5C2O C OC2H5
1，3—双官能团化合物的逆合成分析
三、1，3—二羰基化合物的合成
Claisen缩合:
• • • • 克莱森酯缩合是制备1,3—二羰基化合物的重要反应 Claisen缩合反应一般指酯之间的缩合、酮的烯醇负离子 （α -碳负离子）、腈的烯醇负离子与酯的缩合。 酯之间的缩合又分为相同酯间缩合，分子内酯缩合及不 同酯间缩合 这些缩合分别得到结构式略有差异的化合物，但最 终都能生成1,3-二羰基化合物，因此目标化合物可切断
1、相同酯间缩合
定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作用下,两分子酯 相互作用，生成-羰基酯，同时失去一分子醇 的反应。
O H3C C OCH2CH3 O
+
H CH2 C
OCH2CH3
C2H5ONa
O H3C C CH2
O C
3
2
1
OCH2CH3
+ C2H5OH
β-羰基酸酯
• 产物：β -羰基酸酯（1,3—二羰基化合物） • 根据克莱森缩合的特点1,3-二羰基化合物可以如 下拆开：
5、酯与腈缩合
夺氢 Ph CO2C2H5 + C6H5CH2CN C2H5ONa C6H5CHCN Ph C O β 羰基腈
注意：
酯与睛的缩合也是睛与不含α -H的酯之间的
第六章 二官能团化合物的合成
• 合成1，6-二官能团化合物的常用方法是重接法，因为 氧化断裂所需的环已烯很易由Diels-Alder反应制得。 (1)键的断裂 H H O3,Me2S 'R C C R'' R'CHO + R''CHO
'R 'R 'R H C H C H C H C H C H C R'' R'' R''
O3,H2O2 O3,NaBH4
第六章 双官能团化合物的合成
• • • • • • • • 1，1-二官能团化合物 1，2-二官能团化合物 1，3-二官能团化合物 1，4-二官能团化合物 1，5-二官能团化合物 1，6-二官能团化合物 课堂练习 课堂练习答案
一、二官能团的基本合成方法 *1、 1,1-二官能团化合物
'R OR 'R OH 'R OH
如： O
R
Br
Y（Y= H、COOH、COOEt）
活化方式
O R'' 'R O O'R 'R O-
+
O
R''
:利用烯胺活化; 利用CO2Et活化
R'' Br O O O O O R''
NaOEt
O
NaH +
O
CO2Et CO2Et CO2Et Br
例
O
例：设计
COOH
的合成路线。
O COOH O
''R 'R
OR NH2 CN O
''R 'R
CN NH2 CO2H
'R 'R 'R H C H C H C H C H C H C R'' R'' R''
O3,H2O2 O3,NaBH4
第六章 双官能团化合物的合成
• • • • • • • • 1，1-二官能团化合物 1，2-二官能团化合物 1，3-二官能团化合物 1，4-二官能团化合物 1，5-二官能团化合物 1，6-二官能团化合物 课堂练习 课堂练习答案
一、二官能团的基本合成方法 *1、 1,1-二官能团化合物
'R OR 'R OH 'R OH
如： O
R
Br
Y（Y= H、COOH、COOEt）
活化方式
O R'' 'R O O'R 'R O-
+
O
R''
:利用烯胺活化; 利用CO2Et活化
R'' Br O O O O O R''
NaOEt
O
NaH +
O
CO2Et CO2Et CO2Et Br
例
O
例：设计
COOH
的合成路线。
O COOH O
''R 'R
OR NH2 CN O
''R 'R
CN NH2 CO2H
第8章_逆合成分析法jxau
OHC
O OH
FGA
O O COOEt
COOEt O COX XOC O O
Diels－Alder
OEt
O
重接
FGI
O O
这一逆合成分析的基本思路是通过Diels-Alder环加成反应控制 两个甲基的立体化学。
练习与作业：
1. 解释下列术语的含义。
逆合成分析 合成子 合成等效体 原子经济性 理想的合成
由于合成子是想象中的分子碎片，+/- 所表示只是其反应性， 在书写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。
合成等效体：
能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功 能的稳定化合物。
Example 1: 醇的切断
合成子
合成等效体
Example 2: 酮的切断
酰基切断方式：
合成子
合成等效体
Ph
OH PhMgBr
O
（2）进行立体化学控制与化学选择性控制的一种手段。
Example 2 蚁王标记素的合成
Faranal —— 蚁王标记素
CHO
OH
Wittig
逆Wittig切断
PPh3
OHC
OH
δ - 羟基醛
中间体5－羟基－2，3－二甲基戊醛的逆合成分析
OH
重接 FGI Bayer－Villiger
B法： C－H键的切断的合成路线
SOCl2 CH3CH2CH2COOH
CH3CH2CH2COCl
AlCl3 C6H6
CH2 CH3
O C CH2CH2CH3
NaBH4 CH3OH
OH C CH2 H
实例表明：切断法是把分析问题的思维、分析过程形象地记录 下来，通过合成子指出所需试剂的反应类型(亲电或亲核)。
逆合成分析法与合成路线设计
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
6.1.2 逆合成分析法
【例 6】 对
分析
HO + OH + MgX O
FGA
Br
① Mg, Et2O ② O
① H3PO4
O
② H2, Pd/C
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
CH3 CH3
6.1.2 逆合成分析法
Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操 作使其降解的结构单元。
C6H5COCHCOOCH3 CH2CH2COOCH3
(a) C6H5
(b) C6H5CO
(c) COOCH3
(d) C6H5COCHCOOCH3
(e) CH2CH2COOCH3
(f) CH3OCOCH2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3
HO
6.1.2 逆合成分析法
【例16】 对 分析
HO Br +
O
Br
O +
HO
CO2Et O
6.1
逆合成分析法
6.1.1 逆合成分析法概念
2．逆合成转变
逆 合 成 切 断
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆合成连接
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆 合 成 转 换
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
2-丁醇的两种切断
2HCHO HO
药物合成设计--逆合成分析(d)
（1）逆向切断——切断化学键的方法, 把靶分子骨架拆分为两个或两个 以上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法
CN dis
OCH3
CN
+
CH2 N
CH3O
dis
CH3O
OCH3 O
+ HCH + HN
（2）逆向连接——把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成 新的化学键，获得便于进一步拆分的合成元。
（2）逆向官能团添加 （FGA)
O
FGA
OH
FGI
CH2NH2
OH CN
O
FGA
O CO2Et
（2）逆向官能团除去 （FGR)
CH3
Br
Br FGR
NH2
CH3
CH3
CH3
??
NH2
CH3
CH3
Ph Br
O FGR Ph O
O O
官能团转化的主要目的是：
① 使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料； ② 为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化 把目标分子变换成必要的形式； ③ 添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区 域或立体选择性。
OH HO
HOAc TM4
P h H2SO4
例5：逆合成分析
Cl
CH N N CH2
C(CH3)3 2 HCl
T M 5 (安 其 敏 ）
FGI
Cl
CH
+ HN N CH2
C(CH3)3
Br TM5a
FGR
TM5b FGI
Cl Cl
CH2 dis
CH2 Cl +