第六章 二官能团化合物的合成

1,5-二羰基化合物主要由Michael反应合成，即由 活泼亚甲基化合物如丙二酸酯、氰酸酯、乙酰乙酸乙 酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪酯硝基化合物等与α，β-不 饱和羰基化合物在碱催化下发生1，4-亲核加成反应。 1,5-二羰基化合物的切断方式为：
R1
b
dis O a a
R1
O
O +
O
R2
dis
O
R1
问题：写出其相应的合成子
H3PO4 SnCl4
O CO2H
CrO3
CO2H O
H+
O O O O
7、 碳环的切断与合成路线设计
（1）三元碳环
R
RCOOH
大多数三元碳环可用插入反应制得。如：
R
O
三元杂环
三元碳环
CH2I2 Cu-Zn
例：
例:设计
O
+ CH2COOH
的合成路线。
分析：
O
dis COCl COOEt
合成：
N2CH2COOEt COOEt 1.NaOH 2.SOCl2 COCl
O
R2
b
+
R2
例题
例：设计以下化合物的合成路线，分析如下。
O O
a
a
b
+ b
COOMe
COOMe
dis
dis
O
+ dis
COOEt COOEt
O
+
HCHO
合成1
从理论上讲，a,b两种路线均是合理的。在路线中， 环已酮作为亚甲基化合物活性较低，此时借助烯胺来 活化，合成路线为：
O N
H H+
OMe N O
+
分析：
Br
a
COOH +
_
O N
O COOH
b
O
+ Br +
COOEt COOEt
合成
合成：
O O
a.
N
+
Br
COOH
H
+
COOH
O
b.
Br
+
COOEt OH COOEt
-O
COOEt COOEt 1.OH2.H+
O COOH
例：另一种切断方式
O R'' 'R Ph O Ph Ph 'R O R''
A
O
B
O
杀鼠药
O
O
O Ph O O
O
Ph
+ CH3CO2Et
O
A
O
+
O
CO2Et
B
O
杀鼠药
O O
OEt CO2Et
O
+
CO2Et
O O OEt O
+
CO2Et
碱
O
O O O CO2Et CO2Et O N Me O R
?
2、-羟基羰基化合物
设计一列化合物的合成 路线 O OH
碱 2
O
OH
FGI
O CH C or O
+
O
O
+
CH C
合成等效剂
C CH2 C OH
O CH C _
合成子
相应的反应
O
O +X OH H2O
-
O Y
Y
X
(X=H,NO2,COOEt,CN,COOH; Y=OH,OR,OAc)
例
试设计
O
CH CH-COOH
的合成路线
分析：
dis
CH CH-COOH
O O
CHO
+
COOE t COOE t
O CO2Et O Ph O CO2Et O Ph Ph O Ph O CO2Et
+
Ph O O
Ph O O
O O
CO2Et O CO2Et
+
+ CO(OEt)2
O O
EtO+ CO(OEt)2
O O
O
1 CH2O,HNEt2 2 MeI
CO2Et NMeEt2
EtONa/EtOH
O O
O
H2SO4
2.H2O 1.O3 2.Zn,H2O
O CHO KOH Et OH
O
环己烯断裂制备1,6-二羰基化合物实例
?
CO2H
CO2H H
O O O O CO2H H HO2C HO OH CO2H
HO2C HO OH
CO2H
CO2H CO2H O O
+
+
OHC O
CO2H
实例合成
CO2H
+
OHC O
CO2H
CO2Et
O CO2Et O Ph O CO2Et O Ph Ph O
O CO2Et
Ph
+
Ph O O
Ph O O
O O
CO2Et O CO2Et
+
+ CO(OEt)2
环状1，3-二酮的合成——回推至1，5-二羰基化合物
+
O O CO2Et O O
CO2Et CO2Et
O
CO2Et O
CO2Et
O
R
OEt
Y R'
(合成等效剂)
(Y=H,OR,R; COY=CN)
O
O C-OEt , EtO
O CH 2COOEt
酰化试剂有： H
C-OEt , CH3
C-OEt , CH2COOEt
提供α-氢的试剂有醛、酮、酯、腈。
Leabharlann Baidu题
Ph
例1：设计 Ph
COOEt O
的合成路线。
分析：这是一个β -酮酸酯，可以利用Claisen酯缩合反应来合成。
R'COOH + R''COOH R'CH2OH + R''CH2OH
OH R'' OH
OsO4 or KMnO4 'R
NaIO4 Pb(OAc)4
R'CHO + R''CHO
(2)1,6-二官能团化合物的重接
O
R
O
O
con
R
例:设计
O
的合成路线。
O con CHO
分析：
OH
O
合成：
O 1.CH3MgBr H+
O O O
(3)五元环
• 二羰基化合物（1，4-二羰基化合物）可通过分子内羟 醛缩合等反应成五元环。
O O
O R
1，4-二羰基化合物 分子内酯化成五元环
R
例:
设计
O
O
的合成路线。
O O + + CHO CHO
分析：
-
dis
NR2 Br
合成：
CHO
Me3NH H
+
O
NMe 2 Br
O O
2
OH OH
CH3CN/H+
O
BuLi
O
RX
O
2
-羟基羰基化合物
O OH
碱 2
O
OH
FGI
O O
2
OH OH
CH3CN/H+
O
BuLi
N O
O Li
RX
N
O R
N
NaBH4
R N H
H3O+
R O H
O
1 Ba(OH)2 2 2 H2,Ni
OH O
OH
酸或碱
O
OH O
Ph
CONH2
4、1,5-二羰基化合物
B
R1
CH2-X
不合逻辑的 反常的亲电 合成子
不合逻辑的合成子
切断后的A、B两个合成元，A属于正常的亲核合成 元，它的合成等效剂是含α-氢的醛或酮，而B却是一个 不合逻辑的合成子（WHY？）。然而，这种反常的合 成元确能找到相应的合成等效剂——α-卤代酮（酸、 酯），因为卤原子和羰基的共同作用下使α-碳带了部 分正电荷，使之成为好的亲电试剂。但需注意：α-卤 代酮（酸、酯）的α-氢的酸性仍较大，因此其也能作 为亲核试剂。
• 合成1，6-二官能团化合物的常用方法是重接法，因为 氧化断裂所需的环已烯很易由Diels-Alder反应制得。 (1)键的断裂 H H O3,Me2S 'R C C R'' R'CHO + R''CHO
'R 'R 'R H C H C H C H C H C H C R'' R'' R''
O3,H2O2 O3,NaBH4
H+
CO2Et
EtOO O
CO2Et
O
O
1 NaOH, H2O 2 H3O+,
O O
5、1,4-二官能团化合物
• 1,4-二官能团化合物包括1，4-二羰基化合物、γ-羟基羰 基化合物等。 （1）1,4-二羰基化合物 1,4-二羰基化合物通常的切断方法为：
O O
+
_
R1
O
R2
R1 A
O
+
R2
O
(合成子)
Ph
O Ph
+
分析：
合成：
Br Ph
HO
OH
FGI
Br Ph
Ph
O _
PPh3 Ph
PPh 3
+
Ph OsO4
BuLi
HO
OH
Ph
（2）α-羟基酮
α- 羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应， 然后在叁键上水合制得。所以α-羟基酮的切断方式为：
OH OH O
+
NaC
CH
O
O
例：试设计
O
的合成路线。
HCl
MEMCl
MeO O Cl OMe OH
+ CH2O +HCl
88%
2、1,2-二官能团化合物
OCOR Nu Nu Cl Nu OH O
+ Nu-
OH R2N Cl N
O
+ NHR2
Ph O O OH CO2H
O O Cl
Cl
（1）1，2-二醇
1，2-二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切 断时1，2-二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称 的1，2-二醇则利用两分子酮的还原偶合直接得，偶合 剂是Mg-Hg-TiCl。 HO OH 例：试设计 的合成路线。
i-pr2NH
O
+
（2）γ-羟基羰基化合物 OH
O
OH
+ +
_
O
O
COOEt
X
O
例:设计
OH COOEt
的合成路线.
分析:
OH
O
+
COOEt COOEt
合成:
O
CH2(COOEt ) 2 EtONa/EtOH
COOEt COOEt OH
COOEt
1.OH
-
2.H+,H2O
OH
6、1,6-二官能团化合物
如： O
R
Br
Y（Y= H、COOH、COOEt）
活化方式
O R'' 'R O O'R 'R O-
+
O
R''
:利用烯胺活化; 利用CO2Et活化
R'' Br O O O O O R''
NaOEt
O
NaH +
O
CO2Et CO2Et CO2Et Br
例
O
例：设计
COOH
的合成路线。
O COOH O
Ph
Ph
COOEt O
Ph
O
OEt
+
Ph
COOEt
合成： Ph
O OEt
+
Ph
COOEt
OH
-
Ph
Ph
COOEt O
例2
COOEt
例2：设计Ph
COOEt
的合成路线。
分析：目标分子是丙二酸酯的衍生物，也属于1，3-二羰 基化合物。
COOEt O
Ph
COOEt
Ph
O
COOEt + EtO
C
OEt
合成：Ph
合成： CHO +
O COOE t COOE t
NH , N
△
O
CH CH-COOH
（2）1,3-二羰基化合物
Claisen缩合反应是切断1，3-二官能团化合的依据。Claisen缩合 反应包括Claisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等。切断方式为：
O O O O
_ +
R R'
Y
R C+
Y
R'
O
合成子
AlCl3
O
（2）四元碳环
多采用[2+2]的环加成反应或活泼亚甲基化合物两次 烷基化反应来合成。
例1:设计
COOH
Br Br
COOH
的合成路线。
COOEt
Br Br +
COOEt COOEt
分析：
COOEt
+
CH2(COOEt)2
CH2(COOEt)2
COOEt COOEt
合成：
Br Br +
CH2(COOEt)2
+ HCHO + H
+
O N
CH2(COOMe)2 MeONa
O COOMe COOMe
N H
O
OH H+
-
COOH
1,5-二羰基化合物合成小结 1,5-二羰基化合物合成中应注意： 1 乙酰乙酸乙酯及丙二酸二乙酯的利用 2 烯胺的利用 3 借助Mannich反应制备Michael受体
Robinson成环也可回推至1，5-二羰基化合物
Et ONa
Na Et OH
CH2OH CH2OH
PBr3
Br Br
CH2(COOEt ) 2 Et ONa
COOEt COOEt
OHH
+
COOH
例2
O
设计
O 的合成路线。 O
分析：
O O O
O O O
O O O Br2 Br Br
O O O
O hν O O
O + O O
合成：
O + O O
O O O OH-
O
FGI
分析：
O
O
FGI
2
OH HO
O
+
NaC
CNa
OH HO
合成： HC CH
O
2 O OH HO H2SO4.H2O HgSO4
O
3、 1,3-二官能团化合物
（1）、 β-羟基羰基化合物和α，β-不饱和羰基化合 物 合成β-羟基羰基化合物和α，β-不饱和羰基化合物的 反应通常是醛、酮缩合反应或用酯的克莱森缩合的反 应，即： X
''R 'R
OR NH2 CN O
''R 'R
CN NH2 CO2H
''R
CO2H
''R
''R
?
R H2N HO H2N HO 'R Cl CO2H
R
RCHO 斯特莱克反应
CN
FGI
H2N
NH3 + HCN
HO CO2H HO 'R R'' O
NH4Cl,KCN,HCl
ROH +
''R OR O
+
COOEt + EtO
C
OEt
OH-EtOH
COOEt
Ph
COOEt
1,3-二官能团化合物合成小结 1 Claisen酯缩合
O
O
O
OH
O
O
O Ph O O
O
Ph
+
CH3CO2Et
O
A
O
+
O
C O2Et
B
O
杀鼠药
O O
OEt C O2Et
O
+
C O2Et
O O O 例：用反合成法设计下列化合物（一种杀 药鼠）的合成 Ph O O Ph
第六章 双官能团化合物的合成
• • • • • • • • 1，1-二官能团化合物 1，2-二官能团化合物 1，3-二官能团化合物 1，4-二官能团化合物 1，5-二官能团化合物 1，6-二官能团化合物 课堂练习 课堂练习答案
一、二官能团的基本合成方法 *1、 1,1-二官能团化合物
'R OR 'R OH 'R OH
+
O
C-N
O N H O O OH HO O
FGI
NC HO O
抗惊厥药芬苏美
Ph
HCN PhCHO + CH2(CO2H)2
HO O
合成：
PhCHO + CH2(CO2H)2
Ph
Ph
Ph
HCN
NC HO Ph O HO O
H3O+
O O OH HO O O
NH3
O NO2 N H O
TiCl3 OHNO2 O O
N O
O
O OMe
OMe
H+ H2O
合成2
b路线中，α, β -不饱和羰基化合物是一个亚甲基酮， 这种结构相当活泼。使用这种稳定性差的化合物最好 到反应时再制出。因此，亚甲基酮常用曼尼奇碱代替， 在Michel反应体系中（碱性条件下）曼尼奇分解释放 出α, β -不饱和羰基化合物。b合成路线为：
O