遗传学课件肿瘤

一、肿瘤的遗传现象
➢ 家族聚集性 ➢ 双生子发病一致性 ➢ 种族差异
Aldred Scott Warthin
肿瘤遗传学之父
29个相似的家族，详尽的家系
（一）家族聚集性
Pedigree of Family “G”
1895-1913年
Cancer Family G Revisited
Henry Lynch
➢ 遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（Hereditary Breast & Ovarian Cancer Syndrome）
➢ 指一个家族中有2个一级亲属或1个一级亲属和1个 二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，并具有遗传倾向。 AD
➢ 80%-90%的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征患者有 BRCA1和BRCA2的基因突变
– 女性患者患卵巢癌和子宫内膜 癌的风险增加
（二）双生子发病一致性
➢ 单卵双生子发生肿瘤的一致性→遗传因素在各种 肿瘤中的重要性
➢ 单卵双生子肿瘤发生的不一致性→环境因素在肿 瘤发生中的作用
（二）双生子发病一致性
➢ 双生子队列研究（twin cohort）
➢ Nordic Twin Study of Cancer (NorTwinCan) Collaboration
肿瘤与遗传
• 肿瘤发生的遗传因素Fra bibliotek• 基因组不稳定性与肿瘤发生
• 肿瘤遗传基础与细胞增殖和凋亡
肿
• 肿瘤发生的遗传理论
瘤
与
遗
传
➢ 肿瘤（tumor） – neoplasm – 细胞异常增殖所形成的细胞群
环境因素、遗传基础→ 肿瘤发生 体细胞遗传病
遗传与肿瘤
Germline mutations
Parent
➢ 丹麦，芬兰，挪威和瑞典的登记人口中，对80 309个同卵双生和123 382个同性双卵双胞胎（N = 203 691）进行了前瞻性研究
➢ 1943年到2010年，双胞胎的中位随访时间为32年。 有50 990人死于任何原因，3804人移民并失访。
➢ JAMA. 2016 January 05; 315(1): 68–76.
Angelina Jolie BRCA1 Mutation
四、遗传性肿瘤
➢ 特点 – 多为AD – 常为双侧性和单侧多发性 – 发病早于散发型 – 发生率较散发性低
➢ 常见 – 家族性结肠息肉（Familial adenomatous polyposis (FAP)） – I型神经纤维瘤 – 神经母细胞瘤（Neuroblastoma） – Wilms瘤
（二）肿瘤细胞微卫星不稳定性
➢ 微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI） 由于错配修复（mismatch repair，MMR） 系统缺 陷导致肿瘤细胞内的微卫星序列的插入或丢失
微卫星DNA（microsatellite DNA） 短串联重复（short tandem repeat， STR） 1~6bp
– 腹部扪及无痛性肿块 – 可有腹痛、血尿、发热、
厌食、恶心和呕吐等 – 伴发高血压
第二节 基因组不稳定性与肿瘤发生
Hallmarks of Cancer
➢ 基因组不稳定性（genomic instability）
– 因DNA复制异常所致的DNA序列改变和因染色 体分离等异常所致的染色体畸变
Cancer Family G Revisited
增加了每代的信息
1895-1970年
842名成员；95名癌患者 结肠腺癌患者（48名）、子宫内膜腺癌患者（18名）、13名患多发性肿瘤 40岁之前发病：19名 72名患者的双亲之一患癌，男性与女性患者各为47人和48人，接近1∶1
AD
➢ Cancer Family Syndrome ➢ 与微卫星不稳定性MSI直接相关 ➢ MSH2 基因
（三）种族差异
➢ 不同种族好发肿瘤类型、肿瘤好发年龄等有差异 ➢ 移民研究
– 鼻咽癌 – 中国人：马来人：印度人=13.3：3.2：0.4 – 中国人：日本人=14.04:0.23
二、染色体不稳定综合征 chromosome instability syndrome
➢ 染色体不稳定综合征（chromosome instability syndrome） – 某些隐性遗传病患者的染色体容易断裂或对紫 外线特别敏感，发生肿瘤的风险高，表明这些 疾病与染色体不稳定性之间存在某种联系，此 类疾病被称为~
Cumulative Incidence and Familial Risk of Developing Any Cancer Over Time in the Nordic Twin Study of Cancer Cohort
北欧双胞胎的长期随访研究：癌症总体和特定类型的癌症 （包括前列腺癌，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌和子宫癌） 的家族性风险显着过高
1 型神经纤维瘤病 （Neurofibromatosis type 1，NF1）
皮肤咖啡牛奶斑（最大直径：青春 期前儿童>0.5 cm，青春期后成人 >1.5 cm） 腋窝或腹股沟雀斑 神经纤维瘤 Lisch结节（虹膜错构瘤） 特征性的骨损害（蝶骨大翼发育不 良、长骨发育不良） 患者易发生中枢和周围神经系统的 良、恶性肿瘤、以及其它部位的恶 性病变
错配修复基因（MMR基因） MLH1 MSH2 MSH3 MSH6 PMS2
The DNA mismatch repair mechanism in humans
➢ MMR基因
➢ MLH1 MSH2 MSH3 MSH6 PMS2
➢ 用肿瘤标本（包括手术标本、穿刺标本）做四个 错配基因的免疫组化蛋白检测
降
胞瘤等
着色性 干皮 病 （XP） 对UV敏感，表现为 染 色 体 自 发 断 裂 、 血管瘤、基底细
（OMIM#278780）
皮疹、色素沉着
DNA修复酶缺乏
胞癌等
疾病 着色性干皮病 Cockayne综合征 Fancino贫血 Bloom综合征 Werner综合征 共济失调性毛细血管扩张症
遗传性非多发息肉性直肠癌
林奇综合征（Lynch Syndrome） ➢ 遗传性非息肉病性结肠癌
(hereditary nonpolyposis colorectal cancer， HNPCC1)
– 是一种遗传性疾病，增加了很 多肿瘤的发病风险，特别是结 肠（colon）癌和直肠（rectum） 癌，统称结直肠癌
– 患者发展为胃癌、小肠癌、肝 癌、胆囊癌、上尿路癌、脑癌 和皮肤癌的风险也增加
• DNA序列不稳定性 • 染色体不稳定性
– 癌基因激活、抑癌基因失活、杂合性丢失和信 号转导通路调节异常等
一、DNA序列不稳定性与肿瘤
➢ 因DNA修复系统缺陷（核苷酸切除修复系统和错 配修复系统等）所致的DNA序列异常，表现为碱 基置换（点突变）、插入或缺失。
➢ 主要表现 – 核苷酸切除修复（nucleotide excision repair， NER）相关不稳定性 – 微卫星不稳定性
➢ NF1 基因位于第 17 染色体长臂 17q11.2，编码分 子量为 220 kDa 的胞浆蛋白——神经纤维素蛋白 （neurofibromin）
无义突变
Wilms瘤
➢ Wilms瘤（WT） ➢ 肾母细胞瘤
（nephroblastoma） – 一种婴幼儿肾脏的恶性
胚胎瘤 ➢ 儿童肾脏肿瘤90% ➢ 临床表现
病或淋巴瘤）常见
➢ 光敏感性RecQ解旋酶家族基因突变 ➢ DNA helicase RecQ protein-like-3 (RECQL3） ➢ 15q26
三、遗传性肿瘤综合征 hereditary cancer syndromes
➢ 遗传性肿瘤综合征（hereditary cancer syndromes） – 是指某些由父母双亲传递给子代的基因突变，增加子代 罹患肿瘤的疾病 – 发病年龄比较轻 – 多个近亲患有同类型肿瘤等
疾病名称
染色体不稳定综合征
主要表现
染色体异常
易患肿瘤
Fanconi 贫血（Fanconi 儿童期的骨髓 疾病 ，染色体自发断裂增高，
anemia ， FA ） 表 现 为 全 血 细 胞 减 单体断裂、裂隙、 双 白血病
（OMIM#227650）
少
着丝粒、核内复制
Bloom 综合征（Bloom syndrome ， BS ） （OMIM#210900）
性 显示衰老的特征，也为早老症
reqQ解旋酶家族基因突变
小脑共济失调、眼和面部皮肤的毛细血管 正常产物使DNA损伤的细胞周期
扩张、染色体不稳定，易患肿瘤、免疫缺 终止
陷 近端肠肿瘤，易患多种癌症
5种DNA损伤修复基因的突变
p37
DNA损伤修复缺陷所导致的部分疾病
着色性干皮病
（Xeroderma pigmentosum, XP）
➢ Hereditary Breast & Ovarian Cancer Syndrome ➢ Cowden Syndrome ➢ Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer Syndrome (Lynch Syndrome) ➢ Hereditary Leukemia and Hematologic Malignancies Syndromes ➢ Familial Adenomatous Polyposis (FAP) ➢ Li-Fraumeni Syndrome ➢ Von Hippel-Lindau Disease ➢ Multiple Endocrine Neoplasias
◼ Are not heritable ◼ Occur in specific tissues ◼ Responsible for the majority types of cancers
环境与肿瘤
黄曲霉素B
黄曲霉素2.3环氧化物
与鸟嘌呤结合
环境因素→遗传改变→肿瘤发生
第一节 肿瘤发生的遗传因素
（一）肿瘤细胞NER相关不稳定性
➢ NER相关不稳定性（NER-related instability，NI） – 核苷酸切除修复系统缺陷引起肿瘤细胞发生点 突变，称为~ – 属于点突变不稳定性（point mutation instability， PIN） – 主要类型
• 点突变、短小DNA序列的插入和缺失
患者身材矮小，对 日光敏感，面部血 管扩张性红斑
四射体、姊妹染色单 体交换比正常人高10 倍、各种类型染色体 畸变
肿瘤或白血病
毛细血管扩张性共济失
调
（
ataxia
telangiectasia ， AT ）
（OMIM#208900）
小脑性共济失调
染色体断裂、14/14易 淋巴细胞白血病、
位、DNA修复能力下 淋巴瘤、网织细
– 四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的，肿 瘤就属于dMMR，即错配修复功能缺陷 （deficient mismatch repair）
– 四个蛋白全部是阳性表达的，肿瘤是pMMR， 即是错配修复功能完整
➢ MSI检测
➢ 对石蜡切片进行人工显微切割提取DNA，以一些微卫 星点为标记指导合成引物进行PCR，通过凝胶电泳分 析得出MSI谱，进行比较分析
临床特征
修复缺陷的类型
皮肤肿瘤、光过敏、白内障、神经异常
切除修复缺陷，解旋酶、核酸
内切酶基因突变
体型矮小、骨骼异常、视萎缩、耳聋、光 参与修复的DNA转录缺陷
过敏、智力低下 贫血、白血病易感、心脏畸形、染色体不 已发现有8个基因的突变与其有
稳定
关
身材矮小，慢性感染，免疫缺陷，光敏感 reqQ解旋酶家族基因突变
Child
Mutation in egg or
sperm
All cells in affected offspring
Somatic mutations
Somatic mutation (eg, breast, lung
etc)
◼ Inherited from parents and present in egg or sperm ◼Account for ~ 5% of all cancers (familial caner syndromes)
对光敏感，色素沉着或色素 脱失
皮肤、眼、舌易受损 伴性发育不良、生长迟缓、 神经系统异常而学习能力差 皮肤癌（基底细胞癌、鳞状
细胞癌）高发
UV照射后损伤不能修复
布卢姆综合征（Bloom syndrome） ➢ “面部红斑侏儒综合征” ➢ 身材矮小 ➢ 免疫功能低下 ➢ 日光敏感 ➢ 面部红斑和轻度颜面畸形 ➢ 易患肿瘤，血液系统恶性肿瘤（急性白血