甲基化_环糊精的特性及其在药物中的应用
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DM 2β2CD , RM 2β2CD 及 22M e2β2CD 对客体物质 的增溶作用 ,通常比羟丙基 2β2CD ( HP2β2CD )大 ,它 们的增溶作用受取代度大小及取代位置的影响 [ 2 ] 。
据文献 [ 3 ]报道 ,在弱碱条件下合成甲基取代位 置和取代度不同的 CD 衍生物的混合物 ,可分为结 晶形的混合物和具有类似组成维持无定形状态的混
DM 2β2CD 和 RM 2β2CD 的表面张力比 β2CD 低 , DM 2β2CD 比 TM 2β2CD 更 易 溶 于 水 。DM 2β2CD 与 β2CD 相比 , 在酸性中的稳定性 (在 1 mol HC l中 , 60 ℃,开环半衰期 )增加 ,而 TM 2β2CD 反而降低 [ 4 ] 。
定 ,在碱性介质中其水解顺序是 TM 2β2CD >β2CD > DM 2β2CD≈ RM 2β2CD。
上述 4 类 M e2β2CD 产品对客体物质的包合作 用 、增溶作用和稳定作用均是其共同特性 ,但是不同 类型的 M e2β2CD 或是同一类型产品 ,由于来源和生 产工艺不完全相同 , DM 2β2CD 或 RM 2β2CD 的取代 位置 、取代度可能不完全相同 ,它在水中的溶解度 、 对客体物质的选择性 、包合能力 、增溶能力可能也有
M e2β2CD 在水中的溶解度与 M e2β2CD 分子取 代度 (M S)有关 ,即随着 M S的增加而溶解度增大 。 例如高取代度的产品 RM 2β2CDM (M S约为 8 ～14 ) 在水 、氯仿和乙醇中的溶解度 > 100 g·100 mL - 1 ,低 取代度的产品 RM 2β2CDO (M S约为 3～6)在水中的 溶解度约为 20 g·100 mL - 1 ,微溶于乙醇 ,不溶于氯 仿 ,这 2种 RM 2β2CD 的溶解度都随温度的升高而增 加 。 Fenyvesi等 [ 2 ] 报道 : 22M e2β2CD ( CRYSM EB ) 与 其他 RM 2β2CD 一样能提高客体分子的水溶性 ,其溶 解度也随温度的升高而增加 ,但是 DM 2β2CD 的溶解 度则随温度的升高而降低 ,其浊点约为 80 ℃。如果 将介质冷却 ,它又可以溶解 [ 4 ] 。M e2β2CD 可被强酸 水解为直链甲基化低聚糖 ,它在碱性条件下相当稳
Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 8)
·综述 ·
甲基化 2β2环糊精的特性及其在药物中的应用
谢伯泰 1 ,马晓明 1 , 姚孙贤 1 , 谢薇梅 2 (1 西安敬业生物药物科技有限公司 ,西安 710043; 2 陕西省微生物研究所 ,西安 710043)
7 05 中国新药杂志 2009年第 18卷第 8期
Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 8)
溶于水又溶于有机溶剂 ,因而广泛用于医药 、农药 、 食品 、化妆品 、日化产品 、纺织品的染整 、化学工业 、
色谱材料或其他材料科学 。 1 M e2β2CD 的特性
目前市场上销售的产品有 22O 2甲基化 2β2环糊精 (22O 2methylated2β2cyclodextrin, 22Me2β2CD 或 CRYS2 MEB ) 、2, 62O 2二甲基化 2β2环糊精 ( 2, 62O 2demethyl2 ated2β2cyclodextrin, DM 2β2CD ) 、2, 3, 62O 2三甲基 2β2 环糊精 ( 2, 3, 62O 2trimethylated2β2cyclodextrin, TM 2 β2CD )或全甲基化 2β2环糊精 ( permethylated2β2cyclo2 dextrin, PeM e2β2CD ) 以 及 随 意 甲 基 化 2β2环 糊 精 ( random ly methylated2β2cyclodextrin, RM 2β2CD ) 或 部分甲基化 2β2环糊精 ( partially methylated2β2cyclo2 dextrinl, PaM e2β2CD )等 4种类型 。最常用的 DM 2β2 CD 及 RM 2β2CD 在 文 献 中 又 常 命 名 为 D IMEB 及 RAM EB[ 1 ] 。M e2β2CD 有较好的增溶和包合作用 ,易
水溶性差的药物在 DM 2β2CD 水溶液中有着最 大的溶解度 ,在 RM 2β2CD (W acker产品 )中次之 ,在 TM 2β2CD (Cycloab产品 )中的增溶作用比较小 。法 国 Roquette公司生产的 22M e2β2CD ( CRYSM EB )对 于类固醇和一种利尿剂的增溶能力比其他 M e2β2CD 大 ,而对胆固醇的溶解度只有少许改善 。选择 22 M e2β2CD 作为倍他米松药物载体 ,在与大豆卵磷脂 2 胆固醇 2硬脂酸胺脂质体复合配方中保证了对倍他 米松的最大运载能力 (比 W acker公司的 RM 2β2CD 高 2. 5 倍 ) ,而且倍他米松从脂质体中的释放速度 快 [ 2 ] 。各种 CD 对胆固醇的增溶能力及对脂质体膜 完整性影响的大小顺序是 DM 2β2CD > RM 2β2CD >
[ Abstract] The overall introduction of four marketable methylated2β2cyclodextrins (M e2β2CD ) was re2 viewed. They are 22O 2m ethylated2β2cyclodextrin (22M e2β2CD ) , 2, 62O 2dimethylated2β2cyclodextrin (DM 2β2CD ) , 2, 3, 62O 2trimethylated2β2cyclodextrin ( TM 2β2CD ) and random ly m ethylated2β2cyclodextrin ( RM 2β2CD ). Their characteristics, toxicity, drug use safety and their app lications on pharm acy, such as dissolution, stability and release of drugs, biological utilization ratio, drugs penetration of skin and mucosa absorp tion, were evaluated.
[ Key words] methylated2β2cyclodextrins; characteristrics; toxicity
甲 基 化 2β2环 糊 精 ( methylated2β2cyclodextrin, M e2β2CD )是 β2环糊精 (β2CD )的烷基化衍生物 ,β2 CD 的 C2 , C3 和 C6 羟基上的氢可以被甲基取代 。由 于 M e2β2CD 不但水溶性好而且又溶于有机溶剂 ,对 药物的包合能力强 ,所以是一个比较重要的产品 ,药 物制剂界对它十分关注 。但是因为它有较强的溶血 作用 ,使其应用蒙上了一层阴影 。不过近几年把它 用于口服药 、栓剂 、透皮吸收剂 、鼻喷雾剂和其他小 剂量难溶药物的增溶成为热点 。国内有关 M e2β2CD 的应用研究较少 ,而国际上研究报道应用的 M e2β2 CD 种类又较多 ,使人易混淆 ,因此作者对国际上目
[关键词 ] 甲基化 2β2环糊精 ;特性 ;毒性 [中图分类号 ] R943 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2009) 08 - 0705 - 05
Character istics of m ethyla ted2β2cyclodextr in s and the ir applica tion s in pharmacy
X IE Bo2tai1 ,MA X iao2m ing1 , YAO Sun2xian1 , X IE W ei2mei2 ( 1 J IN GYE B iotech & Pha rm aceu tica l Co L td, X iπan 710043, Ch ina;
2 M icrobiology Institu te of S hanx i, X iπan 710043, Ch ina)
[作者简介 ] 谢伯泰 ,男 ,总工程师 ,主要从事环糊精及其衍生物的 生产及应用技术研究 。联系电话 : ( 029 ) 85516532, E2mail: jingye2sw @163. com。
前市售的 4 类 M e2β2CD 产品的性质 、特点 、毒性及 其应用情况进行概Leabharlann Baidu ,供参考 。
差异 。
2 M e2β2CD 在药物中的应用 M e2β2CD 对药物的包合能力以及溶解性能都
比较好 。但是 ,它突出的缺点就是具有较强的溶血 作用 。由于 M e2β2CD 具有溶血作用及对黏膜的刺 激性 ,不适于注射剂类药物应用 。但是在 M e2β2CD 的最新评论中也提到 ,只有在较高浓度下 ,M e2β2CD 对细胞膜才会起破坏作用 ,在低浓度下不会产生任 何溶血 ,而且对细胞膜的稳定起到保护作用 。所以 , 对于溶解性差 、活性高的药物 ,使用剂量非常低时 , M e2β2CD 可以在某些制剂中使用 [ 1 ] 。例如 ,放射性 标记物可以用 DM 2β2CD 增溶 , DM 2β2CD 在体内不 积累 ,很快通过肾排泄 。目前 ,含有 DM 2β2CD 配方 的市售药品已有葡萄牙 Oftalder公司的氯霉素 /M e2 β2CD 滴眼液 ,商品名为 C lorocil,和法国 Servier公司 的 172雌二醇 /M e2β2CD 鼻腔喷雾剂 ,商品名为 Aero2 d io l[ 1, 5 ] 。 2. 1 用 M e2β2CD 进行药物增溶 曾有不少报道 M e2β2CD 对芦丁等药物有显著的增溶作用 。近年 来 El2Gindy等 [ 6 ]报道 , DM 2β2CD 与氨甲酰氨草酰咪 嗪 (痛可宁 )形成包合物比与 α2CD 及 β2CD 形成的 包合物溶解快 ,而且痛可宁 /DM 2β2CD 包合物对电 击诱导小鼠抽搐起到最大的保护作用 。
合物 2种 ,该产物的结晶成分和无定形成分都具有 与客体分子形成良好包合物的能力 。
DM 2β2CD , TM 2β2CD 及 22Me2β2CD (法 国 Ro2 quette公司 , 商品名 CRYSM EB ) 都是结晶形产品 。 RM 2β2CD 是无定形产品 ,市售的 DM 2β2CD 有 3 种 不 同 质 量 , 即 D IM EB 250, D IM EB 280 和 D IM EB 295 (分别表示 DM 2β2CD 的含量不同 ) 。结晶形 M e2β2 CD 不吸潮 。 RM 2β2CD 与 HP2β2CD 一样都是不同 取代位置和取代度的混合物 ,其优点是溶解性比较 好 ,但是都有吸湿性 。西安敬业公司除了生产 DM 2 β2CD 外 ,该公司生产的 RM 2β2CD 又分为高取代度 (RM 2β2CDM )和低取代度 ( RM 2β2CDO ) 2 种 , RM 2β2 CDM 溶解度比 RM 2β2CDO 的溶解度大 ,对于一般客 体物的助溶作用 RM 2β2CDO 已能满足需要 。目前作 者未见国 内 应 用 甲 基 化 2β2环 糊 精 的 药 品 被 批 准 上市 。
[摘要 ] 文中介绍了市售 4类甲基化 2β2环糊精的特点 、性质和在药物中的应用 ,这 4类环糊精是 22O 2 甲基化 2β2环糊精 (22M e2β2CD ) 、2, 62O 2二甲基化 2β2环糊精 (DM 2β2CD ) 、2, 3, 62O 2三甲基化 2β2环糊精 ( TM 2β2 CD )和随意甲基化 2β2环糊精 (RM 2β2CD ) 。综述近几年不同类型甲基化 2β2环糊精对药物增溶 、提高药物稳 定性 、促进药物溶出提高生物利用率 、改变药物的黏膜和透皮吸收以及甲基化 2β2环糊精的毒性和用药安全 性等方面国外的研究情况和进展 。
据文献 [ 3 ]报道 ,在弱碱条件下合成甲基取代位 置和取代度不同的 CD 衍生物的混合物 ,可分为结 晶形的混合物和具有类似组成维持无定形状态的混
DM 2β2CD 和 RM 2β2CD 的表面张力比 β2CD 低 , DM 2β2CD 比 TM 2β2CD 更 易 溶 于 水 。DM 2β2CD 与 β2CD 相比 , 在酸性中的稳定性 (在 1 mol HC l中 , 60 ℃,开环半衰期 )增加 ,而 TM 2β2CD 反而降低 [ 4 ] 。
定 ,在碱性介质中其水解顺序是 TM 2β2CD >β2CD > DM 2β2CD≈ RM 2β2CD。
上述 4 类 M e2β2CD 产品对客体物质的包合作 用 、增溶作用和稳定作用均是其共同特性 ,但是不同 类型的 M e2β2CD 或是同一类型产品 ,由于来源和生 产工艺不完全相同 , DM 2β2CD 或 RM 2β2CD 的取代 位置 、取代度可能不完全相同 ,它在水中的溶解度 、 对客体物质的选择性 、包合能力 、增溶能力可能也有
M e2β2CD 在水中的溶解度与 M e2β2CD 分子取 代度 (M S)有关 ,即随着 M S的增加而溶解度增大 。 例如高取代度的产品 RM 2β2CDM (M S约为 8 ～14 ) 在水 、氯仿和乙醇中的溶解度 > 100 g·100 mL - 1 ,低 取代度的产品 RM 2β2CDO (M S约为 3～6)在水中的 溶解度约为 20 g·100 mL - 1 ,微溶于乙醇 ,不溶于氯 仿 ,这 2种 RM 2β2CD 的溶解度都随温度的升高而增 加 。 Fenyvesi等 [ 2 ] 报道 : 22M e2β2CD ( CRYSM EB ) 与 其他 RM 2β2CD 一样能提高客体分子的水溶性 ,其溶 解度也随温度的升高而增加 ,但是 DM 2β2CD 的溶解 度则随温度的升高而降低 ,其浊点约为 80 ℃。如果 将介质冷却 ,它又可以溶解 [ 4 ] 。M e2β2CD 可被强酸 水解为直链甲基化低聚糖 ,它在碱性条件下相当稳
Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 8)
·综述 ·
甲基化 2β2环糊精的特性及其在药物中的应用
谢伯泰 1 ,马晓明 1 , 姚孙贤 1 , 谢薇梅 2 (1 西安敬业生物药物科技有限公司 ,西安 710043; 2 陕西省微生物研究所 ,西安 710043)
7 05 中国新药杂志 2009年第 18卷第 8期
Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 8)
溶于水又溶于有机溶剂 ,因而广泛用于医药 、农药 、 食品 、化妆品 、日化产品 、纺织品的染整 、化学工业 、
色谱材料或其他材料科学 。 1 M e2β2CD 的特性
目前市场上销售的产品有 22O 2甲基化 2β2环糊精 (22O 2methylated2β2cyclodextrin, 22Me2β2CD 或 CRYS2 MEB ) 、2, 62O 2二甲基化 2β2环糊精 ( 2, 62O 2demethyl2 ated2β2cyclodextrin, DM 2β2CD ) 、2, 3, 62O 2三甲基 2β2 环糊精 ( 2, 3, 62O 2trimethylated2β2cyclodextrin, TM 2 β2CD )或全甲基化 2β2环糊精 ( permethylated2β2cyclo2 dextrin, PeM e2β2CD ) 以 及 随 意 甲 基 化 2β2环 糊 精 ( random ly methylated2β2cyclodextrin, RM 2β2CD ) 或 部分甲基化 2β2环糊精 ( partially methylated2β2cyclo2 dextrinl, PaM e2β2CD )等 4种类型 。最常用的 DM 2β2 CD 及 RM 2β2CD 在 文 献 中 又 常 命 名 为 D IMEB 及 RAM EB[ 1 ] 。M e2β2CD 有较好的增溶和包合作用 ,易
水溶性差的药物在 DM 2β2CD 水溶液中有着最 大的溶解度 ,在 RM 2β2CD (W acker产品 )中次之 ,在 TM 2β2CD (Cycloab产品 )中的增溶作用比较小 。法 国 Roquette公司生产的 22M e2β2CD ( CRYSM EB )对 于类固醇和一种利尿剂的增溶能力比其他 M e2β2CD 大 ,而对胆固醇的溶解度只有少许改善 。选择 22 M e2β2CD 作为倍他米松药物载体 ,在与大豆卵磷脂 2 胆固醇 2硬脂酸胺脂质体复合配方中保证了对倍他 米松的最大运载能力 (比 W acker公司的 RM 2β2CD 高 2. 5 倍 ) ,而且倍他米松从脂质体中的释放速度 快 [ 2 ] 。各种 CD 对胆固醇的增溶能力及对脂质体膜 完整性影响的大小顺序是 DM 2β2CD > RM 2β2CD >
[ Abstract] The overall introduction of four marketable methylated2β2cyclodextrins (M e2β2CD ) was re2 viewed. They are 22O 2m ethylated2β2cyclodextrin (22M e2β2CD ) , 2, 62O 2dimethylated2β2cyclodextrin (DM 2β2CD ) , 2, 3, 62O 2trimethylated2β2cyclodextrin ( TM 2β2CD ) and random ly m ethylated2β2cyclodextrin ( RM 2β2CD ). Their characteristics, toxicity, drug use safety and their app lications on pharm acy, such as dissolution, stability and release of drugs, biological utilization ratio, drugs penetration of skin and mucosa absorp tion, were evaluated.
[ Key words] methylated2β2cyclodextrins; characteristrics; toxicity
甲 基 化 2β2环 糊 精 ( methylated2β2cyclodextrin, M e2β2CD )是 β2环糊精 (β2CD )的烷基化衍生物 ,β2 CD 的 C2 , C3 和 C6 羟基上的氢可以被甲基取代 。由 于 M e2β2CD 不但水溶性好而且又溶于有机溶剂 ,对 药物的包合能力强 ,所以是一个比较重要的产品 ,药 物制剂界对它十分关注 。但是因为它有较强的溶血 作用 ,使其应用蒙上了一层阴影 。不过近几年把它 用于口服药 、栓剂 、透皮吸收剂 、鼻喷雾剂和其他小 剂量难溶药物的增溶成为热点 。国内有关 M e2β2CD 的应用研究较少 ,而国际上研究报道应用的 M e2β2 CD 种类又较多 ,使人易混淆 ,因此作者对国际上目
[关键词 ] 甲基化 2β2环糊精 ;特性 ;毒性 [中图分类号 ] R943 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 (2009) 08 - 0705 - 05
Character istics of m ethyla ted2β2cyclodextr in s and the ir applica tion s in pharmacy
X IE Bo2tai1 ,MA X iao2m ing1 , YAO Sun2xian1 , X IE W ei2mei2 ( 1 J IN GYE B iotech & Pha rm aceu tica l Co L td, X iπan 710043, Ch ina;
2 M icrobiology Institu te of S hanx i, X iπan 710043, Ch ina)
[作者简介 ] 谢伯泰 ,男 ,总工程师 ,主要从事环糊精及其衍生物的 生产及应用技术研究 。联系电话 : ( 029 ) 85516532, E2mail: jingye2sw @163. com。
前市售的 4 类 M e2β2CD 产品的性质 、特点 、毒性及 其应用情况进行概Leabharlann Baidu ,供参考 。
差异 。
2 M e2β2CD 在药物中的应用 M e2β2CD 对药物的包合能力以及溶解性能都
比较好 。但是 ,它突出的缺点就是具有较强的溶血 作用 。由于 M e2β2CD 具有溶血作用及对黏膜的刺 激性 ,不适于注射剂类药物应用 。但是在 M e2β2CD 的最新评论中也提到 ,只有在较高浓度下 ,M e2β2CD 对细胞膜才会起破坏作用 ,在低浓度下不会产生任 何溶血 ,而且对细胞膜的稳定起到保护作用 。所以 , 对于溶解性差 、活性高的药物 ,使用剂量非常低时 , M e2β2CD 可以在某些制剂中使用 [ 1 ] 。例如 ,放射性 标记物可以用 DM 2β2CD 增溶 , DM 2β2CD 在体内不 积累 ,很快通过肾排泄 。目前 ,含有 DM 2β2CD 配方 的市售药品已有葡萄牙 Oftalder公司的氯霉素 /M e2 β2CD 滴眼液 ,商品名为 C lorocil,和法国 Servier公司 的 172雌二醇 /M e2β2CD 鼻腔喷雾剂 ,商品名为 Aero2 d io l[ 1, 5 ] 。 2. 1 用 M e2β2CD 进行药物增溶 曾有不少报道 M e2β2CD 对芦丁等药物有显著的增溶作用 。近年 来 El2Gindy等 [ 6 ]报道 , DM 2β2CD 与氨甲酰氨草酰咪 嗪 (痛可宁 )形成包合物比与 α2CD 及 β2CD 形成的 包合物溶解快 ,而且痛可宁 /DM 2β2CD 包合物对电 击诱导小鼠抽搐起到最大的保护作用 。
合物 2种 ,该产物的结晶成分和无定形成分都具有 与客体分子形成良好包合物的能力 。
DM 2β2CD , TM 2β2CD 及 22Me2β2CD (法 国 Ro2 quette公司 , 商品名 CRYSM EB ) 都是结晶形产品 。 RM 2β2CD 是无定形产品 ,市售的 DM 2β2CD 有 3 种 不 同 质 量 , 即 D IM EB 250, D IM EB 280 和 D IM EB 295 (分别表示 DM 2β2CD 的含量不同 ) 。结晶形 M e2β2 CD 不吸潮 。 RM 2β2CD 与 HP2β2CD 一样都是不同 取代位置和取代度的混合物 ,其优点是溶解性比较 好 ,但是都有吸湿性 。西安敬业公司除了生产 DM 2 β2CD 外 ,该公司生产的 RM 2β2CD 又分为高取代度 (RM 2β2CDM )和低取代度 ( RM 2β2CDO ) 2 种 , RM 2β2 CDM 溶解度比 RM 2β2CDO 的溶解度大 ,对于一般客 体物的助溶作用 RM 2β2CDO 已能满足需要 。目前作 者未见国 内 应 用 甲 基 化 2β2环 糊 精 的 药 品 被 批 准 上市 。
[摘要 ] 文中介绍了市售 4类甲基化 2β2环糊精的特点 、性质和在药物中的应用 ,这 4类环糊精是 22O 2 甲基化 2β2环糊精 (22M e2β2CD ) 、2, 62O 2二甲基化 2β2环糊精 (DM 2β2CD ) 、2, 3, 62O 2三甲基化 2β2环糊精 ( TM 2β2 CD )和随意甲基化 2β2环糊精 (RM 2β2CD ) 。综述近几年不同类型甲基化 2β2环糊精对药物增溶 、提高药物稳 定性 、促进药物溶出提高生物利用率 、改变药物的黏膜和透皮吸收以及甲基化 2β2环糊精的毒性和用药安全 性等方面国外的研究情况和进展 。