森福罗专题：从CALM-PD研究看普拉克索早期治疗

• 普拉克索有效 改善运动症状 （EFNS指南A 级推荐）
左旋多巴 左旋多巴控释剂 阿普吗啡 溴麦角环肽 卡麦角林 双氢麦角隐亭 麦角已脲 培高力特 吡贝地尔 普拉克索 罗匹尼罗 司来吉兰 雷沙吉兰 恩托卡朋 托卡朋 金刚烷胺 抗胆碱药物
EFNS指南： 欧洲神经病学会联盟帕金森病治疗指南
普拉克索在早期帕金森病中应用
肾:88%
ND: No data
Dopamine receptor agonist in the therapy of Parkinson’s Disease J Neural Transm(2004)111:1375-1446
普拉克索早期PD治疗得到EFNS指南推荐
药物 推荐级别 控制症状 有效（A级推荐） 有效（A级推荐） 不用 有效（B级推荐） 有效（B级推荐） 有效（A级推荐） 有效（B级推荐） 有效（A级推荐） 有效（C级推荐） 有效（A级推荐） 有效（A级推荐） 有效（A级推荐） 有效（A级推荐） 无相关推荐 无相关推荐 有效（B级推荐） 有效（B级推荐） 预防运动并发症 不适用 无效（A级推荐） 不用 有效（B级推荐） 有效（A级推荐） 无相关推荐 有效（C级推荐） 有效（B级推荐） 无相关推荐 有效（A级推荐） 有效（A级推荐） 无效（A级推荐） 无相关推荐 无相关推荐 无相关推荐 无相关推荐 无相关推荐
舍曲林
50 mg/d N=9
痊愈：终点时总HAM-D 评分≤8
Barone P et al.: J Neurol. 2006 May; 253(5):601-7. Epub 2006 Apr 20.
普拉克索特异性作用于多巴胺D2、D3受体 临床应用更安全有效
与吡贝地尔相比，普拉克索对肾上腺素及5-HT几乎没有作用，减少了 临床不良反应的发生。
多巴胺受体激动剂 肾上腺素受体 5-HT 受体 D1 D2 D3 D2：D3 α
1
α
2
β
吡贝地尔
+
+++
+++
—
+++
+++/-
0
+
普拉克索
0
+++
+++
7.6
0
+
0
0
罗匹尼罗
0
+++
++
0.4
0
0
0
0
非麦角类多巴胺受体激动剂药代动力学比较
普拉克索： •生物利用度最高-药物有效性高 •血浆蛋白结合率最低-减少与血浆蛋白结合，可增加游离血药浓度，药物活性高 •不经肝脏代谢-以原形从肾脏排泄，减少肝脏负担，减少与其他经肝脏代谢药物相互作用，安 全性更高
震颤发作频率
p＞0.05，与基线相比
运动评分
UPDRS震颤评分
N. Subutay-Oztekin,. 12th Int Cong of Parkinson's Disease and Movement Disorders, Chicago, 22 - 26 Jun 2008
普拉克索改善早期PD患者的 日常活动能力和运动功能
2
自基线的均值变化
1 0 –1 –2 –3 –4 –5 –6 0
左旋多巴 普拉克索
6
12
18
24
30
36
42
48
月
各数据为均值± SE. ITT 人群
Data on file.
UPDRS：运动评分
56 46 36
Motor Function (UPDRS Motor) Score
分值
26 16 6 0 0 13 26
普拉克索
左旋多巴
39 52 65 随机化后时间（周） 78 91 102
P <0 .0001
两组左旋多巴的使用剂量差别
左 旋 多 巴 剂 量 （ mg/d 800 700 600 500 400 300
38% 48%
起始普拉克索治疗 起始左旋多巴治疗
200 ） 100 0
2 years
4 years
2年终点时，普拉克索平均使用剂量为2.78mg/d
Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004; 61:1044-1053
多巴胺受体激动剂对比左旋多巴不良 反应的发生率相似(%)
临床试验 对比药物 恶心 嗜睡 CALM-PD1 PRX LD Requip 0562 ROP LD Cabaser 093 CAB LD Pelmopet4 Peg LD
MMSE = 简明精神状态量表; UPDRS = 统一帕金森病综合评分量表. 各值均为均值(标准差).
Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284:1931-1938.
普拉克索初始治疗延迟运动并发症的发生
100 –
90 – 80 – 70 – 60 –
左旋多巴 普拉克索
36.4 32.4
36.7 7.3
39 22
32 12
37.4 26.5
32.2 28.4
40 3
20 0
幻觉
9.3
3.3
17
6
4.3
4.8
10
5
ROP = 罗匹尼罗; CAB = 卡麦角林; PRX = 普拉克索; Peg = 培高利特; LD = 左旋多巴
1. 2. 3. 4. Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284:1931-1938. Rascol O, et al. N Engl J Med. 2000;342:1484-1491. Rinne UK, et al. Neurology. 1997;48:363-368. Oertel WH. Mov Disord. 2000;15(suppl 3):4, Abstract M86.
百度文库
32.7
15.3 5.6 0
异动症不良事件报告
4.5
异动症问卷报告
Corbin A et.al 17th WFN World Cong on Parkinson’s Disease and Related Disorder,Amsterdam,9-13 Dec 2007
两组的生活质量评估相似
3
PD生活质量
50 –
40 – 30 – 20 – 10 –
0–
1 2 3 4
年
Data on file.
CALM-PD研究：异动症发生的比例
4年终点时，维持普拉克索单药治疗的患者无异动症不良事件报告
60% 50% 发 生 30% 率 20% 10% 0% 40%
54
普拉克索单药治疗(n=44) 普拉克索加用左旋多巴治疗(n=107) 左旋多巴单药治疗(n=150)
日常活动能力评分的改善比例（%）
30 22 20
运动功能评分的改善比例（%）
日常活动能力评分的改善比例
运动功能评分的改善比例
30 25
15
10
安慰剂(n=170）
0
安慰剂(n=170）
0
普拉克索（n=163）
-4.8
普拉克索（n=163）
-6.9
-10
-15
自治疗第3周起，普拉克索即可显著改善早期PD患者的日常活动能力 和运动功能
P<0.0001
n=111
30%
患者 (%)
50 –
40 – 30 – 20 – 10 – 0– 0 6 12 18 24 30 36 42 48
n=78
月 ITT 人群.
Data on file.
普拉克索初始治疗延迟异动症的发生
100 –
90 –
80 – 70 – 60 – 50 – 40 – 30 – 20 – 10 –
CALM-PD：主要疗效终点
• 主要研究终点
– 随机入组后到初次出现任意一种运动并发症（异动症、 剂末现象和开关现象）的时间
• 次要研究终点
– UPDRS
– 生活质量（ PDQUALIF、EuroQol VAS评分变化）
– 两组间需要增补左旋多巴（开放标记的左旋多巴/卡 比多巴 ）剂量上的差异
– 不良反应
CALM-PD: 研究设计
10周 24个月 48个月
普拉克索 +安慰剂 (n = 151)
1.5 mg, 3.0 mg, 4.5 mg
洗脱期
10周滴定期达到 三个剂量水平
11周后，维持 原剂量，可添 加开放标记的 左旋多巴/卡比 多巴
24个月时允许研究药物 进行剂量调整
左旋多巴/ 卡比多巴 + 安慰剂 (n = 150)
30 – 20 – 10 – 0– 0 6 12 18 24 30 36 42 48
n=71
月
ITT 人群
Data on file.
保持普拉克索单药治疗的患者比例
100 – 90 – 80 – 70 – 60 –
4年后，仍有41%的患者使用普拉克索单药治疗控制症状
患者比例 (%)
84% 67% 54% 41%
预 防 运 动 并 发 症
震颤改善
症 状 运动症状改善 改 善
改善PD伴发 的抑郁
耐 受 性 良 好
循证医学证据支持
左旋多巴 普拉克索
P<0.0001
n=81
患者 (%)
54%
n=37
0–
0
6
12
18
24
30
36
42
48
月 ITT 人群.
Data on file.
普拉克索初始治疗延迟剂末现象的发生
100 –
90 –
80 – 70 – 60 –
左旋多巴 普拉克索 n=94 P<0.02
25%
患者 (%)
50 –
40 –
结论
• 与左旋多巴初始治疗相比，普拉克索初始治疗可显著降低 运动并发症的发生率 （52% vs 74%，P＜0.001） • 普拉克索组出现的运动并发症多发生在因病情需要而增补 左旋多巴之后，而左旋多巴组则多出现在因病情需要而增 补左旋多巴之前 • 普拉克索初始治疗显著降低患者左旋多巴的使用剂量 • 两组对生活质量的影响相似
口服生物 利用度 血浆蛋白 结合率
代谢/清除
排泄
ND
肾:90%
线性动 力学
分布容积 （L.Kg-1)
每日剂量 （mg/dose）
吡贝地尔 普拉克索 罗匹尼罗
<10 >90 50
75? 15-20 10-40
肝/肾 肾 肝/肾
ND Yes Yes
ND 6-7 7-8
150-250/3 0.375-4.5/3 3-24/3
早期帕金森病药物治疗目标
尽 量 减 少 药 物 副 作 用
预 防 运 动 并 发 症
症 状 改 善
普拉克索有效治疗PD患者的震颤
治疗12个月时的震颤和运动评分变化
普拉克索
0
吡贝地尔
自基线的变化(%)
-20 -40 -32 -45
-12
-60 -80
-72 -72 -75
p＜0.005，与基线相比
300/75 mg, 450/112.5 mg, 600/150 mg
研究 药物
Data on file.
CALM-PD: 基线特征
变量 年龄(yrs) 男性 (%) PD确诊时间(yrs) 既往使用左旋多巴的患者比例 (%) 基线使用司来吉兰的患者比例 (%) Hoehn-Yahr分期(患者%) 1-1.5 2-2.5 3 总UPDRS MMSE 普拉克索 (n=151) 61.5 (10.1) 63.9 1.5 (1.4) 26 33.1 33.1 63.6 3.3 32.5 (12.7) 29.2 (1.4) 左旋多巴 (n=150) 60.9 (10.5) 66.0 1.8 (1.7) 20 37.3 33.3 60.7 6.0 31.1 (12.8) 29.3 (1.1)
Shannon KM, et al. Neurology. 1997;49:724-728
普拉克索治疗PD伴发的抑郁比舍曲林 具有更高的痊愈率
80
P=0.006
Ham-D 痊愈率 (%)
70
60 50 40 30 20 10 0 27.3%
60.6%
普拉克索
1.5mg/d – 4.5 mg/d N = 20
从CALM-PD研究 看早期帕金森病治疗
CALM-PD研究
背景： 帕金森病（PD）是一种进展和致残的中枢神经系统变性 疾病，其主要的治疗药物为左旋多巴。但以左旋多巴作为 初始治疗将导致致残性异动症和症状波动（即运动并发 症），因此，采用多巴受体激动剂作为初始治疗的理念便 被提出 。 目的： 以左旋多巴作为阳性对照，以评价普拉克索作为早期PD 初始治疗对运动并发症的预防作用。