药物跨膜转运载体(doctor)
2.2.1药物跨膜转运
酸性药
Ka =
[ H+ ] [ A ] [HA]
碱性药
[ A ]
pKa = pH - log
[HA] [ A ]
= 10 pH-pKa
[HA]
pKa-pH
色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa2，酸
性 pH=7
pH=4
总量 A + H+HA
100000 105
1
HAH+ + A 总量
1
(二)药物跨膜转运的方式
被动转运 passive transport
滤过 filtration 简单扩散 Simple diffusion 易化散 facilitated diffusion
主动转运 active transport
膜动转运 membrane moving transpor
入胞 endocytosis 出胞 exocytosis
• 逆浓度梯度，耗能 • 特异性（选择性） • 饱和性 • 竞争性
(二)药物跨膜转运的方式
2、药物active transport的生理意义： 1）保持细胞内、外Na+、K+ 不均衡分布-势能贮备 2）是细胞产生电信号的基础 3）为药物转运供能 4）提高药物的吸收程度 5）保证某些药物在特定组织器官中的高浓度分布
第二节 药代动力学的基础理论
一、药物的跨膜转运Drug Transport 二、药物的体内过程 三、数学模型 四、常用的药代动力学参数 五、血药浓度的经时过程
一、药物的跨膜转运Drug Transport
(一)膜的化学组成和分子结构 1、脂质双分子层为基架：膜具流动性 2、镶嵌蛋白质：α-螺旋或球形结构、构型 不同、功能不同 3、糖类在表面：与脂质或蛋白结合成糖脂、 糖蛋白，成为抗原
二-药物转运及转运体PPT课件
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性个体差异
循环系统
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OCT1 OAT2 MRP1
MRP3
M-4R/5P
MDR1
CYPs
MDR3
BCRP
BSEP
MDR3
肝脏细胞
小肠细胞
OATP2B1
CYPs
MDR1 BCRP
MRP1 MRP3
MRP2
是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓 度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。
载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。
1)原发性主动转运（primary active transport)
2)继发性主动转运（secondary active transport）
A A A A BL A BL A
BL, A
U H H H, Si, Mo U H, Si, K H, CH K U U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞；B：脑；；K：肾；U：广泛分布（肝、 胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单 核细胞
1、 ABCB1
简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，
后者脂溶性高。
弱酸或弱碱药物的解离
Handerson-Hasselbalch公式
以弱酸药物为例
HA
Ka
H+ + A-
pKa = pH
log
[H+] [A-]
Ka =
[HA]
药品生产技术《药物的跨膜转运》
细胞膜的跨膜物质转运功能既然膜主要是由脂质双分子层构成的，那么理论上只有脂溶性的物质才有可能通过它。
但事实上，一个进行着新陈代谢的细胞，不断有各种各样的物质〔从离子和小分子物质到蛋白质等大分子，以及团块性固形物或液滴〕进出细胞，包括各种供能物质、合成细胞新物质的原料、中间代谢产物和终产物、维生素、氧和二氧化碳，以及Na、K、Ca2离子等。
它们理化性质各异，且多数不溶于脂质或其水溶性大于其脂溶性。
这些物质中除极少数能够直接通过脂质层进出细胞外，大多数物质分子或离子的跨膜转运，都与镶嵌在膜上的各种特殊的蛋白质分子有关；至于一些团块性固态或液态物质的进出细胞〔如细胞对异物的吞噬或分泌物的排出〕，那么与膜的更复杂的生物学过程有关。
现将几种常见的跨膜物质转运形式分述如下：〔一〕单纯扩散溶液中的一切分子都处于不断的热运动中。
这种分子运动的平均动能，与溶液的绝对温度成正比。
在温度恒定的情况下，分子因运动而离开某一小区的量，与此物质在该区域中的浓度〔以mol/L计算〕成正比。
因此，如设想两种不同浓度的同种物质的溶液相邻地放在一起，那么高浓度区域中的溶质分子将有向低浓度区域的净移动，这种现象称为扩散。
物质分子移动量的大小，可用通量表示，它指某种物质在每秒内通过每平方厘米的假想平面的摩尔或毫尔数。
在一般条件下，扩散通量与所观察平面两侧的浓度差成正比；如果所涉及的溶液是含有多种溶质的混合溶液，那么每一种物质的移动方向和通量，都只决定于各该物质的浓度差，而与别的物质的浓度或移动方向无关。
但要注意的是，在电解质溶液的情况下，离子的移动不仅取决于该离子的浓度也取决于离子所受的电场力。
在生物体系中，细胞外液和细胞内液都是水溶液，溶于其中的各种溶质分子，只要是脂溶性的，就可能按扩散原理作跨膜运动或转运，称为单纯扩散。
这是一种单纯的物理过程，区别于体内其他复杂的物质转运机制。
但单纯扩散不同于上述物理系统的情况是：在细胞外液和细胞内液之间存在一个主要由脂质分子构成的屏障，因此某一物质跨膜通量的大小，除了取决于它们在膜两侧的浓度外，还要看这些物质脂溶性的大小以及其他因素造成的该物质通过膜的难易程度，这统称为膜对该物质的通透性。
药物转运及转运体
（一）被动转运(passive transport)
指药物由浓度高旳一侧向浓度低旳一侧进行跨膜转运
特点：①不需要载体 ②不消耗能量 ③转运时无饱和现象 ④不同药物同步转运时无竞争性克制现象 ⑤当膜两侧浓度到达平衡时转运即保持在动态稳定水平
被动转运旳方式：
（一）简朴扩散（simple diffusion） （二）滤过 （三）易化扩散（passive diffusion）
（三）膜动转运
1.胞饮（pinocytosis） 2.胞吐（exocytosis）
二、药物转运体
转运(Transport):涉及药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程影响较小 时，转运成为药动学特征旳主要原因。 药物转运多是药物旳透膜位移过程。
药物反应旳个体差别
基因多态性
药物代谢酶
ABC转运体
MRD1/P-gp
多药耐药基因/P-糖蛋白
A
U
BSEP
胆盐分泌蛋白
A
H
MDR3
多药耐药基因/P-糖蛋白
A
H
ABCA1
A
H, Si, Mo
MRP1
多药耐药有关蛋白1
BL
U
MRP2
多药耐药有关蛋白2
A
H, Si, K
MRP3
多药耐药有关蛋白3
BL
H, CH
MRP4
多药耐药有关蛋白4
A
K
MRP5
简朴扩 散
膜孔滤过
载体转运
外
内
影响跨膜转运旳药物理化性质：
（1）分子量 （2）溶解性 指药物具有旳脂溶性和水溶性。 （3）解离性
离子障（ion trapping） 是指非离子型药物能够自由穿透，离子型药物被限制在膜旳一侧
药物跨膜转运载体(doctor)
3) 胎盘 屏障
• P-GP 存在于胎盘合胞体滋养层顶侧面膜。类似于血脑 屏障，防止有毒物质从母体进入胎儿。
• P-gp 催化循环. 药物和 ATP与Pgp 结合
• P-GP转运柔红霉素(DNR) 跨膜两步过程。环孢素A (CsA), XR9576 (XR) 和长春碱 (VL)在细胞浆侧面阻断, 维拉帕米(VER) 在细胞外侧阻断(优先占领).
• 2. P-GP 底物 • P-GP有各种类型的底物如秋水仙碱阿霉素、
• 在脑血管内皮细胞腔侧面表达丰富 的P-GP, 成为许多药物难以通过血 脑屏达, 成为顽 固性癫痫的原因之一
• 炎症下调P-GP表达,导致血脑屏障的通透 性显著增加.
P-gp ralative expression(%).
200
**
100
0
Normal rat
药物跨膜转运载体 ----ABC类载体
• 一、 ABC类转运体
• ATP结合盒(ATP-binding cassette， ABC)类物质外排转运载体。
• 这类转载体转运各种类型的底物如糖、氨 基酸、金属离子、多肽、蛋白质以及各种 脂溶性物质外排式跨膜转运。
• ABC类载体是许多生命过程必须的，缺陷 可以引起多种疾病或与多种疾病有关如囊 性纤维化、神经系统疾病、视网膜变性、 胆固醇和胆汁转运缺失、贫血症和药物反 应异常等。
• 4) 肠中P-GP也是机体重要保护机制 之一，免受各种肠中毒素的侵害。如 Mdr1a缺陷小鼠产生一种大肠炎症， 类似人类的肠内部炎。正常情况下， 肠中的P-GP 阻止毒素进入肠壁内.
药物跨膜转运载体
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药物跨膜转运载体
• Indinavir：P-GP的底物，剂量高达 800mg，肠内浓度超过 1 mmol/L, 远远 大于Km 140 mol/L， p-GP的作用对贡 献不大。仍然有好的生物利用度
• 在mdr1a/Байду номын сангаасb基因敲除小鼠，粪中原型排泄分 数只有6%。
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药物跨膜转运载体
• 3) P-gP介导的药物外排,符合载体转运的特 点，存在饱和特性
• 某些底物的M-M常数
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药物跨膜转运载体
• 不同底物和剂量肠道P-GP的作用是不同的。
• A. 地高辛通常剂量是0.5到1mg，肠内的浓度 不到10mol/l，低于Km 58 mol/l。P-Gp 在 吸收方面有重要的意义，可能是该药物吸收程 度地和变异大的主要原因。
药物跨膜转运载体
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•Fig. P-gp functional activity in hippocampus and cerebral cortex of normal rats and PTZ-kindled rats. Samples of 60min after a single dose of 0.2mg/kg Rh123. n=4. (*p<0.05, **p<0.01 vs Normal)
药物跨膜转运载体
•Fig . Distribution of PB in brain tissues of normal rats, kindled rats and kindled rats treated with CsA(5 mg/kg). Samples of 60min after a single dose of 10mg/kg PB. Data were expressed as ratio values as mean±SD ( n=4). (*p<0.05, **p<0.01 vs normal rats, #p<0.05, ##p<0.01 vs kindled rats).
药物的跨膜转运ppt课件
Membrane
3
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成 双分子层
• 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固 醇(一般低于30%)和少量糖脂。
• 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性） 稳定性（可自动形成和维持，能承受较
大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息
4
蛋白质(55%)
3、F-type：由多亚基构成，位于细菌质膜，线粒体内膜
和植物细胞的类囊体膜上。顺H+浓度梯度转运质子。
利用释放的能量合成ATP，也叫H+-ATP合成酶。
21
ABC 超家族
• ABC超家族（ABC superfamily）:分布
广泛，庞大的蛋白家族，有两个跨膜结构域和 两个原生质侧的ATP结合区（ATP binding cassette），故名ABC转运器。
• 吞噬作用：胞吞物为固体。（单核、巨噬、 中性粒C）
• 吞饮作用：胞吞物为液体。（液相和受体 介导入胞）
29
• 液相入胞---指细胞外液及其所含的溶质连续 不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动，进 入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。
• 受体介导入胞---指通过被转运物与膜受体的 特异结 合，选择性地促进其进入细胞的一种 入胞方式。
与生物电的形成密切相关； • 3.建立Na+浓度是能储备。是营养物质跨越
小肠和肾小管上皮细胞等跨膜主动转运的 能量来源。
25
原发性与继发性的比较
区别 转运方向 膜蛋白质 能量来源
举例
原发性
继发性
低浓度向高浓 低浓度向高浓
度转运
度转运
生物泵 转运体蛋白质
生物泵 钠泵等生物泵
《药理学》课件——药物的跨膜转运
. 分布速度越快，药物作用也越快；分布浓度越高，药 物在此部位的作用也越强。
药物的分布
影响药物分布的因素 1．药物与血浆蛋白结合 结合型药物的特点有：
. ①转运慢； . ②暂时失去药理活性； . ③与血浆蛋白结合是可逆的，当血药浓度降低时，结
合型药物可被释放出来呈游离型，发挥药理作用； . ④多种药物同时使用时药物之间存在竞争性抑制现象。
程度的重吸收，重吸收越多，排泄速度越慢。重吸收 的程度与药物的脂溶性、解离度，尿液量和尿液的pH 有关。脂溶性高、非解离型药物重吸收量多，排泄慢； 水溶性药物则排泄快。
药物的排泄
尿液的pH可影响弱酸、弱碱性药物的解离度，从 而也影响药物在肾小管的重吸收。 弱酸性药物在碱性尿液中、弱碱性药物在酸性尿 液中解离度增大，重吸收量减少，排泄快；弱酸 性药物在酸性尿液中、弱碱性药物在碱性尿液中 解离度减小，重吸收量增多，排泄慢。 临床可利用改变尿液pH的方法加速药物的排泄， 以治疗药物中毒。如苯巴比妥中毒时，可用碳酸 氢钠碱化尿液加速药物的排泄。
• 小肠是药物吸收的主要部位：吸收面积大、血流丰富、 蠕动缓慢、pH接近中性。
药物的吸收
口服药物经消化道吸收后经门静脉到达肝脏，再 进入血液循环。某些药物在首次经过肠壁和肝脏 时被代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降 低，这种现象称为首关消除，又称首关效应。 首关消除率高的药物，不宜口服给药，如硝酸甘 油等。 舌下含服和直肠给药也属于消化道吸收，其特点 是可避免首关消除，吸收较迅速，但给药量有限， 且有时药物吸收不完全。
意义：
. 药物吸收快慢、多少可影响药物作用的快慢、强弱和 维持时间长短。
药物的吸收
影响药物吸收的因素： 1．给药途径和吸收部位
药理总论-药动学
四.药物的代谢 — 生物转化 （Metabolism，Biotransformation）
1.概念
药物在体内发生化学结构的改变。 肝脏是药物生物转化的主要器官。 作用： （1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去 药理活性。 （2）促进药物排除。
口服药物，吸收进入肝脏，部分被代谢灭 活，使进入体循环的药量减少。
生物利用度（bioavailability）：
口服药物吸收进入体循环的相对量。 生物利用度高，说明药物吸收良好。
三.药物的分布 ( distribution )
体内过程
1.概念:
药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液转 运的过程。
2. 意义： 体内的分布速率不同，影响药物的代谢、 消除速率、药理效应和毒性。
➢3.影响药物吸收的因素：
药物的理化性质（如脂溶性、解离度、水溶 性）、首关消除、剂型、吸收环境、用药部位血 流情况等。
如 利多卡因: 口服无效， iv，抗心律失常， 硬膜外腔注射 → 局部阻滞麻醉。
口服药物是否可以完全进入血液循环 ？
首过效应（first-pass-effect） 或首关消除（first pass elimination）：
➢ 主动转运（active transport）
➢ 膜动转运主要形式
胞饮（入胞）/胞吐（出胞）— 大分子。
1.被动转运（passive transport）
——指药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧 转运的过程。
简单扩散：形成体内药物分布梯度。 滤过：流体静压和渗透压的作用，
肾小球毛细血管（40Å）。 易化扩散：如 葡萄糖进入RBC。
药物与血浆蛋白的结合特点： ⑴ 结合状态：
D + P = DP 游离型药物具有药理活性，结合型药物暂 时失去药理活性，蛋白结合率影响药效强度。
国家执业药师资格考试培训药理学
（2）注射部位吸收： ①肌内注射 皮下注射-不涉及静脉注射 动脉注射和鞘内注射
（3）肺部吸收：挥发性或气体药物经过飞上皮细胞或气管 粘膜吸收
（4）经皮吸收：局部，取决于用药面积、药物脂溶性、皮 肤受损情况。
（3）乳汁排泄：乳汁pH略低于血浆，所以吗啡等弱碱性药 物可自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。
（4）肺排泄：肺是挥发性药物旳主要排泄途径，如呼出气 中旳乙醇量是诊疗酒后驾车旳迅速简便旳措施。
（5）唾液、汗液及粪便旳排泄
第二节 药物代谢动力学基本概念
药动学参数
1.血药浓度-时间曲线下面积 给药后，血药浓度随时间而变化，一时间为很坐标，以血药 浓度为纵坐标，旳到反应血药浓度动态变化曲线，称浓度-时 间曲线。
急性毒性反应：剂量过大用药后立即发生，多损害循环、呼吸和神经系统功 能。 慢性毒性反应：用药时间过长，体内缓慢蓄积后逐渐产生，多损害肝、肾、 骨髓、内分泌等。
（3）变态反应：机体受药物刺激所发生旳异常免疫反应。
注：与药理作用和剂量多少无关，很小旳剂量就可引起， 过敏体质易发生，不可预知，过敏反应症状相同。
目，300多知识要点。 总论：涉及绪言、药物代谢动力学、药物效应动
力学及影响药物作用原因。 要点学习药效学及药动学旳理论及参数在指导药
物应用中旳意义。
• 各论：分为七大单元，涉及化学治疗药物、传出 神经系统药物、中枢神经系统药物、心血管系统 药物、作用于血液、呼吸、消化等系统旳药物、 影响免疫功能药物、内分泌系统药物。 学习药物旳分类及各类代表药物旳药理作用、作 用机制、药动学特点、临床应用、主要不良反应 及用药注意事项。 要点关注各类常用药物旳药理作用、作用特点、 临床应用及主要不良反应。
医学细胞生物学列表比较全部的物质跨膜转运方式
医学细胞生物学列表比较全部的物质跨膜转运方式示例文章篇一：《医学细胞生物学中的物质跨膜转运方式大比较》嘿，小伙伴们！今天咱们要一起走进医学细胞生物学中超级有趣的一个部分——物质跨膜转运方式。
这就像是一场细胞里的运输大冒险呢！咱们先来说说简单扩散。
简单扩散呀，就像是在一个超级大的游乐场里，没有任何工作人员来管你，你可以自由自在地从一个地方跑到另一个地方。
那些小分子，像氧气啦、二氧化碳啦，它们就特别聪明。
它们不需要任何特殊的“交通工具”，也不需要别人帮忙，自己就能从细胞膜的一侧溜达到另一侧。
你看，细胞膜就像一道有很多小缝隙的墙，这些小分子就顺着浓度差这个“小滑梯”，从高浓度的地方滑到低浓度的地方。
这是不是很神奇呀？就好像是小水滴从高处往低处流一样自然。
你想啊，如果细胞里的氧气都不能这么自由地进出，那细胞不就憋坏了？这简单扩散就像是细胞的一个小秘密通道，默默地为细胞的生存做贡献呢。
然后就是易化扩散啦。
这个可就有点不一样喽。
想象一下，你要去一个很高级的地方，但是门口有个保安，不是谁都能随便进的。
易化扩散就像是有个特殊的通行证一样。
那些像葡萄糖、氨基酸这样的小分子，它们自己很难直接穿过细胞膜这道“大门”。
这时候就需要一些特殊的“小助手”，就是细胞膜上的载体蛋白或者通道蛋白。
载体蛋白就像是一个贴心的小管家，它会和要转运的分子结合，然后把分子送到细胞膜的另一边。
通道蛋白呢，就像是一个专门为某些分子开的小隧道，分子可以顺着这个隧道快速地通过细胞膜。
这就好比是坐过山车，你得坐在座位上（载体蛋白或者通道蛋白），然后才能顺利地完成这趟刺激的旅程。
要是没有这些小助手，葡萄糖和氨基酸这些重要的物质怎么能进入细胞，为细胞提供能量和原料呢？再来说说主动运输。
这可就厉害了，主动运输就像是一个超级勇敢的快递员。
细胞有时候需要把一些物质从低浓度的地方运到高浓度的地方，这可不容易，就像你要把一个很重的东西从山脚搬到山顶一样。
这个时候主动运输就开始发挥作用了。
药物的膜转运
N
o
r
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h
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s
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P
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l
y
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U
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i
v
e
r
s
i
t
y
第10页/共11页
核苷
肽类
释放 Drug Releas e
葡萄糖
其 他
第7页/共11页
p-糖 蛋白
MRP
多药耐药相关蛋白
BCRP 乳腺癌耐药蛋白
人体胃肠道解剖图 第8页/共11页
胃肠道生理和药物吸收
部位 胃 十二指肠 空肠
pH 1～4 4～6 6～7
长度（cm） － 20～30 150～250
表面积 小 较大 很大
生物膜性质
1.膜的流动性：构成的脂质分子层是液态的
，具有流动性。
2.膜结构的不对称：膜的蛋白质、脂类及
糖类物质分布不对称。
3.膜结构的半透性：膜结构具有半透性，某
些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。
第3页/共11页
细胞膜流动镶嵌模型
第4页/共11页
药物转运机制
药物跨膜转运机制示意图
第5页/共11页
回肠
6.5～7.5 200～350
盲肠/右结肠 5.5～7.5 90～150
左结肠/直肠 6.1~7.5
很大 较小
转运时间 0.5~3 (h) 6 (s) 1.5~7（h）
14~80 (h)
第9页/共11页
P
o
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药物转运体与抗肿瘤药物治疗
药物转运体与抗肿瘤药物治疗针对肿瘤治疗，药物是其中一种常用的方式。
它可以通过药物靶向进行抗癌作用，或者被用作辅助治疗手段。
但是，药物的治疗效果需要依赖于药物能够到达癌细胞，并且较长时间地停留在癌细胞内，从而实现抑制和杀死癌细胞的效果。
事实上，药物在到达癌细胞之前需要通过机体内的多个细胞界面，如毛细血管壁、肝细胞、肾小管细胞、胃肠道细胞等。
这些生物膜系统在一定程度上对药物进行筛选，使只有小部分药物能最终到达瘤细胞。
而药物转运体则是影响药物在生物膜系统中传输的重要蛋白质。
药物转运体的影响药物转运体是一种固有的蛋白质，主要存在于生物膜界面上，在人体内扮演着一个桥梁角色。
药物转运体的主要功能是通过载体蛋白将药物从一个细胞膜界面转运到另一细胞膜界面，这一转运过程在药物治疗中被称之为跨度经典。
这种转运可通过两种方式进行：主动转运与被动扩散。
主动转运是指药物在过程中向低浓度梯度的方向主动进入细胞，而被动扩散是指药物从高浓度梯度向低浓度梯度方向传递，在梯度相等的时候停止。
在癌细胞治疗中，药物转运体的表达量及功能状态都可能影响药物进入细胞，直接影响药物的抗癌效果。
比如，甲磺酸伊立替康（Imatinib）是靶向蛋白酪氨酸激酶的药物，具有较好的靶向性，但在肿瘤治疗中，患者对甲磺酸伊立替康可能会产生耐药现象，这一原因与药物转运体存在一定关系。
研究表明，肿瘤细胞中倍儿茶素转运体（BCRP）的表达水平是造成患者对甲磺酸伊立替康出现耐药现象的主要原因之一。
药物转运体与药物治疗药物转运体除了在肿瘤治疗中影响药物抵达癌细胞，还有一些药物转运体自身对癌细胞的作用，在治疗中具有临床应用价值。
例如MAGE-A4基因治疗在肝小细胞癌的治疗中发现了一个新靶点-gp78。
gp78不仅影响肿瘤细胞的存活率，而且发现gp78抑制剂可以改变的多种抗癌药物在细胞内的转运，提高癌症患者对药物的响应。
另一个例子是 5-FU （氟脲嘧啶），这是靶向结肠癌的一种抗肿瘤药物。
小分子药物跨膜转运与作用靶点——对中药小分子药理研究的思考
小分子药物跨膜转运与作用靶点——对中药小分子药理研究的思考赵爽;姜敬非;王雪莉;谢伟东;余煊;杜力军【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2016(018)006【摘要】本文以中药小分子为例对小分子药物的跨膜转运研究进展及方法进行了综述,并结合作者研究成果,对小分子药物跨膜转运与作用靶点进行了分析和探讨.目前,研究小分子转运的检测方法有HPLC、LC/MS,还可以借助其荧光成像利用共聚焦技术进行观测.在研究过程中,确定小分子的转运方式的同时,也要探讨其外排方式,并要确定其有无代谢及其可能的代谢产物.对小分子药物的细胞跨膜转运研究将有助于确定小分子作用的靶点,有助于对其药理作用的探讨和阐释.【总页数】5页(P1022-1026)【作者】赵爽;姜敬非;王雪莉;谢伟东;余煊;杜力军【作者单位】清华大学生命科学学院药物药理实验室北京 100084;加拿大阿尔伯塔大学化学系埃德蒙顿 T6G2G2;清华大学生命科学学院药物药理实验室北京100084;清华大学生命科学学院药物药理实验室北京 100084;清华大学深圳研究生院生命与健康学部深圳 518055;清华大学生命科学学院药物药理实验室北京100084;清华大学生命科学学院药物药理实验室北京 100084【正文语种】中文【中图分类】R965.1【相关文献】1.从生物学角度认识小分子药理作用机制——中药小分子研究的思路 [J], 王玉刚;谢伟东;雷帆;王欣佩;杜力军;邢东明2.基于中药药性的进化生态药理学和系统发生药理学研究发现新型核酸或小分子核酸药物 [J], 冯前进3.SPR天然产物小分子抑制剂的"人工智能"药物筛选和"网络药理"作用机制研究[J], 艾中柱;王皓南;周珊珊;江经纬;袁胜涛;黄必胜;杜鸿志4.小分子药物调控胆固醇逆向转运机制的研究进展 [J], 朱海波5.胆固醇逆向转运关键蛋白介导药物和小分子调控脂代谢的机制研究 [J], 莫中成;唐朝克因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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• 3) P-gP介导的药物外排,符合载体转运的特 点，存在饱和特性
• 某些底物的M-M常数
化合物 环孢素 地高辛 标本 Caco-2(净B-A) Caco-2(净B-A) 大鼠空肠片(净-向A) 大鼠回肠片(净-向A) 大鼠结肠片(净B-A) 人结肠片(净B-A) Caco-2(净B-A) 大鼠空肠片(净B-A) 大鼠结肠片(净B-A) 大鼠空肠片(净B-A) 大鼠回肠片(净B-A) 大鼠结肠片(净B-A) Caco-2(净B-A) 大鼠回肠片(净B-A) 大鼠结肠片(净B-A) 表观Km（mol/l） 3.8 58 81 74 51 59 213 94 119 31 29 4.4 19， 27 48 100
0.2
Ratio value.
Normal rat Kindled rat 0.1
** **
0 Cortex/Plasma Hippocampus/Plasma
Fig. P-gp functional activity in hippocampus and cerebral cortex of normal rats and PTZ-kindled rats. Samples of 60min after a single dose of 0.2mg/kg Rh123. n=4. (*p<0.05, **p<0.01 vs Normal)
依托甙
维拉帕米
长春碱
• 不同底物和剂量肠道P-GP的作用是不同的。 • A. 地高辛通常剂量是0.5到1mg，肠内的浓度 不到10mol/l，低于Km 58 mol/l。P-Gp 在 吸收方面有重要的意义，可能是该药物吸收程 度地和变异大的主要原因。 • B. 剂量大于50mg，肠内药物浓度达到mmol/l 水平， 可能超过相应药物的Km 值，P-GP的活 性处于饱和，P-GP对药物吸收的贡献不大。
药物跨膜转运载体 ----ABC类载体
• 一、 ABC类转运体 • ATP结合盒(ATP-binding cassette， ABC)类物质外排转运载体。 • 这类转载体转运各种类型的底物如糖、氨 基酸、金属离子、多肽、蛋白质以及各种 脂溶性物质外排式跨膜转运。 • ABC类载体是许多生命过程必须的，缺陷 可以引起多种疾病或与多种疾病有关如囊 性纤维化、神经系统疾病、视网膜变性、 胆固醇和胆汁转运缺失、贫血症和药物反 应异常等。
• CFTR 蛋白为氯离子通道，与所有外分泌有 关，缺陷导致胆囊纤维病变。 • ABCC8 是磺酰脲受体，对磺酰脲药物有高
度的亲和力。磺酰脲类药物为治疗非胰岛 素依赖性糖尿病，主要促进胰岛素的分泌。 ABCC8基因突变可能type II 糖尿病有关 。
•
• 二、多药耐药（药物外排载体） • 所有ABC的外排在体均存在于细胞膜上， 参与各种结构类型的药物、代谢物和化合 物的外排。根据结构类型，药物外排载体 分为四大类 。
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)
• 1.乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ,BCRP, ABCG2）。 BCRP 只有一个NBF 和TM域，为半ABC 载 体。
• BCRP mRNA 最早发现于胎盘中。BCRP 首先是 从乳腺癌细胞中分离得到的，称之为乳腺癌耐 药蛋白。 • 第一次在耐阿霉素的MCF7乳腺癌细胞株(MCF7/AdrVp)中克隆到BCRP。鼠类命名为Bcrp1 • BCRP 是细胞株对丝裂霉素、阿霉素和柔红霉 素抗癌药物等产生耐药的主要原因。 • BCRP主要在细胞膜上，存在于细胞的顶侧面上.
• 2. BCRP/Bcrp1 介导的耐药 • BCRP 的底物与P-GP, MRP1和MRP2的底物间 有较大的重叠性 • 细胞株对丝裂霉素, 拓朴替康, 9-氨基喜树碱, 柔红霉素, SN-38, flavopiridol, 吲哚咔唑, 拓 朴酶抑制剂( NB-506 和 J-107088) , 细胞染 料如罗丹明123, Lysotracker绿 , BBR3390以 及荧光素-BODIPY-prazosin. • 对长春新碱, 紫杉醇和顺铂等抗癌药无耐药性
特点： 1。与ATP结合，利用ATP跨膜转运物质。底物分子 转运是单向的，通常是泵出细胞外。 2。结构上：ATP-结合域, 称之为核苷结合包( NBF) 和跨膜(TM)域。该域一般由6个-螺旋段组成。 NBF 含3个保守区域Walker A、Walker B和 Walker C。在Walker A和B存在ATP结合点，而 Walker C 为一签名区, 位于Walker B 的上游，C 区是相应ABC载体特有性的。 3。典型的ABC 载体有两个NBF 和两个TM域, NBF 存在于胞浆侧。Fra bibliotek150
Relative ratio(%) of PB transport
#
##
100
* ** Nomal Kindled Kinded(+CsA)
50
0
Cortex/Plasma
Hippocampus/Plasma
Fig . Distribution of PB in brain tissues of normal rats, kindled rats and kindled rats treated with CsA(5 mg/kg). Samples of 60min after a single dose of 10mg/kg PB. Data were expressed as ratio values as mean±SD ( n=4). (*p<0.05, **p<0.01 vs normal rats, #p<0.05, ##p<0.01 vs kindled rats).
• P-gp 催化循环. 药物和 ATP与Pgp 结合
• P-GP转运柔红霉素(DNR) 跨膜两步过程。环孢素A (CsA), XR9576 (XR) 和长春碱 (VL)在细胞浆侧面阻断, 维拉帕米(VER) 在细胞外侧阻断(优先占领).
• 2. P-GP 底物 • P-GP有各种类型的底物如秋水仙碱阿霉素、 长春碱、脂质、类固醇、化学异物和多肽等. 似乎无共性． • 1）多数底物是两性分子 • 2)化合物脂溶性和氢键的数目决定底物与PGP亲和力的重要参数。 脂溶性大或氢键数 目多，P-GP的亲和性高. • 电子供体基团间距离有一定范围是识别P-GP 结合点必需的，至少其中一个2.5 ± 0.3Å， 另一个为4.6 ± 0.6Å
**
100
0
Normal rat
Kindled rat
Fig. Western blot showed expression of P-gp from the cerebral cortex of normal rats and PTZkindled rats. n=3. (**p<0.01 vs Normal)
• MDR1 P-GP 抑制剂 • 第一代P-GP抑制剂如维拉帕米、环孢素 A • 第二代或第三代抑制剂 PSC 833, GF120918
• P-GP生理功能 • 1) 肿瘤细胞 耐药原因之一 诱导性 • 2）正常体内：生理性屏障（肠上皮、脑 血管内皮细胞、胆小管上皮细胞、胎盘 合胞体滋养细胞）
• 1) 血脑屏障
• 在脑血管内皮细胞腔侧面表达丰富 的P-GP, 成为许多药物难以通过血 脑屏障的原因;
• 一些疾病如癫痫诱导P-GP表达, 成为顽 固性癫痫的原因之一 • 炎症下调P-GP表达,导致血脑屏障的通透 性显著增加.
P-gp ralative expression(%).
200
• 不同药物诱导表达的结果往往存在差异。某些 药物诱导表达BCRP细胞株对蒽醌类有很高的 耐药性, 而另一些药物诱导BCRP表达的细胞株, 相对丝裂霉素而言，则对蒽醌类几乎没有耐药 性。 • 有些诱导表达BCRP细胞株对拓朴替康的耐药 性相当高, 但另一些诱导表达BCRP细胞株的耐 药很低
• 4) 肠中P-GP也是机体重要保护机制 之一，免受各种肠中毒素的侵害。如 Mdr1a缺陷小鼠产生一种大肠炎症， 类似人类的肠内部炎。正常情况下， 肠中的P-GP 阻止毒素进入肠壁内. • 复杂性和注意问题: 抑制胃肠道上PGP功能, 必然降低屏障功能,增加毒物 (素)进入体内!
• 肠不同部位P-GP的表达不同.
• 图6. 人肠中不同部位P-gp和villin IOD ratio比值平均 和变异.1/2代表十二指肠/近端空肠，3/4, 5/6, 和 7/8 分别代表中段至远端空肠，近端回肠支远端回肠。
3) 胎盘 屏障
• P-GP 存在于胎盘合胞体滋养层顶侧面膜。类似于血脑 屏障，防止有毒物质从母体进入胎儿。 • 在P-GP缺陷或基因敲除动物，avermectin, 地高辛, saquinavir和紫杉醇通透性增加10–20倍。 • 对于多数治疗药物而言，在胎盘上的低通透性当然是 需要的，但在有些情况下，成为治疗上的障碍。如对 于HIV治疗，希望在婴儿出生前，有一个合适的“负 荷剂量”，降低在出生过程中母-婴HIV感染的频率
• 2)在肝-胆和肠中作用 生物利用度的原 因
• (1) 保护机制 防止毒物由胃肠道进入 体内。 • (2）肠上皮细胞中P-GP分泌功能成为许 多药物吸收差的原因之一, 成为药物口 服吸收的障碍。
• 野生型小鼠灌胃 50 mg/kg 紫衫醇约有95%的 药物原型从粪中排泄. • 同时口服P-GP抑制剂环孢素A( 50 mg/kg), PSC 833(50 mg/kg), GF120918(25 mg/kg), LY335979(80mg/kg) 或R101933(80 mg/kg) , 显著降低粪中原型药物的排谢分数， 分别为32.4%, 12.5%, 6.2%, 34.9%和73.6%。 • 在mdr1a/1b基因敲除小鼠，粪中原型排泄分 数只有6%。
• Indinavir：P-GP的底物，剂量高达 800mg，肠内浓度超过 1 mmol/L, 远远 大于Km 140 mol/L， p-GP的作用对贡 献不大。仍然有好的生物利用度