反应停事件
反应停事件
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反应停是一种曾在现代医学史上造成巨大灾难的药物， 已经被停止使用。但英国科学家发现，它在治疗肺癌方面 也许能发挥一定作用。 英国医学专家发现，反应停对一 种很难治疗的肺癌——小细胞肺癌有疗效，早期试验的结 果“令人鼓舞”。专家认为，反应停能够抑制肿瘤血管生 长，对癌细胞有免疫刺激作用。 在英国癌症研究机构支 持下，伦敦大学学院的科学家将主持一项大规模临床试验， 招募400名病人参加，用反应停结合化疗的方法治疗小细 胞肺癌。 • 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用， 它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇 对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自 60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在 严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。• Βιβλιοθήκη ••••
我们不应该忘记那句老话：凡药都有 三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的 随意滥服。也许会导致严重的后果
反应停事件
• 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界 广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早 期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液 供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。 自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止 吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗 某些癌症、麻疯病等
反应停简介
• 反应停（Thalidomide） • 其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 • 主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺 • 性状：片剂。 • 分子式：C13H10N2O4 • 性状：片剂。 • 功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神 经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应 疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 • 用法及用量：口服：每日100-200mg，分4次服。对严重反应者， 可增至300-400mg（反应得到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需 要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。 • 不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风 病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、 面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。
史上最大药害事件： “反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命
史上最大药害事件：“反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。
导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。
该事件被公认为史上最大的药害事件。
受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。
这个在市场上流通了6年的药品没有经过严格的临床试验，并且最初生产该药品的药厂隐瞒了收到的有关该药品毒性的一百多例报告。
致使日本等一些国家，迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。
话说，“反应停”在实验室被称为MER-32，德国格郁能化学公司购买了反应停的专利。
公司对于反应停的宣传卖点是镇静效果，相比当时药效强副作用大的剂巴比妥酸盐及其类似产品来说，反应停药效一样且无副作用。
在当时大部分国家的药品监管制度宽松，几乎没有一个国家的药监部门提出，药品只有进行严格临床实验才能上市，企业只要组织一些不太严谨的研究资料就可以上市。
1957年，反应停仅以几份实验室报告和证词为基础的反应停即得到了德国、英国等国家的上市批准，并迅速延伸到20多个国家的市场。
自此，其“阴暗”的一面逐渐暴露出来。
在美国，销售这一药品的梅瑞公司，着重宣传该药物对于怀孕早期恶心的疗效。
可怕的是，该公司从未在这方面做过研究，在不知道药物是否会透过胎盘影响胎儿，且没有临床实验依据的前提下，大规模向1267名医生发放了250万片反应停试用。
当时的法律，在患者同意的基础上，医生可以以“实验”的名义给病人使用未经批准的新药，且不限制剂量，对于制药公司来说，赠送药物其实是一个更好的宣传推销途径。
当时的FDA的一些有良知的官员反曾对反应停的上市，他们发现反应停的临床研究不但数据不全，而且结果神乎其神，甚至有伪科学的胡言乱语。
其中最引人关注的就是，负责审批反应停的弗朗西丝·凯尔西医生，一位毕业于芝加哥大学的药学博士，一直极力反对反应停在美国上市，她声称：反应停不能挽救生命，把这种药物拿出去销售对患者没有好处。
反应停事件
事件背后的思考
同时，我们也要重视药物分析。人们通过长
期的药品生产和医学临床实践,体会到药物分 析在新药开发中的地位要安全有效地发展新 药,生产和使用新药,在各阶段通过分析手段获 得各方面包括药品质量在内的信息是必不可 少的.药物分析涉及范围甚广。 药物本身包括合成药、抗生素类、生物制剂 、中草药(原料药及其制剂)等.
结果导致成千上万的畸胎，波及世界各地， 受害人数超过ห้องสมุดไป่ตู้5000人。出生的婴儿没有臂和 腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为 “海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以 上。
小故事扩展
海豹畸形儿第一次被搬上历史的舞台还是源
于一次“意外”，西德某小有名气的记者去 有名的流动马戏团观看表演时，身边一人猛 的惊叫出声：“天哪，那是什么怪物。”定 睛一看原来是一个类似海豹的奇怪人类，说 是人类已经是牵强，他半肢无足或无指缺耳 。记者把此事记录登报后，从此“小海豹” 逐渐被人们重视起来，曝光后人们对于看到 的真实数据感到很震惊。
单就合成药来说,合成新药过程中要有分析数
据证实合成方法的可靠性,证明化学结构是否 和所设计的相符,如属未知物,还需通过各种检 定手段肯定其结构式.合成规模、合成路线的 改变、原料的不同来源可能产生新问题,又需 通过药物分析来观察并解决它.药物处方设计 前及研究过程中要及早了解因化学或物理因 素所造成的稳定性问题药品， 再者，就是应该从人出发，药品它的本质是 要为人服务的商业性产品，而不是单纯为了 赚钱的产品
致病原因
致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应
水解产生领苯二甲酰谷氨酸，其会渗入胎盘 干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会
反应停事件
这个事件中，美国是少数幸免于难的国家之一， 1960年，美国Richardson Merrell公司与德国Chemi Grunentha制药公司签订了销售协议，开始将“反应 停”向FDA申报在美国上市。当时刚到FDA任职的弗 朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）医生负责审批 该项申请。凯尔西既是医学和药理学的博士。“反 应停”是她审批的第一个药物。凯尔西在审评中对 Merrell公司申请的报告很不满意，认为其提交的临 床试验和动物试验的数据很不充分，个人证词多于 科学证据，研究时间都不足一年，因此要求Merrell 公司提交更详尽的数据。她还注意到，有医学报告 说该药会导致病人周围神经病变，而药物对神经系 统产生损害意味着药物可能会导致婴儿先天畸形。
是邪还是正 反应停Thalidomide的故事
是邪还是正？——‚反应停‛(Thalidomide)的故事coyotejoy‚反应停‛(Thalidomide)曾经是制药史上一个耻辱邪恶的名字。
这个药物最初由一家德国公司Chemie Grunenthal于1953年合成，1957年开始被作为一种温和的镇静止吐剂由该公司大力鼓吹出笼并在德国、英国等欧洲国家和加拿大上市销售。
当时，怀孕的妇女往往用它来治疗妊娠期间早晨起来头晕和呕吐的毛病。
然而药物上市不到两年即发现，很多孕妇只要在怀孕后的头三个月内服用过一片这个药物，生出的小孩往往四肢发育不全——干脆没有或只有很短的好象海豹翼一样的一截。
大夫们起先以为这是先天基因缺陷引发的海豹肢症(phocomelia)，然而海豹肢症是一种罕发的的疾病。
调查研究发现这段时间在欧洲的这种高比率出现的婴儿缺陷完全由药物‚反应停‛ 引起，而孕期的头三个月正好是婴儿四肢的形成期。
‚反应停‛可能引发的其它一些畸形还包括外耳缺失，眼睛缺陷，内脏器官如心脏或肠的畸变，神经系统毛病等等。
大约共有46个国家的一万多名婴儿带着这些畸形悲惨地出生，还有几千名婴儿因为这个药物的毒性未出生就死亡。
这个可怕的药物于1961年11月被强行从欧洲市场撤回，1962年3月从加拿大市场撤回。
‚反应停‛是二战后十多年中出现的许多镇静剂中的一个。
当时厂家为赶上战后抗生素研究和开发带来的经济浪潮，起先想把这个药物‚做‛成抗生素，不料此药没有任何抗生素的特性，厂家又把它‚做‛成了镇静催眠剂。
厂家吹嘘它无毒，没有副作用，对孕妇也完全安全，这样它的功能就比巴比妥类的镇静剂更有商业优势了。
然而那些鼓吹都不准确。
在它上市之前，已经有一些科学实验证明它的有害作用，但是那个德国公司急功近利，不但没有做进一步的实验，所做的实验也很不严谨可靠，很多的支持数据实际上来自被公司收买的大夫，来自所谓的病人服药后病情改善的见证。
当时欧洲国家的药物调节控制政策很不完善，很多药物没经过充分测试就上了市场，甚至不经大夫开处方，在柜台直接出售。
反应停事件教案
反应停事件教案教案标题：反应停事件教案教案目标：1. 了解和理解什么是反应停事件，以及它在生活中的重要性。
2. 学习和掌握处理反应停事件的基本技巧和策略。
3. 提高学生的反应停事件处理能力和解决问题的能力。
教案步骤：1. 引入（5分钟）- 通过一个简短的故事或案例来引起学生对反应停事件的兴趣。
- 提问学生是否曾经遇到过类似的情况，并让他们分享自己的经验。
2. 理解反应停事件（10分钟）- 解释什么是反应停事件，即在紧急或危险情况下，人们因为惊慌失措而无法采取有效行动的现象。
- 引导学生思考反应停事件可能的原因和后果。
3. 反应停事件的重要性（10分钟）- 讨论反应停事件可能对个人和他人的影响。
- 强调在紧急情况下正确和迅速反应的重要性，以避免或减少伤害。
4. 反应停事件处理技巧（15分钟）- 介绍一些常见的反应停事件处理技巧，如冷静下来、观察周围环境、寻求帮助等。
- 通过角色扮演或小组讨论的方式，让学生实践和掌握这些技巧。
5. 解决问题的能力培养（15分钟）- 提供一些反应停事件的案例，要求学生分析并提出解决问题的策略。
- 鼓励学生主动思考和讨论，培养他们的解决问题的能力和创造性思维。
6. 总结和评估（5分钟）- 与学生一起回顾本节课所学的内容，并解答他们可能有的问题。
- 以小组或个人形式进行简单的评估，检查学生对反应停事件的理解和处理能力。
教学资源：- 反应停事件案例- 角色扮演材料- 小组讨论指导问题- 评估表格教学扩展：- 鼓励学生参与急救培训或参观急救中心，进一步了解和学习如何应对紧急情况。
- 组织学生参与模拟演练，让他们在实际情境中应用所学的反应停事件处理技巧。
- 鼓励学生分享自己在日常生活中遇到的反应停事件，并讨论如何更好地处理类似情况。
教案评估：- 学生对反应停事件的理解和描述准确性。
- 学生在角色扮演或小组讨论中的参与程度。
- 学生提出的解决问题策略的合理性和创造性。
- 学生在评估中的表现和反馈。
反应停事件的科研素养
反应停事件的科研素养
20世纪60年代初发生在西方的“反应停（沙利度胺）事件”，曾如同一颗原子弹引起世界性轩然大波和忧虑：如果药品中的有害成分不能被及时检测发现，人类的健康有何保障？是否可以采用有效的检测方法和手段，从而避免20世纪60年代的药物致畸悲剧再现？后来在巴西和西班牙等国家发生的“反应停”药物重启引起的畸胎悲
剧卷土重来则表明，人们的忧虑并不是空穴来风。
虽然当时美国FDA （FoodandDrugAdministration）的女官员凯尔西顶住来自西德药厂
和其他方面的压力，坚决抵制了“反应停”在美国上市，1961年11
月底西德市场上的所有“反应停”被迫撤下架，随后其他国家陆续跟进，使得劣迹斑斑的“反应停”导致胎儿先天畸形病例一度销声匿迹。
然而，随着沙利度胺对麻风、风湿病和多种类型恶性肿瘤的研究“令人鼓舞”的进展，以及某些国家医药管理部门的监控失职，自20世
纪70年代起，在巴西和西班牙等国依然有孕妇服用沙利度胺生下畸
胎的事件发生。
特别在巴西，作为麻风病疫情严重的地区，大部分麻风患者生活在贫民区，很多是文盲，并且有大量育龄妇女，有些糊涂医生在用沙利度胺帮助女患者缓解麻风病的病情时，并没有告诉病人要避孕。
这说明药物的安全性、有效性、质量可控性，乃至手性，必须引起世界范围的关注。
反应停-海豹肢
反应停反应停”悲喜剧在攻击现代医学的文章中，“反应停”是最常被提及的一个代表邪恶的名字。
这种在近50年前草率上市、仅仅过了4年就撤回的药物，至今还在让现代医学蒙羞。
而事件的经过也常常遭到了有意无意的歪曲，比如，我曾见到有人撰文以“反应停”事件为例攻击美国食品药物管理局（FDA），不知FDA正是这一事件中的英雄。
“反应停”是在1953年由一家德国公司做为抗生素合成的，但发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年做为镇静催眠剂上市。
厂商吹嘘它没有任何副作用、不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。
而且，它对孕妇也十分安全，可用于治疗晨吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。
它很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。
但是在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA 提出上市销售的申请。
当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？而有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西并注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方在扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。
在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。
而这些产妇都曾经服用过“反应停”。
实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来。
回顾反应停事件
回顾反应停事件，反思制药企业质量管理“反应停”事件，对制药行业来说，可算是一个耻辱。
今天，在阅读一本书时，再次看到这个事件，不禁感触颇多。
反应停，英文名“Thalidomide”，1954年由德国的Chemie Gruenenthal公司合成开发，最初是作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年10月1日作为镇静催眠剂正式上市。
厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。
对孕妇也十分安全，可用于治疗呕吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。
“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。
1961年12月16日，英国的著名医学杂志，The Lancet,发表了一封澳大利亚妇产科医生William McBride的来信，信中报告每五位服用Thalidomide的孕妇就会有一位产下四肢不健全的婴儿。
与此同时一名德国儿科医生Widukind Lenz也因为多起婴儿四肢不健全的报告而对此进行了全面深入的调查，最终他的结论也是四肢不健全的婴儿与母亲在怀孕期间服用Thalidomide有关。
进一步的调查肯定了两位医生的结论。
事实上，从1957年到1962年Thalidomide正式上市和作为研究药物使用的国家已有46个之多，有一万多位婴儿因母亲服用Thalidomide而造成残疾。
由于Thalidomide事件的影响之大和受害者之多之广，该事件被认为20世纪最严重的药物惨案。
但却有一个例外，就是美国，在所有西方国家中只有美国因为没有批准Thalidomide上市而未造成严重后果。
这一切都要归功于在FDA任职的Frances Oldham Kelsey女士。
1960年9月，当美国的梅里尔公司获得Thalidomide的经销权，向FDA申请上市许可时，Frances Oldham Kelsey女士仅在FDA工作了1个月，Thalidomide是她在FDA处理的第一个申请。
药品不良反应监测
浙江中医药大学
1 自发呈报系统(Spontaneous Reporting System)
正式自发呈报监测的一般程序：
可疑ADR病例
填写
ADR报告表
上报
医院/地区 ADR
监测中心
下级中心
筛选、分类 汇总、反馈
国家 ADR 监测中心
浙江中医药大学
1 自发呈报系统(Spontaneous Reporting System)
浙江中医药大学
缺点：
1
2
治疗分配 无系统性 随机，数 据较难统 计
可信性取 决于绿卡 回收率
4 集中监测系统(Intensive Monitoring System)
浙江中医药大学
在一定时间、一定范围 内根据研究目的，详细记 录药物和药品的不良反应 的发生情况，以探讨药品 不良反应的发生规律。
4 集中监测系统(Intensive Monitoring System)
在自愿报告的基础上， 要求医师报告所发生的每 一例属于上述范围的不良 反应，从而发展成为义务 性监测报告制度，使报告 率大为提高。
3 处方事件监测(Prescription Event Monitoring)
浙江中医药大学
1965年，由英国统计学家David Finney首先提出。 1977年，英国南安普敦大学教授Inman创立药物安 全监测研究小组 (Drug Surveillance Research Unit, DSRU) 并准备PEM系统。 1982年，正式开始PEM。 所用调查表为绿色故又称绿卡系统(Green Card Scheme)
3 处方事件监测(Prescription Event Monitoring)
浙江中医药大学
反应停事件
反应停药物在上市前未进行充分的临床试验
• 药物研发时间较短，仅进行了大约200例临床试验
• 试验对象主要为成年人，对儿童和孕妇的安全性未知
反应停药物的副作用被长期忽视
• 药物上市后，出现了大量关于反应停药物副作用的报告 -但这些报告并未引起足
够的重视，导致问题持续恶化
Docs
• 提高医务人员和公众对药品安全问题的关注度和应对能力
药品安全意识的长期建设
• 各国政府将药品安全意识纳入国民教育体系，形成长效机制
• 通过持续的教育和宣传，确保药品安全问题的有效预防和应对
05
反应停事件对医学伦理的影响
反应停事件对医生伦理责任的影响
医生在反应停事件后的伦理责任
• 医生在反应停事件后更加关注患者的安全和权益
制药公司在药品上市前未充分揭示药物风险
• 制药公司在药品上市前未对药物的副作用进行充分披露
• 患者在使用药物过程中无法了解潜在的风险
⌛️
制药公司在事件发生后未承担相应责任
• 反应停事件发生后，制药公司未对受害者进行赔偿
• 制药公司未采取措施防止类似事件的再次发生
03
反应停事件的法律责任与赔偿
反应停事件的法律诉讼过程
• 药品上市前的审查不够严格，导致不安全药物流入市场
药品监管部门人员不足，技术水平有限
• 药品监管部门在反应停事件发生前人员配备不足
• 监管部门技术水平和专业知识不足以应对复杂的药品安全问题
企业社会责任的缺失
制药公司在药物研发过程中忽视患者安全
• 制药公司在追求利润的过程中，忽视了药物的安全性
• 药物研发过程中未充分考虑患者的利益和需求
案例-反应停
“反应停事件”与美国《Kefauver-Harris修正案》众所周知，美国药品法历史上最重要的1962年《Kefauver-Harris修正案》是在“反应停事件”的促使之下诞生的。
然而，实际上早在“反应停事件”发生之前，就已经有类似的法案被呈交国会讨论过。
第二次世界大战之后，现代医学进入了一个迅速发展的新时期，抗生素、胰岛素等新药的发明在给人类健康带来福音的同时，也极大地推动了美国制药行业的发展。
在商业利润的驱使下，大部分只要公司雇佣了大量的销售人员去拜访医生推销药品，江更多的精力和资金投入到药品的广告和促销中去。
20世纪50年代，美国排名前22为的制药商对药品广告和促销的资金是其销售收入的24%，而研发新药的投入只占6%。
大多数制药公司在药品的标签、广告和促销活动中对药品疗效进行虚假宣传，对药品的毒副作用进行轻描淡写、一提笔带过。
比如抗生素对病毒并没有任何生物效果，但是制药公司的报告却宣称抗生素攻克了病毒性疾病，甚至已经治愈了癌症。
1959~1968年，美国每年有200~400种新药涌入市场，，但是，真正有效的新药每年只有3种。
制药公司的做法还直接导致消费者和医生很难获得有关药品的客观、有用和完整的信息，甚至连医生最新来的美国医学会提供的药品信息都不真实。
因此，医生只能把制药公司作为主要的信息来源。
这样，一方面，医生逐渐对合理用药失去了控制，增加了对疾病诊断和治疗的失误率；另一方面，大量的广告和促销活动使得药品价格飞涨，制药行业的利润达到了令人吃惊的地步。
比如，有人对当时的先灵（Shering）公司生产的氢化泼尼松片的生产成本进行了调查，每个药片的生产、装瓶、贴标签和包装总费用大约不会超过1.5美分，而先灵公司把氢化泼尼松以每片17.9美分的价格卖给药剂师，药剂师再以每片29.8美分的价格出售给消费者，先灵公司的利润达到了1118%。
田纳西州的参议员埃斯特·科沃夫（Estes Kefauver）注意到了这一问题，开始研究制药行业的监管问题。
反应停事件临床实验
反应停事件临床实验近年来，反应停事件在医疗领域中引起了广泛的关注和讨论。
反应停事件是指患者在使用某些药物或接受某些治疗后出现意想不到的、严重的、甚至是致命的不良反应。
为了评估和监测这些不良事件的发生和影响，临床实验成为一种常用的方法。
本文将重点讨论反应停事件临床实验的设计和执行。
一、研究设计在进行反应停事件临床实验时，科研人员需要合理设计研究方案，以确保数据的准确性和可靠性。
以下是一些常见的研究设计类型：1. 前瞻性研究：前瞻性研究是指在患者接受治疗之前进行观察和数据收集的研究设计。
这种设计类型可以有效地确定患者在治疗期间发生不良反应的风险因素，并提前采取预防措施。
2. 回顾性研究：回顾性研究是指在患者发生不良反应之后回顾性地分析其相关数据的设计。
这种设计类型可以帮助科研人员了解患者发生不良事件的原因和机制，并为其防控提供依据。
3. 随机对照试验：随机对照试验是指将患者随机分组，并将其中一组进行治疗，另一组进行安慰剂治疗或其他对照方式的设计。
这种设计类型可以有效地评估不同治疗方法对患者的影响和不良反应的发生率。
二、实验执行在实验执行过程中，科研人员需要遵循一系列规范和步骤，以确保数据的可靠性和实验的安全性。
1. 选择合适的样本：科研人员应根据研究目的和样本容量计算选择合适的样本。
这样可以减少偏差和误差，并提高结果的可靠性。
2. 严格遵守伦理规范：科研人员应在实验设计和执行中遵守伦理规范，保护患者的权益和隐私。
必要时，应向伦理委员会提交实验计划并获得批准。
3. 数据收集和记录：科研人员需要准确地收集和记录实验数据，包括患者的基本信息、治疗过程和不良反应等。
这些数据将作为实验结论和分析的依据。
4. 不良事件监测和报告：科研人员应建立健全的不良事件监测和报告系统，及时记录和报告患者可能出现的不良反应。
同时，还需要对不良事件进行评估和等级划分，以便进行有效的风险控制和管理。
三、结果分析在反应停事件临床实验的结果分析中，科研人员需要采用适当的统计方法和软件工具对数据进行处理和分析。
反应停事件的反思
“反应停”事件的反思1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂开始研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现该药具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等）。
1957年10月反应停（沙利度胺）正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。
1959年到1961年，有多名医生分别报告发现婴儿的一种少见畸形。
这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为"海豹肢畸形儿"及"海豹胎"。
最终证实这些畸形的出现与孕妇服用的反应停有关。
反应停事件是药物史上的悲剧，1956年反应停进入市场至1962年撤药，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。
反应停对人与动物的一般毒性极低，但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%~80%，如在妊娠第3~8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。
反应停事件催生立法，1962年10月10日，美国国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。
问题思考1.什么是先天性畸形，什么是致畸敏感期，肢体发育的致畸敏感期。
2.药物如何从母体进入胎儿体内？3.孕期用药有哪些注意事项？4.沙利度胺还有哪些临床应用？5.目前国内出现过多起疫苗、药物事件，请从责任部门、医务工作者的角度考虑，应该如何避免这些事故的发生？因反应停导致的海豹儿胎盘血液循环及胎盘屏障肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。
反应停事件
反应停事件1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。
伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。
反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。
在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。
这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。
截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。
一、“梅花K”事件（一）事件简介：2001年8月24日，湖南省株洲市药监局接到群众举报：该市多人服用“梅花K”黄柏胶囊中毒住院。
株洲市局感到事态严重，迅速派人赶到市一医进行调查，发现患者服用的问题“梅花K”，均标示“广西半宙制药集团第三制药厂”，株洲市“梅花K”中毒人数共达128人，至 2001年9月17日，还有50多人仍未出院。
二、关木通事件（一）事件简介：关木通事件，或称龙胆泻肝丸事件，也称马兜铃酸肾病事件，龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。
但在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内，并逐渐占领了市场。
到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。
1990年的《中国药典》，卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，关木通成了“木通族”惟一合法的身份。
悲剧进一步深化！2003年2月，新华社记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？》等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害者！看到新华社原来的报道：全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸，致病人数约10万人。
三、奥美定事件（一）事件简介：1997年12月，经原国家医药管理局批准，中国富华公司将乌克兰生产的聚丙烯酰胺水凝胶引进中国销售，商品名称“英捷尔法勒”，被作为植入人体的软组织填充材料，广泛用于注射隆胸、丰颞、隆颊、隆臀等美容术。
反应停事件
反应停事件反应停事件孕妇的理想选择？1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂(现药界巨头瑞士诺华的前身之一)首次合成了一种名为”反应停”的药物。
此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。
然而当时的联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。
他们尝试将其用做抗药物以治疗，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗药物，结果同样令人失望。
但研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇早期的疗效极佳。
此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用(事后的研究显示，其实这些动物的时间并不是反应停作用的敏感期)，Chemie Gruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场。
此后不久，反应停便成了“孕妇的理想选择”(当时的广告用语)，在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠。
到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了1吨的水平。
在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。
但是在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致的出生缺陷，美国食品和药品管理局(FDA)的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。
最终，FDA 没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究(后来的事实证明，这是一项多么明智的决定!)。
令人恐怖的副作用到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形的出生率明显上升。
这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形(后来的追踪调查显示，其实早在1956年12月25日，世界上第一例因母亲在怀间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意)。
1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。
新药火热的今天，回顾史上最大医学灾难
新药火热的今天，回顾史上最大医学灾难以铜为镜，可以正衣冠以史为镜，可以知兴替以人为镜，可以明得失以药为镜，可以助研发！“沙利度胺（反应停）事件”是现代医学史上最大的灾难。
这个用于孕妇止吐的药物在上个世纪中旬犹如恶魔一般，摧残了数以万计的胎儿，全球范围内因此产生了1万余例畸形“海豹儿”。
令人感叹的是，事后一系列的意外发现和科学研究，又让沙利度胺完成了从魔鬼到天使的华丽转身。
沙利度胺不但促使了药物监管的变革，还造就了著名的制药公司Celgene和全球销售排名前五的重磅炸弹药物来那度胺。
其致畸形机理曾经是科学界的一个谜，相关研究促进了免疫、抗炎、血管生成抑制剂、抗肿瘤药物的发展。
发现沙利度胺有害成分只是分子中的一个手性异构体，引起人们对药物中手性现象的重视，间接推动了手性技术的发展。
沙利度胺还推动了当前炙手可热的蛋白降解技术PROTAC的兴起，可以说是为小分子药物的未来打开了一扇门。
沙利度胺的救赎之路仍在继续，从来没有一个药物有如此丰富多彩的故事，背后的那些人和事都值得我们好好回味。
灾难源于一个优秀药物研发团队的意外发现关于沙利度胺（thalidomide）的发现，历史上是有争议的。
一说是瑞士制药公司诺华的前身Ciba与纳粹德国合作研究抗生素时第一次合成了沙利度胺。
1962年反应停事件后，Ciba当时的研发副总裁专门在杂志《JAMA》上对这一说法进行了辟谣。
比较靠谱的说法是沙利度胺源于德国制药公司Chemie Grünenthal（现在GmbH）的一个意外发现。
战后的联邦德国百废待兴，肥皂制造商Chemie Grünenthal决定进军制药界。
1953年左右，他们聘请了Heinrich Mueckter，一个在德国部队研究抗病毒药物的科学家，担任研发的负责人。
Mueckter的助手Wilhelm Kunz在合成抗生素药物时分离到一个副产物。
这个奇怪的化合物被做药理的Herbert Keller注意到结构上类似于巴比妥类镇静剂格鲁米特（图1），经过后续的药化和药理研究，一个新的镇静剂沙利度胺诞生了(1)。
著名的药学事件
著名的药学事件？答：著名的药学事件包括：反应停事件：20世纪60年代初期，西德的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（也译为“反应停”），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为广泛。
经过一段时间的广泛使用后，陆续发现世界各地的胎儿出生后有上肢短缺，下肢畸形，五官不正等严重缺陷，至1963年后半年，在世界各地发现的"海豹胎"已达8000～10000个。
这就是震惊世界的"反应停"事件。
磺胺酏剂事件：美国一家公司主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂，未做动物实验，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。
当年9至10月间，这些地方肾功能衰竭的患者大量增加。
经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。
尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害。
醋酸铊事件：20世纪20年代，儿童头癣特别多，当时尚无抗真菌药物，皮肤科医生使用醋酸铊治疗。
服用后引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷甚至死亡。
1930-1960年在各国使用的醋酸铊患者近半数慢性中毒，死亡数人。
氨基比林事件：氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入美国市场。
1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少、粒细胞减少，经调查证明氨基比林可导致粒细胞缺乏。
从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。
1938年美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，丹麦从20世纪30年代起就完全禁用该药。
糖脂宁事件：2009年1月17日和19日，新疆喀什地区莎车县两名糖尿病患者服用标示为广西平南制药厂生产的“糖脂宁胶囊”（批号081101）后出现疑似低血糖并发症，相继死亡。
药品生产技术《反应停事件》
反响停事件1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰〔Chemie Gr ünenthal〕开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反响。
1957年10月，反响停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反响停风行欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反响药物〞，成为“孕妇的理想选择〞。
在美国，反响停遇到了美国食品药品监督管理局冗长而繁琐的市场准入调查，一些FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠，最终沙利度胺没有获得时机进入美国市场。
1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反响停的平安性产生疑心，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。
1961年11月Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上所有反响停，不久其他国家也停止了反响停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。
由于这一事件，Chemie Grünenthal 支付了亿西德马克的赔偿。
这一事件被称作反响停事件，该事件对人们认识药物不良反响以及建立完善的药品审批和不良反响检测制度起到了至关重要的推动作用。
1965年，一名以色列医生发现反响停对麻风病患者的自身免疫病症有治疗作用〔在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身〕，此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。
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事件背后的思考
同时，我们也要重视药物分析。人们通过长
期的药品生产和医学临床实践,体会到药物分 析在新药开发中的地位要安全有效地发展新 药,生产和使用新药,在各阶段通过分析手段获 得各方面包括药品质量在内的信息是必不可 少的.药物分析涉及范围甚广。 药物本身包括合成药、抗生素类、生物制剂 、中草药(原料药及其制剂)等.
于是，凯尔西要求Merrell公司拿出能证明“
反应停”对孕妇无损害的证据，但是， Merrell公司拿不出来。因此，凯尔西暂时没 有批准“反应停”在美国上市。同时当时美 国著名的医学杂志《柳叶刀》刊登了澳大利 亚产科医生威廉·麦克布里德的报告——“ 反应停”能导致婴儿畸形。当然当时这个女 医生也受到了很多压力，但是就是因为它美 国的孩子免于这场灾难
现代药用
反应停在孕妇中强烈的副反应并不代表着他
没有药用价值，现代科学家发现沙利度胺对 于麻风病的治疗有独特的疗效，美国联邦食 品和药品管理监督局批准沙利度胺作为一种 治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。此 后，因其有镇吐作用，在肿瘤病人的治疗上 也发挥着重要作用。所以很多药物只是用错 了地方，它需要我们好好分析出来然后用在 对的地方。
事件背后的思考
对于该事件而言，它是药物审批制度不完善
的产物，由于生厂商急功近利，没有做过人 体试验，对于动物，也只是用小白鼠做了试 验。同时，厂商也可以隐瞒了药物的一些副 作用，便酿成了1.2万畸形儿的悲剧。 历史的教训告诫我们在新药的批准上马虎不 得，这就是国家出台GCP,GMP,GLP等药品 管理法规的原因。也是当今社会对于新药的 研发审批上市有这么多步骤和条件的原因。
事件过程
沙利度胺，又名反应停，是研究抗菌药物过程原来 是抗过敏的药物，后来发现有治疗妊娠的作用， 上世纪60年代前后，欧美至少有15个国家的医生都 在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药以后 确实不吐了，恶心的症状得得到了明显的改善，于是 它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。于 是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就 有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的 销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者 甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。
谢谢观看
2012092318徐梦惠 2012092319章郑垚
致病原因
致畸原因是沙利度胺左旋体易发生酶促反应
பைடு நூலகம்
水解产生领苯二甲酰谷氨酸，其会渗入胎盘 干扰胎儿叶酸生成而致畸，而右旋体不会
反应停事件
这个事件中，美国是少数幸免于难的国家之一， 1960年，美国Richardson Merrell公司与德国Chemi Grunentha制药公司签订了销售协议，开始将“反应 停”向FDA申报在美国上市。当时刚到FDA任职的弗 朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）医生负责审批 该项申请。凯尔西既是医学和药理学的博士。“反 应停”是她审批的第一个药物。凯尔西在审评中对 Merrell公司申请的报告很不满意，认为其提交的临 床试验和动物试验的数据很不充分，个人证词多于 科学证据，研究时间都不足一年，因此要求Merrell 公司提交更详尽的数据。她还注意到，有医学报告 说该药会导致病人周围神经病变，而药物对神经系 统产生损害意味着药物可能会导致婴儿先天畸形。
结果导致成千上万的畸胎，波及世界各地， 受害人数超过15000人。出生的婴儿没有臂和 腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为 “海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以 上。
小故事扩展
海豹畸形儿第一次被搬上历史的舞台还是源
于一次“意外”，西德某小有名气的记者去 有名的流动马戏团观看表演时，身边一人猛 的惊叫出声：“天哪，那是什么怪物。”定 睛一看原来是一个类似海豹的奇怪人类，说 是人类已经是牵强，他半肢无足或无指缺耳 。记者把此事记录登报后，从此“小海豹” 逐渐被人们重视起来，曝光后人们对于看到 的真实数据感到很震惊。
单就合成药来说,合成新药过程中要有分析数
据证实合成方法的可靠性,证明化学结构是否 和所设计的相符,如属未知物,还需通过各种检 定手段肯定其结构式.合成规模、合成路线的 改变、原料的不同来源可能产生新问题,又需 通过药物分析来观察并解决它.药物处方设计 前及研究过程中要及早了解因化学或物理因 素所造成的稳定性问题药品， 再者，就是应该从人出发，药品它的本质是 要为人服务的商业性产品，而不是单纯为了 赚钱的产品
历史的警钟—— 反应停事件
《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药
品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾 病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或 者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中 药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、 生化药品、放射 药品、 血清疫苗、血液制品和诊 断药品等根据。 但是 很多东西，就像一把双刃刀，有他好的一 面，必定也有其不好的一面。作为一个重大的事件， 反应停事件是学习化学的人都应该以此警戒的事件。