经皮吸收制剂
经皮吸收制剂
• 3．皮肤附属器
• 皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛 孔、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真 皮层底部。毛孔、汗腺和皮脂腺总面积与 皮总表面积相比小于 1%，在大多数情况下 不成为主要吸收途径，但大分子药物以及 离子型药物可能由此途径转运。
（二）药物在皮肤内的转运
• 药物透过皮肤进入体循环有两 条途径，
（三）影响药物经皮吸收的生理因素
• 1．皮肤的水合作用 • 角质细胞能够吸收一定量的水分，自身发
生膨胀和降低结构的致密程度，高程度的 水合作用最终可使细胞膜破裂。水合作用 使药物的渗透变得更容易。角质层含水量 达50%以上时，药物的渗透性可增加 5～ 10 倍，水合作用对水溶性药物的促进吸收 作用较脂溶性药物显著。
5mg 的药物就已经不容易制备成理想的 TDDS； 5）生产工艺和条件较复杂。
二、经皮吸收制剂吸收过程及影响 吸收的因素
• （一）皮肤的基本生理构造 • 结构上皮肤可简单地分为四个主要层次，
即角质层与生长表皮、真皮、皮下脂肪组 织以及皮肤附属器。角质层和生长表皮合 称表皮。
• 1．表皮
• 人体皮肤最外层角质层是由死亡的角化细胞组成， 厚度随身体不同部位而异，一般额部、腹部等部 位较薄，掌部等最厚。角质细胞膜为脂质、蛋白 质和非纤维蛋白等相互镶嵌组成的致密交联结构 而成为外来物质渗透的屏障，细胞间主要是由类 脂形成的双分子层结构。一般认为，对于脂溶性 较强的药物，角质层的屏障作用相对较小，主要 的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程， 而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物 则较难透过，在角质层中的扩散是它们的主要限 速过程。
• 3．皮肤条件
• 角质层受损时其屏障功能也相应受破坏，湿疹、 溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增 加。氢化可的松在正常皮肤的渗透量仅为给药量 的 1%～2%，一旦除去角质层后，渗透量增加至 78%～90%。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似 效果，可能是因角质层中类脂的溶解或被提取后 形成渗透通路。
药剂学第十八章经皮吸收制剂介绍
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要 因素：
1、超声波的波长；
一般用于促进药物经皮吸收的超声波
波长选择在90kHz~250kHz范围。
2、超声波的输出功率；
3、药物的理化性质。
（三）无针头注射系统
无针头注射系统分为无针头溶液注射系
统和无针粉末注射系统两种。
1、无针头溶液注射器
2、无针粉末注射器（PowderJact）
第十八章
经皮吸收制剂
第一节 概述
经皮传递系统(transdermal drug delivery systems, TDDS)又称经皮治疗系统 (Transdermel therapeatic systems, TTS)系指 经皮给药的新制剂。该制剂经皮肤敷贴方式给药， 药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环 达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治 疗或预防疾病的作用。 经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全 身治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗 及预防提供一种简单、方便和有效的给药方式。 常用的剂型为贴剂(patch)，还有软膏剂、硬膏剂、 涂剂和气雾剂等。
第二节 经皮制剂的研究
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素 1、皮肤的水合作用； 2、角质层的厚度；
3、皮肤的条件；
4、皮肤的结合作用与代谢作用。
(二)剂型因素与药物性质
1、药物剂量和药物浓度
TDDS首选药物：
频繁给予的药物；③常规口服或注射给药的药效 不可靠或具严重福副作用的药物。
①一般是剂量小、作用强的药物；②半衰期短需要
1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮
肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺 激性小，透过促进效果也最差，可能是由 于临界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被 增溶在胶束中而较少释放有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应 用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
第十七章经皮吸收制剂(TDDS,TTS)
第十七章经皮给药制剂（TDDS，TTS）教学目的：学习经皮吸收制剂的概念和基本组成、特点、分类、研究技术、制备方法、质量控制。
教学要求：1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。
2、掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收。
3、熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。
4、了解经皮吸收制剂的质量评价。
5、了解经皮给药贴剂。
§1概述定义：经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。
一、TDDS的发展与特点1、特点：(1)优点：避免首过效应、胃肠灭活，提高疗效；维持恒定血药浓度、减少胃肠给要的副作用；延长作用时间、减少用药次数、改善用药顺应性；可自主用药、减少个体间、个体内差异。
(2)缺点：起效慢；剂量不宜过大；对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜制成TDDS；生产工艺和条件复杂。
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径（一）皮肤的基本生理结构角质层、生长皮层、真皮层、皮下脂肪组织，角质层、生长皮层合称生长表皮。
(1)角质层：对于脂溶性较强的药物，由角质层向生长表皮的转运过程是其吸收的限速过程；分子量大、极性或水溶性药物在角质层的扩散是其限速过程。
(2)生长表皮：某些情况下可能成为脂溶性药物的渗透屏障。
(3)真皮和皮下组织：丰富的毛细血管、毛细淋巴管、毛囊、汗腺。
(4)皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺。
大分子药物以及离子性药物可能有这些途径转运（二）药物在皮肤内的转移1．透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环:制剂→角质层→生长皮层、真皮层→毛细血管→体循环2．通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收§2经皮吸收制剂的研究一、影响药物经皮吸收的生理因素（一）生理因素1、皮肤的水合作用：角质细胞能吸收一定量的水分，自身发生膨胀和减低结构的致密程度。
药物的渗透性增加。
对水溶性药物的吸收促进更明显。
1、质层的厚度：2、肤条件：角质层是否受损；皮肤温度升高药物的渗透速度加快。
经皮吸收制剂课件
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n 数据处理 以累积经皮渗透量对时间作图
稳态透过速率(JS)、透过系数(P)、皮肤累计渗透 量(M)、 时滞(tL)。
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n Js就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的 直线部分的斜率。
n 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相 交,得截距,即可估算滞后时间(Lag time,tL) 。
一、皮肤的生理构造
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n 皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1、5 ~ 2、2m2, 占体重的14% ~ 16%。
n 皮肤主要由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下组织 (subcutaneous tissue)组成,还有附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)。
n 皮肤表面有一层脂质称表面类脂 ( skin surface lipids), 主要来源 于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。
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(二)药物理化性质 n 分配系数与溶解度 n 分子大小与形状(Mr>500难透过角质层,线性>非线性) n pKa (分子型通透性大) n 熔点(低,易透过) n 分子结构 (三)剂型因素 n 剂型 n 基质 n pH值 n 药物浓度与给药面积 n 透皮吸收促进剂
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四、促进经皮吸收的方法 (一)化学方法 1、经皮透过促进剂(增强药物经皮透过性的一类物质)
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3、接收液的选择 生理盐水、 (pH7、2-7、4)磷酸盐缓冲液 、40％
PEG400。 4、温度的控制 渗透扩散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生 理温度32℃。
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5、体外经皮渗透实验 n 方法: n 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验,在不
药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂
药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂发布人：圣才学习网发布日期：2010-06-12 08:12 共6人浏览[大] [中] [小]药学专业知识之药剂学-经皮吸收制剂☆☆☆☆考点1：经皮吸收制剂概述1．经皮吸收制剂的概念经皮吸收制剂，双称透皮给药系统（TDDS、TDS），透皮治疗系统（TTS），是指药物从特殊设计的装置释放，通过完整的皮肤吸收，进入体循环、产生全身治疗作用的控释给药剂型。
2．TTS的特点（优点）（1）可避免肝脏的首关效应和胃肠道对药物的降解，以及胃肠道给药时的副作用；（2）可以减少给药次数；（3）可以维持恒定的血药浓度，避免口服给药引起的峰谷现象，降低毒副作用；（4）使用方便，可随时给药或中断给药，适用于婴儿、老人和不宜口服的病人。
3．TTS的缺点（1）由于皮肤的屏障作用，药物仅限于强效类；（2）大面积给药，可能会对皮肤产生刺激性和过敏性；（3）存在皮肤的代谢与储库作用。
4．TTS的基本组成TTS的基本组成可分为5层：背衬层、药物贮库、控释膜、粘附层和保护层，它们的作用分别是：（1）背衬层。
一般是一层柔软的复合铝箔膜，厚度约为9μm，可防止药物流失和潮解。
（2）药物储库。
由药物、高分子基质材料、透皮促进剂等，既能提供释放的药物，又能供给释药的能量。
（3）控释膜。
一般是由乙烯一乙酸乙烯共聚物（EVA）和致孔剂组成的微孔膜。
（4）粘附层。
由无刺激性和过敏性的黏合剂组成，如天然树胶、树脂和合成树脂等。
（5）保护层。
为附加的塑料保护薄膜，临用时撕去。
5．TTS的质量要求皮肤贴片应外观整洁，冲切口光滑，无锋利的边缘，性质稳定，无刺激性，有均匀一致的应用面积。
☆☆☆考点2：TTS的类型TTS可分储库型和骨架型两大类。
储库型经皮吸收制剂是指药物被控释膜或其他控释材料包裹成储库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。
骨架型经皮吸收制剂是指药物溶解或均匀分散在聚合物骨架材料中，由骨架材料控制药物的释放速率。
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂名词解释经皮吸收制剂（TransdermalDrugDeliverySystem，缩写为TDDS）是一种旨在通过人类皮肤进行药物诊疗的系统，它可以有效地将药物的激活成分有效地注射到血液中，以调节人体的免疫系统，促进健康并减少毒性副作用。
典型的经皮吸收制剂包括离子替代物（如乙酰氯），此外还有化学衍生物（如氯米松）和复合物（如贝伐珠单抗）。
这些经皮吸收制剂有助于将药物活性成分转换为适应的分子大小，以便它们能够通过皮肤表面的细胞膜进入血液。
经皮吸收制剂首先注入了一层薄膜，该薄膜会吸收药物的活性成分，并转移到血液中。
薄膜的细胞膜是由水溶性的蛋白质和非水溶性的脂质组成的，它们保持了合适的药物分子大小，以便它们可以通过表面的细胞膜进入血液。
经皮吸收制剂具有许多优点，首先它具有减少毒性副作用的能力。
其原因在于药物分子更容易通过皮肤进入血液，从而实现良好的药物释放和吸收，从而减少药物在人体内的毒性副作用。
另外，经皮吸收制剂在某些病症的治疗方面也具有优势。
由于它不需要大量的胰腺分泌，可以有效地降低对肝脏的负荷，从而有效地控制疾病的发展过程。
此外，它还可以减少患者的痛苦，传统的药物会产生的刺激性副作用也会有所减轻。
此外，经皮吸收制剂有助于保持正常的药物水平。
这是因为它可以有效地将活性成分持续地释放到血液中，从而保持血液中的药物含量在一个稳定的水平。
经皮吸收制剂是现代药学研究的一个非常重要的领域，广泛应用于治疗某些疾病的药物研发中，可以有效地控制药物释放的速度，从而调节疾病的发展趋势，省去口服药物给病人带来的负担，同时更有效地减轻毒性副作用。
毫无疑问，经皮吸收制剂在未来的药物研究中会发挥更重要的作用。
药剂学第十节 经皮吸收制剂
4
3、透皮吸收促进剂的影响
能降低药物通过皮肤阻力，促进药物穿透皮肤的物质
4、皮肤因素的影响
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第十节 经皮吸收制剂
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一、概念
1、经皮给药系统或称经皮吸收制剂（简称TDDS, TTS）
系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身 血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防 的一类制剂。 这类制剂在欧美国家称之为贴剂（patch）
在国内多定名为贴片
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（二）TDDS的发展
1974年美国第一个上市东 莨菪碱贴剂；现已有数十 个品种面世，硝酸甘油T和慢性疾
研究主要集中在
心血管药物 避孕药 激素类 止吐药 抗晕动药
病治疗和预防最简便和行
之有效的给药方式，TDDS是 医药领域热点研究。
处方 增加透皮速率 增加药物透皮量
3
影响经皮吸收的因素
1、药物性质的影响：
药物的溶解性与油/水分配系数、药物的分子量、药
物的熔点和药物在基质中的状态
2、基质性质的影响：
基质的特性与亲和力、基质的pH、基质对皮肤水合
经皮吸收制剂
3. 氮酮类及其同系物：
4. 表面活性剂：阴、阳、非、卵磷脂
5. 角质保湿及软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮类
6. 贴烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬酸等
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二）促进药物经皮吸收的新技术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径：
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第二节 经皮吸收制剂的研究
一、经皮吸收制剂的研究内容 一）经皮吸收制剂的处方研究步骤 1. 处方前工作 2. 处方设计与实验室评价 3. 临床评价与生产
使用清洁方便，便于安装
供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置.
挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发
接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接 受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观 察与采样
皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害
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体外经皮吸收的研究
经皮吸收制剂既可起局部治疗作用也可以起全身治
疗作用。
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2. TDDS优点
1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭 活，提高了疗效；
2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效 果，减少了胃肠给药的副作用；
3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺 应性；
4）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差 异和个体内差异；患者可自主给药；
3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低
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2
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径
一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等
经皮吸收制剂药物及应用
经皮吸收制剂药物及应用经皮吸收制剂是指通过皮肤吸收进入体内的制剂，也被称为透皮给药系统。
这种给药方式简便、无痛、无侵入性且避免了胃肠道的消化吸收，因此逐渐成为药物应用的重要途径。
经皮吸收制剂广泛应用于临床，可以有效治疗多种疾病。
应用经皮吸收制剂的药物种类繁多，常见的有贴剂、凝胶、喷雾、乳液等。
以下是一些常见的经皮吸收制剂药物及其应用：1. 镇痛药物：经皮吸收制剂中的镇痛药物广泛应用于疼痛的缓解，如酮洛伪酮胶剂、吗啡贴剂等。
这些药物通过皮肤迅速吸收，能在长时间内提供持续止痛效果，减轻患者的痛苦。
2. 皮肤疾病治疗药物：例如，用于治疗湿疹、牛皮癣、脂溢性皮炎等皮肤病的经皮吸收制剂，如顺尔宁软膏、皇玉膏等。
这些药物能直接作用于患处，减轻炎症、瘙痒等症状，促进皮肤康复。
3. 避孕药物：经皮给药的避孕药逐渐普及，与口服避孕药相比，经皮吸收制剂使用更为方便并具有较高的遵从性。
目前市面上有多种贴剂和凝胶制剂可用于避孕，能够提供长时间的避孕效果，减少不必要的意外怀孕。
4. 神经系统药物：例如经皮吸收的帕金森病药物如罗利达、阿茂西林凝胶等，能够通过经皮吸收迅速进入体内，减轻患者的运动障碍、抖动等症状，提高生活质量。
此外，还有一些经皮吸收制剂药物用于治疗癫痫、焦虑等疾病，具有良好的疗效。
5. 心血管系统药物：例如经皮吸收制剂的硝酸甘油片剂、硝酸甘油贴剂等，能有效治疗心绞痛。
这些药物通过皮肤迅速吸收后转化为活性物质，扩张冠状动脉，增加心肌血供，减轻心绞痛症状。
经皮吸收制剂的优点是给药方便，避免了肠道及胃酸的影响，能够减少胃肠不良反应。
此外，经皮吸收制剂可以进行局部治疗，减少整体毒副作用。
然而，与口服给药相比，经皮吸收制剂的给药途径局限，只适用于某些药物且药物的分子量较小，且对皮肤的透过性较好的药物。
另外，经皮吸收制剂在实际应用过程中也存在一些不足之处，如皮肤过敏、刺激等不良反应；药物透皮吸收的速度和吸收量受到皮肤屏障的限制，影响药物的疗效。
18经皮吸收制剂
（二）药物在皮肤内的转移
1 、透过角质层和表皮进入真皮，扩 散进入毛细血管，进而转运至体循环， 为药物经皮吸收的主要途径。
2、通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属
器官吸收
药物在吸收初期首先通过皮肤附属 器官吸收，当药物通过角质层途径到达 血液循环，药物的经皮吸收达稳态水平 时，附属器官的作用可被忽略。 对于离子型药物及水溶性大分子而 言，皮肤附属器官是主要的吸收途径。
（2）皮肤分离技术
皮肤样品如不需要立即使用，可真空 密闭包装后臵－20℃保存，临用前取出， 根据研究目的分别制取全皮、表皮、角质 层等。
人体皮肤和无毛小鼠无需脱毛处理。 长毛动物的皮肤，根据不同要求可分别进 行脱毛或剃毛，但必须注意不损伤角质层， 经去毛的动物皮肤立即以生理盐水淋洗， 臵4℃生理盐水中保存备用。
3、氮酮类化合物 常用的为月桂氮卓酮（Azone），能 渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列 的有序性，扩大角质层中的细胞间孔隙， 提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过 量。
4、醇类化合物 可增加药物在角质层的溶解度。 5、其他吸收促进剂 如挥发油、氨基酸及其酯
三、促进药物经皮吸收的新技术
（一）离子导入技术
思考题
1、影响药物经皮吸收的因素有哪 些？
2、经皮吸收制剂的特点是什么， 可分为哪几种类型？
可在加工薄膜时添加一定量的可溶性 物质作为致孔剂。 （2）拉伸法
首先将高聚物熔体挤出成膜材，冷却 后重新加热至可拉伸的温度，趁热迅速向 单侧或双侧拉伸，使高聚物结构出现裂纹 样孔洞。
（二）制备工艺流程
1、涂膜复合工艺 将药物分散在高分子材料（压敏胶） 溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使 溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以 进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖 上保护膜。
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂名词解释
经皮吸收制剂是一种新型的药物给药方式，是一种可以通过皮肤吸收的药物。
它的研发是极有必要的，因为大多数药物的有效吸收需要经过胃肠道分解，而这种吸收方式会降低药物的疗效，甚至完全失去有效性。
经皮吸收制剂可以使用者直接通过皮肤吸收药物，达到有效的治疗效果。
经皮吸收制剂可以分为多种，包括贴剂、膏剂和膜剂，还可以分成水溶性和脂溶性两种，其中贴剂是指将药物包裹在一层薄膜中，贴在皮肤上；膏剂是用于皮肤表面，具有保湿作用；膜剂是用于皮肤表面，由特定的聚合物或水溶性溶剂组成，作用是控制药物的释放及其吸收。
经皮吸收制剂具有很多优势，首先，它简化了药物给药方式，可以在短时间内达到疗效，无须经过胃肠道，并且可以使用者自己在家中使用，避免了病人的不便；其次，经皮吸收制剂的药物释放更有节奏，可以更加精准的控制药物的释放，使药物有效的维持在体内；最后，它可以使用者的病情更加全面，补充更多的营养物质，有助于提高身体的免疫力，缓解更多的病症。
总的来说，经皮吸收制剂是一种十分受欢迎的药物给药方式，它给病人提供了便捷、安全、有效的药物给药方式，被大多数患者以及医生所接受。
因此，越来越多的药物正在采用经皮吸收的方式进行给药，受到更多患者的欢迎。
在未来，经皮吸收制剂将会被用于更多的慢性病的治疗，并会发挥更大的作用。
经皮吸收制剂
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Typical transdermal drug delivery
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system designs
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素
皮肤的水合作用 角质层的厚度 皮肤的条件 皮肤的结合作用与代谢作用
第二节 经皮制剂的研究
(二)剂型因素与药物性质
药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物一般是剂量小、作用强的药物
第7代产品：Medi-Jector VISIONTM (299美元)。采 用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮 肤和分散进入皮下脂肪层。
无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注 射器两种。
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第二节 经皮制剂的研究
1、无针头溶液注射器
第二节 经皮制剂的研究
2、无针粉末注射器（PowderJact）
为制剂基质，在单层背衬膜下，含有药
物和所有辅料
Backing(背衬层)
最外层，与环境隔离， 防止药物和其他挥发性 成分的丧失
Drug-in-Adhesive 含有药物和辅料，也用
(药物贮库）
于粘附皮肤
Liner(防粘层）
在应用前保护制剂，用前 除去
Multi-layer Drug-in-Adhesive
(1) ionization of drug
(2) rate of migration to opposite electrode
Skin (indifferent site)
CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION
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第二节 经皮制剂的研究
五、超声波技术 超声波技术作为物理学的方法应用于药物的经皮吸收，首 先是由Fellinger和Schmid把氢化可的松软膏用于关节炎 治疗中
药剂学-第二十一章 经皮吸收制剂
第二十一章经皮吸收制剂一、概念与名词解释1．经皮传递系统3．渗透促进剂(Enhancer)6．压敏胶(Pressure．sensitive adhesive，PSA)二、填空题1．体外渗透性实验常用的试验装置有扩散池、扩散池、扩散池。
2．药物透过速率的计算公式为J=A·C S·K·D／h，选出下列字母相应的物理意义：C S；K ；D ；h3．皮肤的基本生理结构：皮肤的结构主要分为四个层，从外至里分为、、和。
和合称表皮。
4．药物透皮吸收的主要途径是通过细胞间隙，疏水的是药物渗透的限速屏障。
三、单项选择题1．经皮给药系统中主要的剂型为A．软膏剂B．贴剂C．涂剂D．气雾剂2．在美国第一个上市的透皮吸收制剂为A.东莨菪碱B．硝酸甘油C．雌二醇D．烟碱3．经皮吸收制剂中药物适宜的辛醇／水分配系数的对数值为A．2～5 B．1～4 C．1～5 D．2～64．进行体外渗透试验时，采用下列哪种实验装置可以对透皮吸收机制进行更好的评价?A．水平式扩散池B．Franz扩散池 C.立式扩散池D．流动扩散池5．经皮给药后到达稳态药物浓度所需要的时间称为滞后时间，计算公式为A．t=h2／3KD B．t= h2／3D C．t=h／6KD D．t= h2／6D6．贴剂应保持下列四种力的大小关系A．黏着力>胶黏剂的内聚力>黏附力>快黏力B．黏附力>快黏力>黏着力>胶黏剂的内聚力C．黏附力>胶黏剂的内聚力>黏着力>快黏力D．黏着力>黏附力>胶黏剂的内聚力>快黏力7．为保证。
TDDS给药的有效性、安全性，并达到特定的控释目的，必须对药物的通透性和经皮渗透性进行全面的研究。
获得药物透皮吸收数据的唯一体外方法是A．溶出度实验B．崩解实验C．融变实验D．经皮渗透性实验8．在皮肤的基本生理结构中，是药物经皮吸收的主要屏障部分为A．角质层B．活性表皮C．真皮D．皮下脂肪组织四、问答题1．简要叙述经皮给药制剂的优缺点。
缓控释制剂靶向制剂经皮吸收制剂
缓、控释制剂与靶向制剂，经皮吸收制剂缓控释制剂：一．缓控释制剂的概念与特点缓释制剂sustained release preparations：口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。
控释制剂controlled release preparations：口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。
缓控释制剂特点：1、对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服药次数提高病人顺应性，使用方便适用于需长期服药的慢性疾病患者2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，又易于降低药物副作用。
特别对于治疗指数狭窄的药物3、减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效不适于制备缓控释制剂的药物：1.剂量很大2.半衰期很短（<1h)或很长(>24h)3.不能在小肠下端有效吸收的药物：溶解度小受pH影响有特定吸收部位的药物如VB2只在小肠一段区域吸收二．缓(控)释制剂的释药原理及工艺方法释药原理：溶出扩散溶蚀渗透压离子交换A.溶出原理Noyes-Whitney溶出速度方程 dC/dt=KS(Cs-C)在漏槽条件下，C→0 dC/dt=KSCsK：溶出常数(K=D/V) S：溶出界面的面积 Cs：固体表面药物浓度为饱和浓度 C：溶液主体中药物浓度降低药物的溶出速度：1、减少药物的溶解度 2、增大药物粒径根据溶出原理达到缓释控释：1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小，减小药物的表面积溶出速度减慢B.扩散原理：以扩散为主的缓、控制剂药物溶解成溶液从制剂中扩散出来进入体液，释药受扩散速率控制药物的释放，以扩散为主的结构：水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散1.水不溶性包衣膜：如EC包制的微囊和小丸释放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或非零级过程(参数有一个或多个变化)dM/dt －释放速度A－面积 D－药物扩散系数 K－药物在膜和囊芯之间的分配系数ΔC－膜内外浓度差L－包衣层厚度2.含水性孔道的包衣膜：如MC与EC混合组成的膜材释放速度：dM/dt=ADΔC/L释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)3.骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂药物的释放符合Higuchi方程：Q=[DS(pλ(2A-Sp)t]1/2Q－单位面积在t时间的释放量 D－扩散系数 p－骨架中的孔隙率 S－药物在释放介质中的溶解度λ－骨架中的弯曲因素 A－单位体积骨架中药物含量若D、S、p、λ、A保持恒定 Q=kHt1/2 kH－常数药物的释放量与t1/2成正比释药特点:非零级释放Higuchi方程是基于：①药物释放时保持伪稳态(pseudo steady state)；②A≫S，即存在过量的溶质；③理想的漏槽状态(sink condition)；④药物颗粒比骨架小得多；⑤D保持恒定，药物与骨架材料没有相互作用。
药剂学-经皮吸收制剂
3、剥离强度 表示压敏胶黏接力的大小 通常采用180°剥离强度试验法进行。
48
（二）含量均匀度 （三）释放度 （四）生物利用度
49
思考题 1、TDDS的定义，特点？ 2、透皮吸收促进剂的定义。 3、药物透皮吸收的原理及影响因素有
哪些？
50
第十四讲 经皮吸收制剂 P452
1
第一节 概述 第二节 药物的经皮吸收 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
2
第一节 概述 一、TDDS的发展 二、经皮给药制剂的特点
3
经 皮 给 药 系 统 (transdermal drug delivery systems, TDDS)或经皮治疗制剂(transdermal therapeutic system, TTS）
硝酸异山梨酯、左炔诺酮。 至2009年已批准20种药物的TDDS。
5
二、经皮给药制剂的特点： ①直接作用于靶部位发挥药效； ②避免肝脏首过效应及胃肠因素的干扰； ③避免药物对胃肠道的副作用； ④长时间维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，降
低毒副反应； ⑤减少给药次数，患者可自主用药，提高顺应性； ⑥发现副作用时可随时中断给药； ⑦不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物； ⑧起效慢，不适合要求起效快的药物； ⑨药物吸收的个体差异和给药部位的差异较大。
物。
O
(CH2)11 - CH3
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
21
N
N
O
2- pyrollidone
CH3 N
CH3
O CH
N,N – dimethylformamide (DMF)
CH3 N
CH3
经皮吸收制剂
第十八章经皮吸收制剂section 1 summary一、summaryDefinition: transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic systems,the shorted form is TDDS，TTS：经皮肤敷贴方式用药——药物经皮肤吸收——进入全身血液循环——达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类控释制剂。
欧美国家习称贴剂( patch)，我国多称为贴片。
如强生公司的邦迪牌止血贴，防水贴。
根据TDDS的这一定义，它们不包括经皮肤给药，但是仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外用制剂，如常用的软膏剂、硬膏剂、酊剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂。
但是由于在TDDS和一些外用制剂的研制过程中都涉及药物经皮渗透的问题，采用某些相同或类似的研究方法和手段，故在一些场合尤其在日本医药界也将一些需要透过皮肤发生作用的外用制剂视为TDDS。
实际上，TDDS与大多数外用制剂在处方设计、生产工艺和质量控制等方面有较大的区别。
为明确起见，在本章内容中，除有特殊说明，仍将TDDS的范围界定在发生全身作用的制剂，而所述及的有关药物透皮原理及其方法学均可作外用制剂研究和开发的参考。
1. the history and characteristics of TDDS我国中医药学对经皮给药早有认识，清代吴尚先据多年医疗经验，收集了大量治疗内科疾病的膏药处方，提出了内病外治方法，并强调“外治(外贴膏药)与内治(内服药)有殊途同归之妙”。
近年来各种形式的中药外用制剂如中药巴布剂、青藤碱贴片－风湿、类风湿关节炎；风痛宁贴片；青龙贴－哮喘等内科疾病已取得一定成绩。
穴位给药是中医的一种传统的经皮给药方法。
中医认为穴位是人体经络脏腑之气聚集和出入体表的部位，穴位是脏腑气血汇集之处。
中药穴位药一方面通过药物的直接作用，当药物敷贴于相应穴位后，通过渗透作用，透过皮肤进入循环，达到脏腑经气失调的病所，发挥药物归经和功能效应。
经皮吸收制剂(_十三)
41
42
５.皮肤温度影响 • 药物经皮渗透过程是一个需要能量的过程，因此 温度能影响药物的透皮速率。
43
６.皮肤和药物的结合和代谢
44
提高药物透皮吸收的方法
• 化学方法(Chemical method) : 药物结构改造，透皮前体药物 • 药剂学方法(Pharmaceutical method): 透皮吸收促进剂、脂质体 • 物理方法(Physical method) : 离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等
47
1. 表面活性类 该类包括非离子表面活性剂吐 温、司盘、苄泽、蔗糖酯等以及离子型表面 活性剂如月桂醇硫酸钠等； • 表面活性剂的促渗效果可能是其自身与皮肤 的相互作用及药物从胶团中释放快慢这两种 因素的综合。
48
49
2. 二甲基亚砜（DMSO）及其类似物 • DMSO 的促渗性质可能与其溶剂性有关。它与水及 有机溶剂混溶，与水形成强氢健，具有高度的穿透 性与运载能力。可使细胞膜中蛋白质发生可逆的构 型变化，并置换角质层中的“结合水”，形成一种 疏松结构。这种结构有利于小分子药物的穿透，但 大分子药物仍不能穿透。除外， DMSO增加皮肤的 吸水能力(DMSO具吸湿性，在相对湿度65％和20℃ 的环境中，可吸收自重70％的水)，提高角质层的水 合程度。DMSO的促渗效果呈现浓度依赖性，一般 认为，用量为1—5％时． DMSO不产生促渗效果， 用量低于20％时，主要作用于角质层蛋白质，只有 在浓度高于40一60％时，角质层脂质流动性增加， 产生较强的促渗作用 50
7
经皮吸收制剂局限性
• 它只适合于通过一定面积的皮肤吸收能达到有 效血药浓度的药物。从药效学角度考虑它适用 于： (1)药理作用强和剂量小的药物； (2)药物半衰期短、需较长时间连续给药的药物， 特别是慢性疾病的长期治疗； (3)口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺 激性大的药物； (4)普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药 物； (5)对皮肤无刺激，无过敏性反应的药物。
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4、醇类化合物
含有2~5个碳原子的短链醇能溶胀和提取角质层中的类脂 增加药物的溶解度 从而提高极性和非极性药物的经皮透过
1- dodecylazocycloheptane – 2- one
31
32
第二节 经皮制剂的研究
四、离子导入技术 Iontophoresis 利用电流离子经电极定位导入皮肤或粘膜、进入局部 组织或血液循环的一种生物物理方法
析； 2、建立药物的分析方法进行方法学研究； 3、设计经皮给药系统，了解药物的经皮透过率，测定
体外药物的透过率与时滞； 4、进行药动学研究； 5、进行临床研究。
41
42
第二节 经皮制剂的研究
(二)药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs－基质中药物的浓度；Psc－角质层中药物
分子大小及脂溶性
分子量大于600的物质较难通过角质层 药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成 反比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数 愈小；
pH和pKa
TDDS中药物浓度
熔点与热力活度
21
22
第二节 经皮制剂的研究
物理学方法
二、促进药物经皮吸收的方法
化学方法
生化学方法 1、物理学方法(physical approach)
和癸基甲基亚砜(DCMS) 氮酮类化合物 醇类化合物
27
第二节 经皮制剂的研究
1、表面活性剂 表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相
互作用，改变皮肤透过性质。 非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激性小，
透过促进效果也最差，可能是由于临界胶团浓度 (CMC)较低，药物容易被增溶在胶束中而较少释放 有关。 离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用后会引 起红肿、干燥或粗糙化。
(B) Dermal absorption, sites of action and toxicity.
12
第一节 概述
三、经皮吸收制剂的分类
经皮吸收制剂大致可分为四类
经皮吸收制剂
粘胶分散型 膜控释型 骨架扩散型 微贮库型
Single-layer Drug-in-Adhesive
特征： 药物直接结合于接触皮肤的胶粘层中； 粘胶层不仅固定系统于皮肤上，同时作
第7代产品：Medi-Jector VISIONTM (299美元)。采 用压力产生微细的胰岛素溶液柱，在1/2秒内剌穿皮 肤和分散进入皮下脂肪层。
无针头注射器分为无针头溶液注射器和无针粉末注 射器两种。
38
第二节 经皮制剂的研究
1、无针头溶液注射器
第二节 经皮制剂的研究
2、无针粉末注射器（PowderJact）
36
第二节 经皮制剂的研究
影响超声波促进药物的经皮吸收的主要因素
超声波的波长 超声波的输出功率
一般用于促进药物经皮吸收的超声波波长选 择在90kHz~250kHz范围
药物的理化性质
37
第二节 经皮制剂的研究
六、无针头注射器 Needle-Free injection systems
专用于糖尿病病人的胰岛素注射，减少疼痛、紧张 不适感。1亿次以上的注射已使用本品。
为制剂基质，在单层背衬膜下，含有药
物和所有辅料
Backing(背衬层)
最外层，与环境隔离， 防止药物和其他挥发性 成分的丧失
Drug-in-Adhesive 含有药物和辅料，也用
(药物贮库）
于粘附皮肤
Liner(防粘层）
在应用前保护制剂，用前 除去
Multi-layer Drug-in-Adhesive
由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音速 喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅速膨 胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将药物微 粉高速压入皮肤表层。
3940Biblioteka 第二节 经皮制剂的研究第二节 经皮制剂的研究
七、经皮吸收制剂的研究内容 (一)经皮吸收制剂的处方研究步骤 1、根据药物的理化性质和药动学性质进行可行性分
24
第二节 经皮制剂的研究
3、生化学方法(biochemical approach)
生物转化前体药物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs) 皮肤代谢抑制剂的合用(coadministration of methabolism inhibitor)
25
Some methods for enhancing transdermal drug therapy
一、TDDS的发展和特点
第一个Transderm-Scop镇晕剂东莨菪碱
1974年美国上市
1981年硝酸甘油透皮制剂
Products:
雌二醇 芬太尼 烟碱 可乐定 睾酮 硝酸异山梨酯 左炔诺酮
第一节 概述
经皮给药的特点： 可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活 可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药
29
第二节 经皮制剂的研究
2、二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(DCMS) (1) DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：具有皮肤刺激性和恶臭。
(2) DCMS 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
30
第二节 经皮制剂的研究
第二节 经皮制剂的研究
N
3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。
26
第二节 经皮制剂的研究
三、TDDS中常用的经皮吸收促进剂 penetration enhancers 能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿
透皮肤的物质
理想的 经皮吸收促进剂
应对皮肤无损害或刺激
无药理活性
无过敏性 理化性质稳定
类型
与药物及材料有良好的相容性
无反应性
起效快
作用时间长
表面活性剂 二甲基亚砜(DMSO)
19
Typical transdermal drug delivery
20
system designs
一、影响经皮制剂吸收的因素 (一)生理因素
皮肤的水合作用 角质层的厚度 皮肤的条件 皮肤的结合作用与代谢作用
第二节 经皮制剂的研究
(二)剂型因素与药物性质
药物剂量和药物浓度 TDDS首选药物一般是剂量小、作用强的药物
除去角质层(striping of stratum corneum)
角质层的水化作用(hydration of stratum corneum)
离子渗透法(iontophoresis)
电致孔法(electroporesis)
超声波法(phonophoresis)
温热热能法(thermal energy) 无针注射系统
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(A) Structure of the skin and processes of percutaneous absorption and transdermal delivery. Absorption can occur through (1)sweat ducts 出汗管 (2)intercellular regions of the stratum corneum (3) through the hair follicles 毛囊
无针液体注射器(liquid injection) 无针粉末注射器(powder injection) 23
第二节 经皮制剂的研究
2、化学方法(chemical approach)
脂质类物质的合成(synthesis of lipophilic analogs) 角质层去脂质化(delipidization) 化学吸收促进剂的合用(coadministration of chemical permeation enhancer) 前体药物的合成(synthesis of prodrugs)
第十四章 经皮吸收制剂
1
本章学习要求：
1、掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和类型 2、掌握压敏胶类型 3、熟悉经皮吸收制剂中药物的经皮吸收 4、了解经皮吸收制剂的常用材料和制备方法 5、了解经皮吸收制剂的质量评价
2
教学内容
第一节 概述 第二节 经皮制剂的研究 第三节 经皮吸收制剂的制备 第四节 经皮吸收制剂的质量控制
的副作用 延长有效作用时间，减少用药次数 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异 患者可自主用药，也可以随时停止用药
5
6
第一节 概述
二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 (一)皮肤的基本生理结构 皮肤的结构主要分为四个层次
皮肤
角质层 生长表皮
表皮
真皮
皮下脂肪组织
7
8
第一节 概述
(二)药物在皮肤内的转移 药物透过皮肤吸收进入体循环 主要经过两种途径： 1、透过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管，转移到体循环
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第二节 经皮制剂的研究
表面活性剂的作用 Function of surfactant
Results and Discussion
增溶作用：增加亲脂性药物 在水 溶液的溶解度，从而
增加药物在水性通道中的扩 散通量，改变药物在皮肤和 接收液之间的分配系数，有 可能减小药物在皮肤中的滞 留
更大的透皮通 量，更持久的平 稳的渗透速率
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第二节 经皮制剂的研究
超声波促进药物的经皮吸收的作用机制可分为两种：
超声波改变皮肤角质层结构
在超声波的作用下角质层中的脂质结构 重新排列形成空洞。
通过皮肤的附属器产生药物 的 传 递 透 过 (convective transport)通道
在超声波的放射压和超微束 (microstreaming) 作 用 下 形 成 药 物 的角质层中的脂质结构重新排列形 成空洞