类风湿关节炎发病机制

沉积在毛细血管基底膜
吞噬细胞吞噬清除
激活补体、活化血小 板，募集炎症细胞
局部炎症和组织损伤
细胞因子
• 巨噬细胞分化
MMPs:基质金属蛋白酶
细胞因子
TNF-α的作用： （1）刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协 助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移， 并促进新生 血管的形成。
（2）促进纤维细胞样滑膜细胞的增生，进而合成
类风湿关节炎（RA）发病机制
2016级内科规培生
2019年2月
Hale Waihona Puke 题纲• RA介绍• RA发病机制认识过程
• 免疫细胞及其细胞因子
• Th1/Th2平衡
• 其他因素
• 展望
RA介绍
类风湿性关节炎（RA）是以致残性滑膜炎为特征 的自身免疫性疾病。本病以慢性、对称性、破坏性多 关节炎为主要临床表现，其中以双手、腕、膝、踝和
• T细胞分化
细胞因子
Th17
Th3(Tr)
TGF-β
IL-17,IL-6,IL-1
细胞因子
• IFN-γ的作用
细胞因子
• B细胞分化
细胞因子
• 免疫复合物在RA中的作用
可溶性抗原 刺激 产生
机体
抗体（IgG，IgM，IgA）
免疫复合物（IC） 小分子IC 肾小球滤过排出 中等大小IC 大分子IC
足关节受累最常见。
RA发病机制认识过程
• 20世纪20年代：致病微生物引起的感染性疾病； • 20世纪40年代：随着类风湿因子的发现和B细胞在RA发病 中的作用，体液免疫异常为RA的关键因素； • 20世纪80年代：随着对细胞因子的认识逐渐深入提出RA 是由T细胞介导的自身免疫性疾病；
• 20世纪后期：随着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入，发现
性细胞因子增加，而保护性细胞因子缺乏，使外 周血Th2细胞因子相对增多，导致了Th1/Th2平衡 失调。
RA机制的其他因素
• 钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA
• 细菌因素
• 病毒因素
• 遗传因素
• 性激素
与RA有关的性激素
• 雌激素：通过对免疫复合物和类风湿因子起抑制
作用； • 孕激素：刺激Th1向Th2转化； • 雄激素：通过Th细胞促进IL-2的合成，抑制NK细
• CD28介导的信号转导途径缺陷，导致RA中Th1细
胞活化，Th2细胞产生受阻。 • IL-4可抑制IL-12的分泌，下调IL-12受体的表达， 诱导Th1转变为Th2细胞。 • IL-12通过作用NK细胞产生IFN-γ，从而影响IL-4 的产生和表达。
Th1/Th2平衡失调的机制
• 趋化因子：RA患者关节滑膜中，炎细胞浸润和炎
免疫细胞
• T细胞在RA中的作用
免疫细胞
• 巨噬细胞与B细胞在RA中的作用
抗RANKL单 克隆抗体
细胞因子
• T细胞：IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-17等；
• B细胞：RF等；
• 巨噬细胞：IL-1、TNF-α、IL-6等；
• 尚待深入研究的因子：NF-κB，p38MAPK，自由
基等。
并分泌多种破坏软骨的酶。
细胞因子
• TNF作用示意图
细胞因子
• RA中的细胞因子变化
尚待深入研究的因子
• NF-κB与p38MAPK信号传导
×
p38MAPKI
×
NF-κB核转 位抑制剂
尚待深入研究的因子
• NO
雷公藤甲素 LPS等 TPK TNF-α 巨噬细胞 NF-κB 诱导
×
iNOS NO
胞分化，使RA症状减轻。
展望
• RA病因不明，且引起自身免疫反应的抗原
不清楚；
• 信号传导异常与RA；
• 针对Th1/Th2平衡失调的治疗。
TPK抑制剂
×
抗氧化剂 INF-γ 升高cGMP
作用于转录因子，影 响促进炎症反应的基 因表达
×
OONO
-
+
NADPH 氧化酶途 + TNF-α 径
+
IL-1
LPS：脂多糖； iNOS：诱导型一氧化氮合酶 cGMP：环磷酸鸟苷 NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
杀菌
致病
TH1/TH2平衡
Th1/Th2平衡失调的机制
成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫 的作用提到了重要的位置。
RA发病机制
RA是一种以抗原驱动、T细胞介导的全身自身免疫性疾病。
感染和自身免疫反应是RA发病的中心环节，而遗传、内分泌、
环境因素则增加了患者的易感性。
免疫细胞
• T细胞：可高度表达IL-2受体和MHC-Ⅱ类抗原以及黏附分子， 吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑膜组织中，发生炎症反应；
• 巨噬细胞：专职抗原递呈细胞，活化T细胞，活化可加剧炎症
反应； • B细胞：产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合 物（IC）形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多 种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)；
• 中性粒细胞：吞噬，清除病原体，是部分细胞因子的潜在起源，
包括IL-1和TNF-α