14 制药工艺放大研究
化学药品制剂制备工艺放大与验证研究(doc 92页)
资料查阅
API信息 • 外形，堆密度，可压缩性，粒度 • 晶型 • 盐型 • 溶解性（不同PH，不同溶剂是） • 吸湿性 • 降解特性及降解途径 • 贮存条件
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原研药分析
片重、硬度、脆碎度、崩解时限
尺寸、颜色
溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响） 有关物质
规格翻倍的片剂片重是否翻倍？ 规格不成倍的片剂片重是否相等？ 原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？
9
初始处方的形成
充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的 研发思路。 1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求） 2.选择使用的辅料 （暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确 定） 3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主 药不相容的辅料。 4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。 5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣） （暂不能确定的可以通过实验进一步确定）
缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。
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不同工艺的特点
直接压片： 优点：工艺简单，成本最低。 缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度
要求严格。 注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅
拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片 工艺将是一个趋势。
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初始稳定性研究
目的： 1. 得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。 2. 筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。
常用备选包装材料有： ★ PVC/Al ★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al ★Al/Al ★HDPE Bottle
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第二部分 PartⅡ
制药工艺放大知识讲解
中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
• 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设 备的数据，对模型进行修正，可提高数学模 型的可靠性。
中试放大研究
生产工艺规程
23.4 制定生产工艺规程
一个药物可以采用几种不同的生产工艺过 程，但其中必有一种是在特定条件下最为 经济合理并能保证产品质量的，把这种生 产工艺过程的各项内容写成文件形式即为 生产工艺规程。
中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产 工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。
• 精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程 参数的定量关系等，因此在实际应用有效的 事例并不多见，但代表着放大的发展方向。
工艺放大
研究内容
23.3 中试的研究内容
• 23.3.1 中试的前提条件 • 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 • 23.3.3 设备材质与形式的选择 • 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 • 23.3.5 反应条件的优化 • 23.3.6 操作方法的确定 • 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 • 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定
置年产能力20t，放大系数为200000／l00＝200。 近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数的说法。
化学药品制剂制备工艺放大与验证研究
－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全 过程符合GMP要求。
工艺验证与上市
－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出 符合预定质量标准和质量特性的产品。
4
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
固体制剂实验室研究的主要内容
★ 资料查阅与分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性质的研究
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固体制剂研发至上市的几个阶段
实验室处方工艺研究
－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定 处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。
中试工艺放大研究
－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合 性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方 工艺。
9
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处方与工艺发展
处方工艺的评价方法： 溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）
--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。
片剂硬度对溶出曲线的影响
--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）
API粒度对溶出曲线的影响
1
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第一部分 PART 1
实验室研究
Lab Stage
2
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几个概念的含义
实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为 0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。 工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量 为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。 BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少 100,000制剂单位。 工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的 批次，批量由设备和市场确定。
制药工艺放大研究
结论：
一般一种生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不但仅是该工艺所具有旳潜在危害。
❖ 1产品概述
❖ 中文名称：布洛芬
❖ 英文名称：Ibuprofe ❖ 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
*注：假设该容器没有采用其他主动冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。
当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器旳冷却速 率见下表：
对象 试管
体积 10ml
(SA/V) (m-1)
~224.5
冷却 1 ℃ 所需时间
11s
冷却速 率
(℃ /min) 5.5
热损失* (W/kg)
385
烧杯
100ml ~104.4
制药工艺放大研究
第一节 中试放大旳概念及影响原因
为何要进行中试？
工艺放大所产生旳影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率旳影响。 热容和Φ因子对潜在温升旳影响
工艺放大对体积和表面积旳影响
当一种化学生产过程进行工艺放大时， 全部化学物质旳量都应相应地增长。
但是，增大反应器旳尺寸，体积和表面 积并不会以相同旳百分比变化。
工艺放大对热损失率旳影响
存在旳问题： 体积旳增长量不小于表面积旳增长量，会产生什 么样旳影响？
总产热量与反应器内物料旳体积有直接旳关系。但是， 反应器旳自然冷却能力却与其表面积直接有关。
简朴说来，在工艺放大过程中，潜在旳发烧量远远超出 容器旳自然冷却能力。所以，大致积反应器比小体积反 应器旳冷却速率慢得多。
“工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10％旳B反应物过量。
化学制药生产工艺条件的探索—中试放大研究工艺条件
3、搅拌器型式与搅拌速度的 考查
药物合成反应中的反应大 多是非均相反应，其反应热 效应较大。中试放大时必须 根据物料性质和反应特点注 意研究搅拌器的型式，考察 搅拌速度对反应规律的影响， 特别是在固－液非均相反应 时，要选择合乎反应要求的 搅拌器型式和适宜的搅拌速 度。
输入与输出的物料平衡表 三废排量表 计算原辅材料消耗定额（kg）
• 例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯 度为95%，混酸中(HNO3 32% H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量 之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、 邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对 硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝 化反应的物料衡算。
三、中试放大的方法
经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装 置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物 的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究 中的主要方法。
相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程， 有一定局限性。（非线性）
数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的 主要方向。（数字工厂）
y1
1351 63.02 106.17
0.99
793.9kg
• 剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg
• （7）反应生成的H2O：
y2
135118.02 106.17
0.99
227kg
• 最后将物料衡算列成表格：
• 作业题：
• 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算。液态产品的组 成（质量％）为苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5， 三氯苯3.5。原料苯的纯度为97.5％，工业用氯气 的纯度为98％，过程中的主要反应有
制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题
制剂生产工艺放大研究中重点关注的问题一、问题产生的背景为实现制剂工业化生产，保证生产中药品质量稳定，需要进行工艺放大研究。
制剂生产工艺放大研究是制剂制备工艺研究的重要内容和必要阶段，为实验室研究和工业化生产搭建了桥梁和纽带，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
由于实验室制剂研制设备、操作条件等与工业化生产可能无法一致，在实验室基础上确立的制备工艺在产品获准上市后，进行工业化生产中常遇到工艺放大方面的问题，有些只好通过变更已批准的生产工艺和处方以适应工业化生产的要求。
造成上述问题的主要原因就是对制剂生产工艺的放大与中试研究不够。
即使对于普通胶囊剂而言，工艺放大时也可能会遇到问题，如工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适应工业化生产的需要，引起致重量差异变大。
对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究就显得更为重要。
国外对制剂生产工艺放大研究已经形成了初步的研究思路。
在《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》中，引入了制剂生产工艺放大研究的理念，这也是药品生产过程控制的重要基础。
尽管通过对国内外相关技术指导原则的学习，以及与国内外大型制药企业的学术交流，对制剂生产工艺放大研究的目的和研究重点有了一定的了解，但仍需在新领域进行较为深入的研究，以便对制剂生产工艺放大研究的研究设计、研究步骤和目标等形成可供研发与评价的基本思路。
为了更好地了解国内制剂生产工艺放大研究的实际情况，积累相关信息，进一步加深对制剂生产工艺放大研究重点和研究方法等的了解，拟向社会征集此专题的相关资料、意见和建议。
并希望通过各界对制剂生产工艺放大研究的探讨，形成对审评工作有帮助的评价思路和评价要点，以更好地保证药品质量。
二、拟讨论问题制剂生产工艺放大研究是从制剂实验室制备向工业化生产过渡的重要环节，对实现制剂工业化生产具有重要作用，同时也是制剂制备工艺进一步完善和优化的过程。
第八章 制药工艺的放大
四、数学模型放大 1、模型 、 2、实物模型和数学模型 、 （1）实物模型 ） （2）冷模实验 ） （3）数学模型 ） 3、数学模拟放大 、 （1）建模 ） （2）模型检验 ） （3）模运用 ）
第三节 制药工艺放大的研究内容
一、工艺路线和单元反应操作方法的复审 二、设备材质与型式的选择 三、搅拌器型式与搅拌速度的考察 四、反应条件的进一步研究 五、工艺流程与操作方法的确定
第八章 制药工艺的放大
制药教研室 罗华军
第一节 实验室研究与工业化生产的区别 实验室研究与工业化生产的主要不同 ♦ 目的的不同 ♦ 规模的不同 ♦ 原料的不同 ♦ 基本状态的不同 ♦ 反应温度及热效应的不同 ♦ 操作方式的不同 ♦ 设备条件的不同
第二节 放大实验的基本概念和方法
一、逐级经验放大 1、放大系数 、 2、放大效应 、 3、逐级经验放大 、 ♦ 优点 ♦ 缺点
10、技术安全与防火、防爆 、技术安全与防火、 11、主要设备的使用与安全注意事项 、 12、成品、中间体、原料检验方法 、成品、中间体、 13、资源综合利用和“三废”处理 、资源综合利用和“三废” 14、附录（有关常数及计算公式、表格等） 、附录（有关常数及计算公式、表格等）
复习思考题 1、实验室研究与工业化生产有哪些不同点？ 、实验室研究与工业化生产有哪些不同点？ 2、制药工艺放大有哪些方法？ 、制药工艺放大有哪些方法？ 3、区分转化率、收率与选择性。 、区分转化率、收率与选择性。 4、生产工艺规程包括哪些内容？ 、生产工艺规程包括哪些内容？
六、物料衡算 1、物料衡算的理论基础 、 2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操 、 作时间 3、收集有关计算数据和物料衡算步骤 、 ♦ 转化率 ♦ 收率（产率） 收率（产率） ♦ 选择性 ♦ 车间总收率 4、物料计算的步骤 、
药物合成工艺放大研究
药物合成工艺放大研究1 工艺放大需要考虑的因素过去的数十年里，化学工艺研发有巨大的进展并积累了大量的可用资源。
比如在20世纪50年代, 生产工艺中很少考虑的安全、在线控制、纯化和分析等。
今天，我们在生产设备中的产品，还会考虑到不要有其他的杂质污染产品。
如今，只有通过安全的危险分析、合适的反应器选择、人员安全保护、实验室里成功的小试、发展一些至关重要的在线控制和通过小试完成完整的产品分析之后，正式生产才可以进行。
尽管经历数十年的变革，化学工艺研发无论是过去还是现在都最注重关键的一点：按时交货。
在连续的药物研发体系中，时间是至关重要的。
6个月的延迟上市可能降低一个药物整个生命周期里50%的利润。
当一个备选药物接近上市时，将需要大量制备原料药，并且更多的资源（昂贵的起始原料、人力等）要投入其中。
及时的工艺研发能避免因投入过大而导致的延误上市。
由于只有少于10%的备选药物能从试验的工厂放大阶段到最终上市，因此在工艺研发早期投入时间和金钱时要谨慎。
在实验室研发阶段，对工艺研究的重点一般在于提高实验室反应的收率、让小规模生产更加容易重复，并着眼于100g以上的有效放大，这些结果可使随后的发展阶段进展顺利。
从克级向100g以上放大会导致不可预见的问题。
安全操作是降低风险的核心，因为放大后发生事故的可能性会增加，这些事故包括人员的伤害、设备的损失、交货的延误、公司声誉的损害及其他更大的损失。
有些公司要求任一工艺试验在工厂放大前都要做好安全危害评估；有些公司在放大规模达到设定的阈值时进行安全危害评估。
这类评估也可能在更早期的毫克级时就已进行。
例如用差示扫描虽热法来预计生产过程的放热。
大规模（如50L以上）反应还要考虑常规操作时间的拉长，而克级试验则没有这方面的担心。
这主要是由于常规用于放大的圆柱形或球形反应釜传热较慢，尽管（球形）容器的体积和直径的立方成正比，但其表面积和直径的平方成正比。
由于大型反应釜通过夹套内流动的热传导介质来控制温度，热传导效率的增加比集体增加要慢很多。
制药工艺放大
以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同 这一准则进行反应器的放大， 这一准则进行反应器的放大，是一般化 学反应器的放大准则，即： 学反应器的放大准则， P / VL = 常数
经验放大方法
搅拌功率相同
①对于不通气的搅拌反应器，由于： 对于不通气的搅拌反应器，由于：
经验放大方法
几何相似
对于通气搅拌反应器， ②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液 体分配的通气搅拌功率相同的准则进行 放大，即有： 放大，即有：
时间常数法
反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。
中试放大的基本方法
（3）数学模拟法 ）数学模拟法——
数学模拟放大
根据有关的原理和必要的实验结果， 根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述， 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。 进行模拟研究、设计和放大。 机理模型 经验模型 混合模型
工艺放大
研究内容
23.3 中试的研究内容
• • • • • • • • 23.3.1 中试的前提条件 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审 23.3.3 设备材质与形式的选择 23.3.4 搅拌器形式与搅拌速度 23.3.5 反应条件的优化 23.3.6 操作方法的确定 23.3.7 原辅料和中间体质量控制 23.3.8 分离纯化方法与工艺流程的确定
工艺规程
生产工艺规程是指导生产的重要文件， 生产工艺规程是指导生产的重要文件，也是组织管理生 是指导生产的重要文件 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。 产的基本依据，更是工厂企业的核心机密。先进的生产 工艺规程是工程技术人员、 工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员的 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 集体创造，属于知识产权的范畴，要积极组织申报专利， 以保护发明者和企业的合法利益。 以保护发明者和企业的合法利益。 同时，生产工艺规程也并不是一成不变的。 同时，生产工艺规程也并不是一成不变的。随着科学技 术的进步，生产工艺规程也将不断地改进和完善， 术的进步，生产工艺规程也将不断地改进和完善，以便 更好地指导生产。 更好地指导生产。但这决不意味着可以随意更改生产工 艺规程，更改生产工艺规程必须履行严格的审批手续。 艺规程，更改生产工艺规程必须履行严格的审批手续。
制药工艺放大
中试放大的基本方法
相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
（1）相似模拟放大 ——又称因此分析法
运用相似理论和相似无量钢特征数（相似准 数），以保持无因此准数相等的原则进行放 大。
相似模拟放大
时间常数法
（2）时间常数法——
指某一变量与其变化速率之比。
反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、 传质时间、传热时间、溶液临界时间等。
思考题
1、 从工业化生产对工艺的要求出发，分析中试所要 解决的关键技术问题和经济问题。
2、 如何进行中试研究？包括哪些内容？影响中试放 大的主要因素有哪些？
3、 分析比较几种放大研究方法，如何选择应用？ 4、 化学制药工艺和生物技术制药工艺放大有何异同？ 5、 为什么要制定生产工艺规程？ 6、 生产工艺规程的主要内容是什么？如何制定和修
逐级经验放大
优缺点
逐级经验放大是经典的放大方法，至今仍常 采用。
优点：每次放大均建立在实验基础之上，至 少经历一次中试实验工厂，可靠程度高。
缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的 问题很难提出解决方法。因放大系数不可 能太高，开发周期较长。对同一过程，每 次放大都要建立装置，开发成本高。
逐级经验放大
中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
• 比较分析模型计算结果与中试放大或生产设 备的数据，对模型进行修正，可提高数学模 型的可靠性。
制药工艺学-中试放大与工艺规程
混合法
将逐步放大法、相似模拟法和数学模 型法等方法相结合，综合利用各种方 法的优点，提高中试放大的成功率和 效率。
其他方法
如经验放大法、专家系统法等，这些 方法在某些特定情况下也能取得较好 的效果，但一般需要根据具体情况进 行选择和应用。
03 工艺规程制定及优化
工艺规程内容及格式要求
工艺规程内容
05 生产过程控制与质量保障 体系建设
生产过程控制关键环节识别
原料质量控制
确保原料来源可靠，质量稳定，符合相关标准和 要求。
生产工艺控制
严格按照工艺规程进行操作，确保生产过程的稳 定性和可控性。
中间品和成品检验
建立完善的检验制度，对中间品和成品进行全面、 准确的检测，确保产品质量符合要求。
质量保障体系构建要素分析
考虑设备升级
随着技术的不断进步，应考虑设备的 可升级性，以便在未来进行技术升级 时能够降低成本。
设备布局设计思路和方法
工艺流程导向
空间利用率
根据生产工艺流程，将设备按照生产顺序进 行合理布局，减少物料搬运和人员走动距离， 提高生产效率。
充分利用厂房空间，合理规划设备布局，提 高空间利用率，降低生产成本。
过程控制和检验
通过严格的过程控制和检验，确保生产过 程中的每一个环节都符合预期要求，防止 不合格品的产生。
持续改进策略探讨
采用先进技术和设备
积极引进先进的生产技术和设备，提 高生产效率和产品质量水平。
加强员工培训和教育
定期开展员工培训和教育活动，提高 员工的专业技能和质量意识。
实施绩效评估和奖励机制
02 中试放大方法与策略
逐步放大法
实验室规模研究
01
在小试阶段，对反应条件、原料配比、催化剂等进行详细研究，
制药工程中的药物制剂放大生产工艺研究
制药工程中的药物制剂放大生产工艺研究在制药工程中，药物制剂的放大生产工艺研究是一个至关重要的环节。
药物制剂是将药物原料通过一系列的工艺步骤转化为可供临床使用的制剂形式，如片剂、胶囊、注射液等。
在药物研发过程中，药物制剂放大生产工艺的研究能够确保生产的制剂质量稳定可靠，并且可以实现大规模批量生产。
一、药物制剂放大生产工艺的重要性药物制剂放大生产工艺研究的重要性不可低估。
首先，药物制剂放大生产工艺能够确保药物的稳定性、安全性和有效性。
通过放大生产工艺的研究，可以确定最佳的生产条件和工艺参数，确保制剂在不同规模的生产中保持一致的品质和效果。
其次，放大生产工艺研究还能够提高生产效率，减少生产成本，提高制剂的生产率和市场竞争力。
最后，药物制剂放大生产工艺的研究还有助于保护知识产权，确保药物的稳定供应。
二、药物制剂放大生产工艺研究的主要内容药物制剂放大生产工艺研究主要包括以下几个方面的内容：1. 药物原料的筛选和评价：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对药物原料进行全面的评价和筛选。
通过评估原料的质量、纯度、稳定性和合适性，选择最适合的原料用于制剂生产。
2. 工艺流程的优化和验证：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对工艺流程进行细致的优化和验证。
通过实验和数据分析，确定最佳的制剂工艺流程，并验证其稳定性和可复制性。
3. 制剂配方的优化和评估：药物制剂放大生产工艺研究还包括对制剂配方的优化和评估。
通过调整不同成分的比例和添加剂的选择，优化制剂配方，达到最佳的药效和制剂品质。
4. 设备和设施的合理配置：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对设备和设施进行合理配置。
通过选用适宜的设备和设施，保证制剂的生产效率和质量。
5. 制剂稳定性的评估和研究：在药物制剂放大生产工艺研究中，需要对制剂的稳定性进行评估和研究。
通过长期稳定性研究和相关测试，确定制剂在不同储存条件下的稳定性和有效期。
三、药物制剂放大生产工艺研究的挑战和对策在药物制剂放大生产工艺研究中，会面临一些挑战。
制药工艺放大 ppt课件
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中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程包括下列原始资料和基本内容：
（1）产品介绍
（2）反应过程 （3）生产工艺流程 （4）设备一览表 （5）设备使用 （6）设备流程和设备检修 （7）原辅料、中间体和包装材料质量标准及规格 （8）生产工艺过程 （9）操作工时与生产周期 （10）劳动组织与岗位定员 （11）生产技术经济指标 （12）技术安全 （13）资源综合利用和三废处理 （14）附录（有关常数及计算公式等）
放大。
H1/D1 = H2/D2= A = 常数
V2/v1 = (D2/D1)3 = m
H1/H2 = m1/； D1/D2 = m1/3
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经验放大方法
搅拌功率相同
（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大——
以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同 这一准则进行反应器的放大，是一般化 学反应器的放大准则，即：
2、原辅料的杂质
3、反应规模
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工艺放大
基本方法
23.2 中试放大的基本方法
• 23.2.1 逐级经验放大 • 23.2.2 其它放大方法
12
放大的方法
经验放大
23.2.1 逐级经验放大
➢ 主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中 间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应 器的特征。
➢ 在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采 用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。
23
中试放大的基本方法
相似模拟放大
23.2.2 其它放大方法
工艺放大策略及其在生物制药中的应用研究
工艺放大策略及其在生物制药中的应用研究生物制药是利用生物技术制备的药品，具有较为明显的优势，例如高效、低副作用等。
生物制药的生产依赖于细胞培养技术和分离纯化技术。
在生物制药的规模化生产过程中，工艺放大是一个非常关键的步骤。
本文将介绍生物制药工艺放大策略的意义和方法，以及其在生物制药中的应用研究进展。
一、工艺放大策略的意义和方法工艺放大是将实验室规模的生产工艺放大到生产规模的过程。
工艺放大的目的是确定最佳的生产策略、制定合理的生产方案和判断工业化生产的可行性。
具体而言，可以通过工艺放大策略确定以下方面：1.最佳生长条件：通过评估培养细胞的生长性能，可以确定最佳的生长条件，例如培养基成分、麦角胺浓度等，以获得最好的细胞生长状态；2.合理的工艺参数：生产规模比实验室小很多，例如生产设备和培养罐的大小，因此需要确定最合理的工艺参数，例如通气量、培养罐搅拌速度等；3.最佳产量：生产规模是工艺放大的目标，因此需要确定最佳的产量和生产时间，以获得最高的产量和產品质量；4.分离纯化方法：最后需要确定最适合该產品的分离纯化方法，以保证产品的纯度和质量。
工業規模下的工藝放大通常需要改良原有的製程，也需要开发新的製程。
常用的方法包括利用统计学优化实验设计方法、响应面法和遗传算法等，这些技术可以最大限度地减少实验次数，并简化工艺放大过程。
二、工艺放大策略在生物制药中的应用研究生物制药是生物技术行业的一个重要部门，其产业化规模和水平越来越高，工艺放大策略在此领域中也越来越被重视。
在生物制药中，工艺放大的目的是将实验室生产培养方法和检测方法转化为产业化规模的生产和质量控制方法。
1.培养技术的工艺放大细胞培养技术是生物制药过程的关键步骤之一。
在细胞培养过程中，细胞的生长和分化状态受到众多参数的影响，例如培养温度、气体组成、培养基成分等。
科学合理地选择和控制这些参数，是成功实现细胞培养的关键。
因此，工艺放大通常是实现规模化细胞培养的关键步骤之一。
制药工艺放大研究
劳动强度等
概述
作用
➢ 中试是药物从研究到生产过程中承上启下、必不可 少的重要一部分；
➢ 解决实验室阶段尚未发现的问题；
✓ 收率低，得不到产品，产品质量不合格；溢料，爆炸等；
➢ 为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提 供一定数量的药品。
3. 菌丝受机械损伤的差异
✓如果菌株要求较高的Kla，罐中的生产能力 就高于摇瓶 ✓如果菌株对机械损伤比较敏感，罐中生产能 力就低于摇瓶
发酵罐规模改变的影响
引起许多物理和生物参数的改变
主要因素：
➢ 种子形成的差异：接种量与发酵罐容积成正比，种子培养的级
数和菌种繁殖的代数
➢ 培养基灭菌的差异：分批灭菌，预热期、维持期、冷却期；培
➢ 放大的规模用放大系数表征： • 放大后的规模与放大前的规模之比称为放大系数。 • 比较的基准——每小时投料量、每批投料量或年产量
等。
经验放大
放大系数
例如： （1）按投料量：实验室每小时投料量20g，中试试验
每小时投料lkg，放大系数为l000／20＝50。
（2）按生产能力：中试试验装置年生产能力100kg， 欲建立工业装置年产能力20t，放大系数为: 200000／l00＝200。
辅助过程 很少考虑副产物、三废、动力能耗 溶媒回收、副产品利用等；三废处理量 大，达标排放，节能措施，综合利用
23.1 概述
中试放大的概念 影响中试的因素
概述
概念
中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路 线与条件，在中试工厂(车间)进行的试验研究。
➢ 中试规模一般比实验室规模放大50 ~100倍； ✓ 对于细胞培养，通常采用10~30L以上反应器进行放大研
制药过程的工艺放大与优化
制药过程的工艺放大与优化在制药领域，工艺放大与优化是确保药品质量、提高生产效率、降低生产成本的关键环节。
从实验室规模的研发到工业大规模生产，这一过程充满了挑战和机遇。
在实验室阶段，研究人员通常在小规模的设备和条件下进行实验，以探索药物合成的路线、优化反应条件、筛选最佳的配方等。
然而，当要将这些实验室成果转化为大规模的工业生产时，许多问题就会浮现出来。
首先，反应的规模变大可能导致传热和传质效率的改变。
在小试中，热量和物质的传递相对容易控制，但在大规模生产中，由于反应体积的增加，传热和传质的阻力增大，如果不加以合理的设计和调整，可能会出现局部过热、反应不均匀等问题，从而影响产品的质量和收率。
其次，设备的差异也是一个重要因素。
实验室中使用的小型反应釜、搅拌器等设备与工业生产中的大型设备在结构、性能和操作方式上都有很大的不同。
例如，大型搅拌器的搅拌效果可能不如小型搅拌器均匀，这就需要重新考虑搅拌速度、搅拌桨的类型和安装位置等因素，以保证反应体系的均匀性。
另外，原材料的质量和供应稳定性也会对工艺放大产生影响。
在小试中，对原材料的纯度和杂质含量要求相对较低，但在大规模生产中，原材料的质量波动可能会对整个工艺过程产生显著的影响。
因此，需要建立严格的原材料质量控制体系，确保原材料的质量稳定可靠。
为了实现成功的工艺放大，需要采用一系列的策略和方法。
模型化和模拟技术是常用的手段之一。
通过建立数学模型，可以对反应过程中的传热、传质、反应动力学等进行预测和分析，从而为工艺放大提供理论依据。
例如，利用计算流体动力学（CFD）模型可以模拟反应釜内的流体流动和混合情况，帮助优化搅拌器的设计和操作条件。
中试环节也是不可或缺的。
中试是在小试和大规模生产之间的过渡阶段，通过在中试规模上进行实验，可以进一步验证和优化工艺参数，发现并解决可能出现的问题。
中试的规模通常比小试大，但又小于工业生产规模，能够在一定程度上反映工业生产的实际情况。
制剂工艺如何进行放大研究
制剂工艺如何进行放大研究概述工艺过程的概念在生产过程中凡直接关系到制剂处方工艺的工序，条件（包括配料比，预处理，后处理等工序的方式、时间等）通称为工艺条件。
其它过程则成为辅助过程。
一，中试的重要性当药品研发的实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个小型实验规模放大50～100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各步工序中的变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
简单地说，中试就是小型生产模拟试验，是小试到工业化生产必不可少的环节。
中试是根据小试实验研究工业化可行的方案，它进一步研究在一定规模的装置中各步工序的变化规律，并解决实验室中所不能解决或发现的问题，为工业化生产提供设计依据。
虽然制剂工艺的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步制剂工艺的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
一般来说，中试放大是快速，高水平到工业化生产的重要过渡阶段，其水平代表工业化的水平。
研究机构一般侧重于小试研究，企业侧重于工业化生产。
但由于人力，物力和资金的关系，中间实验往往被研究机构和企业所忽视。
我们应该体会到制剂的制备应制剂的研发规律，即科学的按照小试－中试－工业化生产的规律进行。
制剂开发的一般步骤是：文献查阅－小试探索－中试研究－工业化生产。
二，中试的目的首先来说说中试的目的。
中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节；在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡，确保按操作规程能始终生产出预定质量标准的产品；是利用在小型的生产设备进行生产的过程，其设备的设计要求，选择及工作原理与大生产基本一致；在小试成熟后，进行中试，研究工业化可行工艺，设备选型，为工业化设计提供依据。
所以，中试放大的目的是验证，复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线，是否成熟、合理，主要经济技术指标是否接近生产要求；研究选定的工业化生产设备结构，材质，安装和车间布置等，为正式生产提供数据和最佳物料量和物料消耗。
药物合成中的工艺放大研究
药物合成中的工艺放大研究在药物研发的漫长道路上，药物合成是至关重要的环节。
而从实验室的小规模合成到工业生产的大规模合成，工艺放大则是其中的关键步骤。
这一过程并非简单地按比例增加原料和设备，而是涉及到众多复杂的因素，需要深入的研究和精细的调控。
工艺放大的重要性不言而喻。
首先，它直接关系到药物的生产成本。
在小规模合成中，一些看似微不足道的因素，如试剂的过量使用、反应条件的宽松控制等，在大规模生产中可能会导致成本的大幅增加。
因此，通过优化工艺放大过程，提高原料利用率和反应产率，能够显著降低生产成本，使药物更具市场竞争力。
其次，工艺放大对于药物的质量和稳定性有着重要影响。
不同规模的反应体系中，传热、传质等物理过程可能会发生变化，从而影响反应的选择性和产物的纯度。
如果在工艺放大过程中不能有效地解决这些问题，可能会导致药物质量的下降，甚至出现安全性隐患。
再者，及时且成功的工艺放大能够加快药物上市的速度。
在竞争激烈的医药市场中，时间就是生命。
能够迅速实现药物的大规模生产，满足市场需求，对于药企来说具有巨大的经济和社会效益。
然而，药物合成中的工艺放大并非一帆风顺，面临着诸多挑战。
在化学反应方面，小规模实验中反应通常能够迅速达到均匀的条件，如温度、浓度等。
但在大规模生产中，由于反应容器体积的增大，传热和传质的限制变得更加显著。
例如，某些放热反应在小规模时能够通过简单的冷却装置有效地控制温度，但在大规模反应中，热量的移除可能变得困难，导致局部过热，影响反应的选择性和产率。
物料的混合也是一个关键问题。
在小规模实验中，物料容易达到充分混合，但在大规模生产中，由于容器尺寸的增大和搅拌方式的限制，可能会出现混合不均匀的情况。
这可能导致部分物料反应不完全，或者不同区域的反应条件不一致，从而影响产品的质量和一致性。
设备的选型和放大也是一个复杂的问题。
实验室中的小型设备与工业生产中的大型设备在结构、性能和操作方式上存在很大差异。
制药工艺放大
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中试放大研究
工艺规程
生产工艺规程包括下列原始资料和基本内容：
（1）产品介绍
（2）反应过程 （3）生产工艺流程 （4）设备一览表 （5）设备使用 （6）设备流程和设备检修 （7）原辅料、中间体和包装材料质量标准及规格 （8）生产工艺过程 （9）操作工时与生产周期 （10）劳动组织与岗位定员 （11）生产技术经济指标 （12）技术安全 （13）资源综合利用和三废处理 （14）附录（有关常数及计算公式等）
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中试放大的基本方法
数学模拟放大
（3）数学模拟法——
根据有关的原理和必要的实验结果，对实际的过 程用数学方程的形式加以描述，然后用计算机 进行模拟研究、设计和放大。
机理模型 经验模型 混合模型
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数学模拟
应用
• 数学模拟进行工程放大，主要取决于预测 大设备的行为的数学模型的可靠性。
以单位体积液体所分配到的搅拌功率相同 这一准则进行反应器的放大，是一般化 学反应器的放大准则，即：
P / VL = 常数
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经验放大方法
搅拌功率相同
①对于不通气的搅拌反应器，由于：
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经验放大方法
几何相似
②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液 体分配的通气搅拌功率相同的准则进行 放大，即有：
• 23.3.2 工艺路线和单元反应操作方法的验证与复审
• 23.3.3 设备材质与形式的选择
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等，可根据反应特点来选定。
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4. 反应条件的优化
必要性：实验室获得的最佳反应条件不一定能完 全符合中试放大要求 优化主要因素：如 放热反应的加料速度、
搅拌效率、 反应罐的传热面积与传热系数、 制冷剂等 进行深入研究，掌握其在中试装置中的变化规律，得到 更为合适的反应条件。 如： 加料，改一次投料为分次投料 降温，用冷冻盐水、5℃水
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第二十三章 制药工艺放大研究
中试放大的概念及影响因素 中试放大的研究方法 中试的研究内容 制定生产工艺规程
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第一节 概述
一、中试放大的概念
概念
中试放大(scale-up)：把实验室小试研究确定的工艺路线 与条件，在中试工厂(车间)进行的试验研究。
规模
一般在实验室规模上放大50 ~100倍； 对于细胞培养，通常采用10~30L以上反应器进行放大研 究。采用吨级发酵罐进行中试，更为有利； 也可结合药物的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中 试放大规模
3.中试一般设备
l0L、50L、100L、200L、500L反应器、高压釜 配套20L高真空蒸馏装置、真空泵、水冲泵、 高位槽、储罐 蒸汽管、冷冻管 分离罐、离心机、板框过滤机、粉碎机 双锥干燥器、烘箱
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二、研究内容
1. 生产工艺路线的复审 2. 设备材质及型式的选择 3. 搅拌型式及搅拌速度的考察 4. 反应条件的优化 5. 工艺流程和操作方法的确定 6. 安全生产与“三废”防治措施的研究 7. 原辅材料和中间体的质量监控 8. 消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期 的计算
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2. 放大过程
逐级放大 工艺，每 级放大约 5~10倍
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3. 放大方法
单位发酵液体的通气搅拌功率相同、空气流量相 同的原则进行放大
计算搅拌功率、搅拌器叶尖速度、通气量、空气的线速 度
KLα相同的原则进行放大
KLα既是生物反应器的供氧特征，也反映了细胞对溶解 氧的需求； 在很多情况下，溶解氧是生物反应的限制性因素，是生 物反应过程中的关键控制参数
相似准数的几种情形
几何相似性
〇两体系的对应尺度具有比例性。反应器的各个部件
的几何尺度(高度、内径、搅拌器等参数) 按比例放 大，放大倍数是反应器体积的增加倍数。
运动相似性
〇两体系的各对应点的运动速率相同。
热相似性
〇两体系的各对应点的温度相同。
化学相似性
〇两体系的各对应点的化学物质浓度相同。
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〇物料和能量衡算，计算产品质量、经济效益、劳动
强度等
意义
中试是药物从研究到生产过程中承上启下、必 不可少的重要一部分； 解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题； 为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试 验提供一定数量的药品。
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二、工业化制药对工艺的要求
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小试工艺——无水状态下的真空浓缩。在实验室条件下好操作， 但中试失败的几率比较高 〇 原因：中试的反应设备，浓缩物贴在罐壁，很难去处理。 〇 可否在最后的浓缩物可以加入一种溶剂进行溶解？实际很 难，因为浓缩物紧贴在罐壁，搅拌不到，造成反应不能完成。
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2. 设备材质及型式的选择
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一、中试的前提条件
1. 对小试工艺的要求
工艺过程明确，操作条件确定，产品收率稳定， 质量可靠； 建立了产品、中间体及原料的标准与分析方法； 提出所需的一般设备和某些特殊设备及管道材质 的性能； 有初步的三废处理方案和安全生产的要求。
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原辅料中的微量杂质，可能使催化剂中毒，或引起副反 应，或影响产品的质量。 要求采用易得的工业原料来重复实验，结合工艺研究制 定原材料质控标准。
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3. 反应规模
在放大过程中，反应器规模对化学反应过程和 生物反应过程及单元操作有量变到质变的影响。
〇非理想的物料流动状态对传热和传质、混合影响大
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四、放大方法的应用
(一)、化学反应器的放大 方法：采用经验放大法 放大原则
对间歇式反应器，以单位体积中反应液的搅拌功率相同。
〇 放大前后搅拌功率与反应液的体积之比是常数，从模型反应器估算
出放大反应器所需要的体积 〇 对于不通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径之间的 关系, 由内径推算放大反应器的体积 〇 对于通气搅拌反应器，计算搅拌功率或转速与反应器内径、通气量 之间的关系，由内径推算放大反应器的体积
第二节 中试放大的研究方法
一、逐级经验放大 概念
凭经验通过逐级放大（实验室装置、中间装置、中型装置 和大型装置）来摸索反应过程和反应器的规律。
放大的规模用放大系数表征
放大后的规模与放大前的规模之比称为～。 比较的基准—每小时投料量、每批投料量或年产量等。
采用前提条件：放大前后装置的操作条件完全相同 适用性：目前的基本方法，适于反应器的搅拌形式、 结构等反应条件相似的情况，放大倍数不宜过大。 特点
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特点
只适应于物理过程，应用于反应器中的搅拌器 与传热装置等的放大 不适宜于化学反应过程和生化反应过程
〇在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交
织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、 传热相似、传质相似、相反应相似是不可能的。
不能完全实现几何相似
〇当反应器体积放大10倍时，反应器的高度和直径均
对于连续反应器，以混合时间相同的原则，通过量纲分 析，对于几何相似的反应器进行放大。
〇 大型反应器中，反应过程中返混问题严重，均匀快速混合为限制因
素
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(二)、生物反应器的放大
1. 放大策略的选择 培养密度和反应器体积之间平衡
生物反应器放大的主要限制因素是溶解氧的限制、培 养基质的限制和代谢废物积累。
优化方法：正交实验
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5. 工艺流程和操作方法的确定
必要性：中试阶段处理物料量增加，反应与后处理的操作 方法适应工业化生产的要求 特别注意几个问题： 缩短工序，简化操作，研究采用新技术、新工艺、新设 备，以提高劳动生产率； 减轻劳动强度，尽可能采用自动加料和管线输送。 通过中试放大确定简单明确的生产工艺和生产操作方法 原则：越简单越好，越明确越好 原因：操作方法一旦交付，不是制订人而是操作工人使 用，若操作过程复杂，某一个环节出现问题，造成一些 不可预见的事故
优点: 可靠程度高(每次放大均建立在实验基础之上，至少 经历了一次中试实验)； 缺点：缺乏理论指导，对放大过程中的问题很难提出解决 方法; 改变反应条件或反应器的结构无法改进反应器。
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二、相似模拟放大
概念
根据相似理论，保持无量纲特征数（相似准数） 相等的原则进行放大。
对于生物反应器，规模的变化还会引起生物学 参数的变化。
〇小试与生产罐存在KLα(体积传氧系数)、溶解氧与
二氧化碳、搅拌通气与细胞受剪切损伤的显著差 异，改变细胞的生长和代谢过程，造成个体变异和 群体不稳定。
4. 影响放大的其他因素
物料输送、设备腐蚀、搅拌效率等工程问题
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2. 对装置的要求
根据反应类型、操作条件等选择和设计，考虑对材质和形 式的要求(特别是腐蚀性物料)，按照工艺流程进行安装 。 也可在适应性很强的多功能车间中进行 。
拥有各种规格的中、小型反应器和后处理的分离纯化设备 反应器具有搅拌，搅拌器采用的电机最好采用无级调速 反应器具有各种配管，可以通蒸汽、冷却水或冰盐水等，还附有蒸 馏装置可以进行回流或分馏，以及减压分馏等。 有的反应器还配备有中、小型离心机等，固-液混合物过滤一般采 用小型移动式压滤器。
制药工艺学
Pharmaceutical Technology
主讲教师：蒋玉仁 教授 中南大学化学化工学院制药工程系
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第三篇 制药工艺共性技术
第十二章 反应器 第十三章 制药工艺计算 第十四章 制药工艺放大研究 第十五章 制药三废处理
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放大11/3倍，而不是10倍。
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三、数学模拟放大
概念
用数学方程式表述实际过程和 实验结果，通过计算机模拟研 究、设计、放大。
采用数学模拟进行工艺放大， 主要取决于预测反应器行为的 数学模型的可靠性。 特点
能进行高倍数放大，缩短放大 周期； 精确建模困难； 代表放大的发展方向。
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3. 搅拌型式及搅拌速度的考察 必要性与重要性
小试时由于物料体积小，搅拌效率高，传质、 传热问题表现不明显； 中试时由于物料体积增大，造成搅拌效率发生 变化，使传质、传热问题表现突出。
考察内容
在中试放大中必须根据物料性质和反应特点， 研究搅拌器的形式和搅拌转数对反应的影响规 律 选择合乎要求的搅拌器和适宜的搅拌转速。 如 氟罗沙星合成中第四步中间体的制备
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