制药工艺放大研究

制药工艺放大研究
第一节 中试放大的概念及影响因素
为什么要进行中试？
工艺放大所产生的影响，以及工艺放大对热 生成和热损失率的影响。 热容和Φ因子对潜在温升的影响
工艺放大对体积和表面积的影响
当一个化学生产过程进行工艺放大时， 所有化学物质的量都应相应地增加。
但是，增大反应器的尺寸，体积和表面 积并不会以相同的比例变化。
结论：
通常一个生产工艺是否安全，还主要取决于操作方式是否安全，而 不仅仅是该工艺所具有的潜在危害。


1产品概述
中文名称：布洛芬 英文名称：Ibuprofe 化学名称：α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 英文别名 2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid；α-Methyl-4(isobutyl)phenylacetic acid；（±）-2-（4Isobutylphenyl)propanoic acid；4-Isobutyl-alphamethylphenylacetic Acid; Brufen，Emodin，Motrin，Rurana 中文别名:异丁苯丙酸，异丁洛芬，芬必得，α-甲基-4-（2-甲基丙基） 苯乙酸, 拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬 汉语拼音：buluofe 结构式: 分子式：C13H18O2 分子量: 206 执行标准：WS1-（X-067）-2002Z 临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。 慢 性发作性偏侧头痛的治疗。 奋力性和月经性头痛的治疗。 其他：包括 类风湿性关节。。 药品分类：神经系统用药-抗偏头痛药 产品规格：1g/袋 存储：纸板桶、铝罐内 遮光、阴凉，密闭保存。
A + solvent
75oC
B
1hr add
At 75oC
差异：
在“工艺一”中，没有使用溶剂，因此，反应混合物浓度 很高。在“工艺二”中则使用了溶剂。
“工艺一”中的温升会远高于“工艺二”中的温升（因为 在“工艺一”中没有溶剂，从而总的热容低，导致温升很 高） “工艺一”中B反应物大量过量，而在“工艺二”中仅有 10％的B反应物过量。
热失控
冷却速率 (小体积)
冷却速率
热失控 热量产生 / V 热量损失 / V
冷却速率 (大体积)
T环境
温度
T临界 (大规模)
T临界 (小规模)
热容的影响
热容是指单位质量的物质温度每升高1个单位所需要的热量（假设未发生相变， 压力恒定时用CP来表示，体积恒定时用CV来表示）。 为了理解热容对化学反应过程的影响，有必要定义“绝热温升”这个概念。 绝热意味着没有热量释放到环境中去，因此，“绝热温升”的意思就是反应物 没有任何的热量损失而出现的温度升高。 所有的反应热都用于加热反应物本身（绝热温升用△Tad来表示）。热量没有被 环境或者反应器吸收。那么“绝热温升”可用下式来计算：
2 min
3
0.5
210
35
反应器
反应器 反应器 反应器
2.5 m3
5 m3 12.7 m3 25 m3
~3.55
~2.83 ~2.07 ~1.65
21 min
43 min 59 min 233 min
0.047
0.023 0.0169 0.0043
3.29
1.61 1.18 0.3
(* 用装有80％体积的水来测量)
工艺放大对热损失率的影响
存在的问题： 体积的增加量大于表面积的增加量，会产生什么 样的影响？
总产热量与反应器内物料的体积有直接的关系。但是， 反应器的自然冷却能力却与其表面积直接相关。
简单说来，在工艺放大过程中，潜在的发热量远远超过 容器的自然冷却能力。因此，大体积反应器比小体积反 应器的冷却速率慢得多。 注：假设该容器没有采用其他积极冷却方式（冷却夹 套或冷却盘管）。
T=50K
T=100K
因此，当将实验室成果应用于工业生产时，需要特别地注意。
有限的放大：
生产方式/生产规模
将生产规模进行简单的放大会导致工艺过程不安全。这 是因为当放大后，热量生成速率要比热量移除速率更高
1000ml
10L
100L
1m3
考虑下面这个反应： A + B C
“工艺一”与“工艺二”相比，很可能因B反应物的大量 过量而导致反应混合物的热稳定性降低
在“工艺一”中，所有的原料都是在室温下加入反应器 内的，然后经过加热再进行反应的 在“工艺一”中，很难控制热量的产生速率 然而“工艺二”是在反应温度条件下，可控地添加反应 物B。因此，通过控制添加速率可以控制反应热的生成 速率 因“工艺一”中反应物浓度较高，一次加料的工艺特性 以及大量过量的反应物，其潜在危害要大于“工艺二”
因此，随着反应规模的扩大，产热速率 （与物料的体积有关）将会增加，并且高 于容器的冷却能力（与反应器的表面积有 关）。 如果产热速率高于热量损失速率，反应器 的温度就会升高。
反应器表面的冷却 速率（面积） 热量生成速率 （体积）
对热损失率的影响
温度、反应速率与自然冷却速率的关系如下图所示：
热量释放速率
*
当反应器内配料温度高于环境温度60℃时，不同体积反应器的冷却速 率见下表：
对象 试管 体积 10ml (SA/V) (m-1) ~224.5 冷却 1 ℃ 所需时间 11s 冷却速 率 (℃ /min) 5.5 热损失* (W/kg) 385
烧杯
烧瓶100ml10 Nhomakorabea0ml~104.4
~48.4
20s
现在考虑使用下面2种操作方式：
工艺一 将1份A和5份B在25℃的温度下加入到反应 器中（间歇反应），将反应混合物加热至 A+B 75℃进行反应，反应时间 为1小时。 工艺二 将1份A和溶剂在25℃的温度下加入反应器 中 然后将混合物加热至75℃ 以可控的方式缓慢加入1.1份的B，加入时 间为1小时，B的加料结束时反应也就停止
H Tad m.Cp
ΔH ——反应热 (J) m —— 反应物的质量 (g) Cp ——反应物的热容 (J K-1 g-1)
热容/Φ因子的影响
• •
另外一个需要考虑的因素是，反应器的热容对温升的影响；
被反应器吸收的热量通常用下式中的Φ因子来表示:
=
反应器的热容 + 反应器内各物料的热容 反应器内各物料的热容 + 反应器的热容 反应器内各物料的热容
= 1
假设反应器的热容等于反应器内各物料的热容，那么Φ＝2
+
反应器的热容 各反应体的热容
= 1
+
反应器的热容 反应器内各物料的热容
= 2 (如果反应器和各物料具有相同的热容 Cp)
这可能意味着，在实际反应过程中，大约有50％的热量被用来加热反应器了；
这是个非常重要的概念，因为当生产规模扩大时，Φ因子通常会减小。






4、生产流程图
7 7.1
7.2
8 8.1
8.2
8.3
数据来源: HarsNet
因此，对于热量的产生， 我们知道：
总热量及热释放率取决于反 应器内现有反应物料量； 热量通过反应器表面释放 ； 反应速率（和产生的热量） 随着温度的升高而增加。一 般情况下，温度每升高10K ，反应速率升高1倍（对于 正常的合成反应来说）。分 解反应速率则可能增加更多 的倍数（＞2）。
在这种情况下，如果在250mL的反应器中测得的温升为50K，那么在工业规 模级的反应器中测得的温升可能是100K（Φ≈1）。
例如：一个容积为250mL的多颈玻璃烧瓶里装有100mL的 甲苯，其Φ因子值约为2（大约有50％的热量被反应器吸 收）。然而，一个工业规模级的反应器，其Φ因子值通常 大约在1.0～1.05之间，即大约有≤5％的热量被反应器吸 收。