PDATR29清洁验证之案例解析-精简

淋洗
去除悬浮或溶解的污物， 可能包括一系列的喷淋冲洗，并可 如果适用， 包括用更高级别冲洗溶剂的最终冲 除去清洗液。 洗 除去水和其它溶剂。 可以通过空气或氮气吹干，或通过 加热完成。除去水分时可辅以有机 溶剂的最后冲洗。
干燥
在清洗过程中有四种主要的工艺参数：TACT（时间、作用、 浓度和温度）。（PDA 3.2 清洁工艺概况）
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解析 均匀分布
假设的是残留物均匀分布在设备表面上。 设备组中有些设备上的残留会平均的分布在下一产品 （如，混合机，制粒机）中，有些设备的残留会转移 至下一产品单个剂量单元（如压片、装瓶）中。对优 先转移的情况，对设备表面采用不同的、更严格的残 留限度，以控制下一产品中最初生产单个剂量单元中 残留量。另外，可通过报废处理来控制解决该优先转 移的问题。另一方法是当存在优先转移的可能时，就 采取产品专用的设备部件。（PDA 5.9.15 向下一个产 品前一部分优先转移的残留限度）
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TR29 5.9.3 默认限度
1、ARL 使用的默认限度 对于制剂：ARL最常用的默认限度为10ppm。如果 ARL 的计算结果小于10ppm，则选择计算得来的较 小的数值作为ARL。 2、目检洁净的SAL的默认限度。
最广泛使用的SAL默认限度是4μg/cm2。如果SAL计算 结果小于4，则选择计算得来的较小数值作为SAL。
企业可进一步将其简化成最终淋洗水样品的浓度限度 为10×10-6 （10ppm）。(在后面解析) 假设残留物均匀分布在设备表面上。 设备表面残留物限度L=10· B／(SAxF)。式中： B下一 批产品最小批量，SA接触面积，F安全因子(F=10）。
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解析 残留限度
TR29 5.2定量限度的确定基础
10.0特殊考虑点
TR29简介
本报告建立在 1998 年TR29的基础上。还利用了2010 年TR49 “生物技术清洁验证要点”的原则和具体内 容。经过了一个全球性的技术同行评审，确保了概念、 术语的规范科学、合理，可在全球范围使用。
采用了生命周期的清洁验证方法，包括清洁工艺开发、 清洁工艺验证和持续验证状态维护。 目的不是对清洁验证提供详细的计划或路线图。正如 标题所示，是对清洁验证的考虑点。
PDA TR29(2012)清洁验证之案例 解析
张春光
QQ:565180750
samierzhang@126.com
一、 PDA TR29 简介 二、清洁验证案例介绍 三、案例解析—TR29在清洁验证中的 作用 四、案例总结
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一、 PDA TR29简介 PDA协会
PDA简介：Parenteral Drug Association (PDA)美
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TR29 5.3.2基于毒性的限度
ARL = the acceptable residue level in the next drug product
下一制剂中可接受的残留水平 LD50= the 50% lethal dose of the target residue in an animal, typically in mg/kg of body weight 目标残留物在动物中的半数致死剂量，通常以mg/kg体重表示 BW = body weight of patient taking next product 服用下一产品患者的体重 MF1 = modifying factor or factors, selected by the toxicologist 修正因子，由毒理学家确定，修正因子一般不超过 1000。 MF2 = modifying factor or factors, selected by the toxicologist 修正因子，由毒理学家确定，修正因子一般不超过 1000 LDD = the largest daily dose of the next drug product to be manufactured in the same equipment 同一设备中生产的下一制剂的最大日剂量。
TR29 5.6 样品的可接受限度
擦拭样提取液中残留浓度限度
SAL = Surface Area Limit 单位表面积限度 SEA = Solvent Extraction Amount 提取用溶剂量
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例子：以下为擦拭提取液中残留浓度限度的计算，已 清洁制剂的日剂量为100mg。同一设备中生产的下一 产品的批量为10kg，最大日剂量为800mg，安全因子 为0.001。如果共用面积为250,000 cm2，擦拭提取用溶 剂量为5mL。那么限度为：
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解析 代表物的选择
TR29 4.3.1产品分组
可以将在同一设备上生产，同时清洁工艺又相同的产 品定义为一组。活性成分、辅料和降解产物的特性都 会影响相对可清洁性。例如可选择在清洁溶液中最难 溶解的产品，进行相对可清洁性的评估。
另一种方法是通过实验室研究确定相对可清洁性，采 用材质试样评估可清洗性。根据实验室研究结果，确 定每一产品的相对可清洁性，通常采用推荐的清洁工 艺参数确定哪个产品清洁耗时最长。
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TR29 5.3.1基于活性成分服用剂量的ARL
对于制剂中的活性成分，一般定为已清洁产品活性成 分最小日剂量占下一产品最大日剂量的千分之一。
ARL = the acceptable residue level in the next drug product 下一产品中可接受残留水平 MDD = the minimum daily dose of the active of the cleaned product 已清洁产品活性成分的最小日剂量 SF = the safety factor, which is typically 0.001 安全系数，通常为 0.001（放在分母就是1000） LDD = the largest daily dose of the next drug product to be manufactured in the same equipment 同一设备中生产的下一制剂的最大日剂量
注意点：1、验证内容。
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解析 验证内容
TR29 7.7.1一般原则
通常方法验证应按照ICH Q2进行。ICH Q2 中含量测 定的验证并没有明确涵盖清洁验证中的分析方法。包 括准确性、精密度、专属性、线性和范围，以及定量 限（LOQ）/检测限（LOD）。除了ICH Q2 中规定的 参数外，如果取样和检测时间间隔比较大时，应评估 对样品稳定性的影响。 各验证项目（例如准确性、精密度）的结果的变动范 围一般要远宽于含量测定的要求，通常相对标准偏差 （RSD）要求为15-20%。 本案例中验证内容基本齐全。
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二、案例介绍
陈伙德，罗燕平，夏春森，虞乃庆。冻干粉针剂配 制灌装系统的清洁验证。中国医药工业杂志，2010,41 （9）：704-708. 选用原因：公开的资料； 比较全面； 有可解析的地方；

1 验证内容 1.1 验证目的 1.2残留参照物的选择 1.3残留参照物限度的确定 1.4 检验方法的验证 1.4.1回收率试验 1.4.2 线性曲线及范围 1.5 取样点的选择 1.6 取样计划与结果 1.6.1 注射用亚叶酸钙生产前取样 1.6.2 注射用亚叶酸钙生产后取样 1.7 注意事项 2 结论
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解析 引用公式
设备表面残留物限度：L=10· B／(SAxF)。式中： B下 一批产品最小批量，SA接触面积，F安全因子(F=10） 注意单位，L就是SAL ug/cm2；10就是ARL应该是 10ppm；F没有单位；B是kg；SA是cm2。
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原文：1.4 检验方法的验证 检验方法的验证包括：专属性、检测限和定量下限、 线性曲线及范围、稳定性、精密度和回收率等。按中 国药典2005年版注射用亚叶酸钙含量测定项下的色谱 条件为依据进行方法验证。
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原文：1.2残留参照物的选择
一般药品是由活性成分和辅料组成。而清洁过程是一 个溶解的过程，故在残留参照物的选择上，只考虑车 间生产品种活性成分和溶解性。
注意点：1、共线生产。
2、代表物的选择。
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解析：共线生产
TR29 3.3.4.1专用 / 非专用生产设备
对于专用设备，对产品间交叉污染的忧虑显著地减少。 但是，必须要考虑清洁剂残留、降解物、微生物负载、 内毒素。 当一个设备用于生产不同处方的产品（即非专用设 备），清洁工艺的重点是避免API 在产品间转移。对 于非专用设备，在开发清洁程序时，应考虑是否对于 每种产品使用不同的清洁程序，还是对所有产品（或 一组类别的产品）使用一种清洁程序。
限度通常基于以下几点建立：
• 活性成分的医学或药理效力（案例中未涉及） • 残留的毒性（案例中未涉及） • 默认值
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TR29 5.4 可接受的残留总量 MAC = ARL × MBS
MAC = Maximum Allowable Carryover 最大允许残留量 MBS = the Minimum Batch Size of the next product 下一产品的最小批量 ARL = the acceptable residue level in the next drug product 下一产品中可接受残留水平
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解析
清洁工艺应经过设计和开发。应根据清除物的性质采取不
同的工艺。
生产药品时接触工艺设备表面的物料有很多，它们包括生
产物、降解物、工艺助剂、溶剂、清洁剂。（PDA3.3.3.1污 物分类）
残留物可由物理或化学方法移除。物理方法可采用高压喷
淋，高流速的水流、手动擦洗、真空吸尘等将污物从设备 上去除。使用物理方法时需考虑污物的溶解性、数量、及 其在设备表面的粘附程度。化学清洗机制包括溶解、乳化、 湿润、螯合、分散、水解、氧化作用。可根据清洁剂去除 污物的能力来选择清洁剂。（PDA3.3.3.2污物的去除）
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三、案例解析
原文：1.1 验证目的：
车间为了证明生产操作人员按照经批准的《配制系统 清洁、灭菌规程》和《灌装、半加塞系统清洁、灭菌 规程》，进行清洁灭菌操作， 能对冻干粉针剂车间配 制灌装系统进行有效的清洁、灭菌，避免对下批产品 生产造成污染，保证产品质量。 注意点：1、验证的范围---配制灌装系统。 2、清洁验证的目的---清洁工艺。
解析
一个典型的清洁工艺步骤
步骤
真空或预冲洗 清洁溶剂洗涤
功能
去除易溶性和/或非粘附 的残留物。 去除可溶且干燥的残留 物，通过降解、 加热和/或用洗涤剂润湿 来溶解污物。
注解
洗涤步骤之前减少污物负载。 污物和生物负荷除去的第一步；经 常在较高温度下进行；可包括碱性 洗涤剂或碱金属氢氧化物、 酸性洗涤剂或酸碱两者的组合，或 者可以是一种溶剂或溶剂的混合物。
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TR29 5.5单位面积限度
MAC算出来以后，下面的计算就简单了
SAL = the Surface Area Limit 单位表面积限度
MAC = Maximum Allowable Carryover 最大允许残留量 SSA = Shared Surface Area 共用表面积
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国注射剂药物协会。创建于1946年，成员遍及世 界各地。其工艺报告非常具有指导意义。
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PDA协会工艺报告目录
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TR29报告结构
1.0引言 2.0术语 3.0清洁工艺设计和开发
4.0确认 5.0残留和限度 6.0取样 7.0分析方法 8.0验证状态的维持 9.0文件化
此外，产品的生物活性和临床药理活性也应该作为代 表性产品选择的依据。
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本案例中只用到了溶解性能来筛选。
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原文：1.3残留参照物限度的确定 目前企业界普遍接受的限度：①分析方法客观能达到 的能力，如浓度限度百万分之十：②生物活性的限度， 如正常治疗剂量的1/1 000；③ 以目检为依据的限度， 如不得有可见的残留物。