ICU+危重症获得性多发性神经病和肌病

・综述・ＩＣＵ危重症获得性多发性神经病和肌病刘政疆　艾尔西丁・吾斯曼　薛克栋 危重症多发性神经病（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｌｌｎｅｓｓｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ＣＩＰ）是一种急性原发性轴突运动和感觉神经病，因长期不活动，临床表现为躯体肌无力，为一组多发神经病和或肌肉病变的一种神经肌肉获得性危重症综合征，此病典型地在危重症患者合并症及治疗过程中发生，ＣＩＰ的症状体征与危重症肌病（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｌｌｎｅｓｓｍｙｏｐａｔｈｙ，ＣＩＭ）鉴别困难，即是单发也是合病。

ＣＩＰ和ＣＩＭ可致无力和机械通气脱机困难，常是脓毒症和多器官功能衰竭的并发症［１唱２］。

一、流行病学资料在ＩＣＵ危重症患者全身无力、反射消失、脱机困难是一个常见的临床表现特别是处于脓毒血症、多器官功能衰竭、高血糖的重危患者。

目前被定义为ＣＩＰ和ＣＩＭ，ＣＩＰ和ＣＩＭ的发生率在２５％～５０％，ＣＩＰ和ＣＩＭ发生率主要依靠所涉及的ＩＣＵ患者数、ＩＣＵ患者暴露的危险因子、疾病的合病状态、使用的诊断方法、检查的时间。

在脓毒血症或系统性感染反应综合征，７０％患者发展为ＣＩＰ，当发展为多器官功能衰竭时，发生率高达１００％。

危重昏迷患者全瘫，６０％急性呼吸窘迫综合征的患者遭受ＣＩＰ／ＣＩＭ，无机械通气在至少４～７ｄ的ＩＣＵ患者，临床观察ＣＩＰ／ＣＩＭ发生率为２５％～３３％，电生理评估为５８％。

因哮喘持续状态而入住ＩＣＵ治疗的１／３患者显示肌肉成分改变的神经肌肉障碍，７％原位肝移植患者、３８％危重症患者、在ＩＣＵ至少７ｄ以上６８％的患者发生ＣＩＰ／ＣＩＭ［３唱５］。

电生理检查发现因严重脓毒血症及急性呼吸窘迫综合征住在ＩＣＵ的患者，神经肌肉障碍高达４７％～６０％的发生率。

急性呼吸窘迫综合征重症生存者纵向随访研究发现无力、肌肉萎缩、疲乏及相伴随的生活质量下降持续数月到多年［６］。

二、临床表现ＣＩＰ和ＣＩＭ患者临床表现及诊断评估体现在呼吸机上，即临床医师极力将患者从机械通气中脱机将满足无力的诊断，在肢体缓慢恢复时，ＣＩＰ和ＣＩＭ患者显示出不仅恢复自发呼吸障碍，而且肢体移动障碍。

另一个临床表现是极度无力的患者肢体恢复感觉，也应考虑到四肢瘫痪的原因。

在上述两个原因中，神经肌肉功能恢复，也常是在其他器官功能恢复后才恢复。

ＣＩＰ和ＣＩＭ患者的躯体检查依靠患者的合作及患者的努力。

一方面除了判定镇静药、谵妄、脑病的影响外，另一方面其他在大脑皮层功能上的影响［７］。

ＣＩＰ和ＣＩＭ均有松弛和对称性无力的临床体征。

其他临床体征包括深反射缺乏或下降，ＣＩＰ患者可出现对疼痛、温度、震动的末梢感觉缺失。

尽管面部肌肉波及少见，但也可涉及并出现眼肌麻痹。

脱机问题因膈神经、膈肌受到波及肋间肌和辅助呼吸肌肉受到影响。

目前，使用英国医学研究委员会（ＭｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌ，ＭＲＣ）量表总分作为筛查ＣＩＰ／ＣＩＭ工具，量表评分在０～５分，包括双上肢及下肢，最高６０分。

如果ＭＲＣ总分少于４８分可诊断ＣＩＰ／ＣＩＭ。

此量表有效地反映了急性肢体肌肉力量，最初应用于Ｇｕｉｌｌａｉｎ唱Ｂａｒｒé患者。

此量表的缺陷仅反映无力，未指出原因，患者需要合作。

故只用于清醒之后的合作。

例如在机械通气开始脱机时。

至于在ＩＣＵ里任何自愿的手法操作应得到患者理解、支持、合作，否则肌肉过度刺激可导致无力发生［８］。

ＣＩＰ／ＣＩＭ实验室检查包括肌肉坏死参数血清肌酸激酶测定（ＣＫ）、肌电图、神经传导速度、肌肉活检。

若肌肉坏死少或分散，可导致ＣＫ帮助很少，甚至明显肌肉坏死和ＣＫ增加瞬间也可能错过。

肌电图和神经传导对鉴别诊断神经肌肉无力提供一个方法。

在危重疾病状态、不合作或特别虚弱的患者中不能区别ＣＩＰ和ＣＩＭ。

与ＭＲＣ量表评分相反，电生理检查在患者意识恢复清醒和合作之前可应用，因此在患者感染早期有确定诊断的益处。

首先电生理征象发生在早期，甚至在危重疾病开始后２～５ｄ内，神经传导电位振幅下降复合肌肉动作电位（ｃｏｍｐｏｕｎｄｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＣＭＡＰ）、感觉神经动作电位（ｓｅｎｓｏｒｙｎｅｒｖｅａｃｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ＳＮＡＰ）或二者均有。

因脓毒血症住院的大多数患者在住院３ｄ之内显示ＣＭＡＰ下降及在１周时神经传导振幅基线改变，可预测获得性神经肌肉障碍的发展。

振幅下降不但先于临床发现，而且伴发纤颤电位和阳性尖波大概在第２、第３周发生。

ＣＩＰ／ＣＩＭ患者电生理检查腓骨侧的ＣＭＡＰ低于正常电压２个标准差，ＣＩＰ以ＳＮＡＰ异常为特征。

另外，ＣＩＰ和ＣＩＭ常共存，ＣＩＰ能存在于清醒随意运动电位补充良好的患者或多发神经病是单纯感觉或使用直接肌肉刺激，与ＣＩＰ患者正常电压相比，ＣＩＭ患者动作电位缺乏或下降，反映肌肉电兴奋丧失或下降。

此项技术需要有经验的检查者才能获得可靠的结果。

重症患者常规电生理检查，不能区别神经病和肌肉病，肌肉活检被认为是疾病过程中累及肌肉的金标准，经皮肌肉活检相对容易在床边可行，肌球蛋白肌动蛋白比率已应用于肌肉病的快速诊断。

神经病与肌肉病之间的临床相关的差异性仍在讨论着，与ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．０６．０２５作者单位：８３０００１　乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院急救中心通讯作者：薛克栋，Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｙｉｎｇｘｕｅ１２３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍＣＩＰ患者相比，ＩＣＵ幸存的ＣＩＭ患者预后更好一些［９］。

肌肉组织形态学差异可被识别，在重症监护室急性肌肉病变的三个亚型统称为急性四肢瘫：弥散性非坏死性恶病质肌病，粗肌丝肌病，急性坏死性肌病。

非坏死性恶病质肌病主要是肌肉纤维大小异常改变，Ⅱ型肌纤维萎缩，胞核内陷，边缘空泡形成，肌肉纤维脂肪变性，纤维化，这些在神经病和废用性萎缩有报道。

粗肌丝肌病，显示肌球蛋白选择性丢失，诊断需要电子显微镜。

危重症患者急性坏死性肌病典型以肌坏死伴随空泡形成、肌纤维吞噬，光学显微镜可见分散、弥漫或大量损害。

在少数患者，粗肌丝病ＣＩＰ和ＣＩＭ直接促进横纹肌溶解症［１０］。

尽管肌肉活检仍然是确诊结构异常的诊断方法，但仍是侵入性不符合实际的检查，使用肌肉活检及肌肉直接刺激，ＣＩＭ的发现率比以前的检查要高，许多患者大概合并ＣＩＰ和ＣＩＭ［１１］。

三、预后ＣＩＰ和ＣＩＭ对ＩＣＵ患者预后有重要影响，在ＩＣＵ４周以上１００％的患者出现肌无力、瘫痪和康复障碍。

因膈神经及膈肌受到影响，造成机械通气延长，脱机时间增加２～７倍，增加ＩＣＵ住院时间和死亡率，轻病例恢复在几周之内，重病例恢复在几个月之间［１２］。

恢复是以肌肉神经再支配为特征，ＣＩＰ是以感觉功能恢复为特点。

据报道超过５０％患者完全恢复，而在重症患者，恢复不全甚至根本不会发生。

一份系统性回顾报告２８％的ＣＩＰ／ＣＩＭ患者独立行走或自发通气功能障碍，急性呼吸窘迫综合征恢复患者临床和神经生理体征在ＩＣＵ出院后持续存在５年以上，重者四肢轻瘫或半身不遂３２％以上，甚至在完全功能恢复的患者中存在轻度残疾。

小部分幸存者生活质量下降。

四、危险因子研究明确肯定脓毒血症、全身炎症反应综合征、多器官衰竭是重要的危险因子。

在最近的系统回顾及前瞻性队列研究中支持多器官衰竭所担当的中心角色，其他因素如低氧、低血压、高热、年龄等不确定。

在前瞻性研究中，女性、疾病的严重性、器官功能障碍期限、肾功能衰竭、肾移植手术、高渗性、静脉营养、低蛋白血症、入住ＩＣＵ时间、升压药、儿茶酚胺支持、中枢神经系统衰竭、高血糖等作为独立危险因子。

许多研究发现ＣＩＭ发生在联合使用糖皮质激素和神经肌肉阻滞剂治疗的严重哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、固体器官移植、白血病患者身上，淋巴瘤最常见的是粗肌丝肌病。

但在非选择性ＩＣＵ患者中没有明确把糖皮质激素作为ＣＩＰ或ＣＩＰ和ＣＩＭ的独立危险因素。

在一项研究中，糖皮质激素发现是ＣＩＰ和ＣＩＭ发生的一个保护因子。

但其他两个试验是把神经肌肉阻滞剂作为ＣＩＰ或ＣＩＰ和ＣＩＭ的独立危险因素，据报道仅接受其中一个药物或均没有接受这两个药物。

很清楚这些药物不是发展ＣＩＰ和ＣＩＭ的关键或重要的危险因素［１３唱１４］。

五、病理生理ＣＩＰ和ＣＩＭ的病理生理学机制仍不清楚。

有学者认为与脓毒血症相关的病理生理机制是外周神经和肌肉微循环障碍。

在ＣＩＰ外周神经血管内皮组织的内皮细胞选择素介导，通过致炎细胞因子诱发。

高血糖也使外周神经系统微循环障碍。

脓毒血症分泌组织胺样的细胞活素类物质，增加微血管通透性，导致神经内水肿，增加毛细血管间距离等，诱发低氧血症和能量耗竭。

严重的能量耗竭产生原发性轴突变性。

葡萄糖的被动吸收伴随活性氧类物质的产生增加和清除缺陷造成生物能量衰败。

通透性升高增强了神经内膜毒性物质的通透，在神经内膜空隙之内促进神经内皮白细胞黏附和激活白细胞外渗，由于局部细胞因子产生而导致组织损伤。

ＣＩＭ的病理生理学也涉及代谢、炎症、能量转换。

在ＣＩＭ观察到蛋白分解代谢和肌肉萎缩。

由于致炎细胞因子结合细胞凋亡，导致蛋白水解通路涉及钙蛋白酶和泛肽蛋白酶体通路上调。

钙蛋白酶是钙离子激活蛋白，改变细胞钙稳态。

在内毒血素血症和炎症扮演了一个角色。

转化生长因子唱β／促分裂原活化蛋白激酶（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ唱ｂｅｔａｍｉｔｏｇｅｎ唱ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏ唱ｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ，ＴＧＦ唱β／ＭＡＰＫ）通路随着应激刺激激活，与泛肽蛋白酶体一同导致肌肉丧失。

肌肉活组织检查发现的是谷氨酸水平。

谷氨酸刺激蛋白合成和抑制蛋白分解。

显然重危患者谷氨酸需求增加而导致谷氨酸相对缺乏。

在ＣＩＭ患者中合成激素降低，分解激素增加有助于肌丝丧失和细胞凋亡。

另外一种病理生理机制是离子通道病，电诊断研究发现肌肉细胞膜无反应性，与电压门控钠通道在静息电位和转换时失活相关，脂多糖与电压门控钠通道在脓毒血症中相互作用导致肌肉细胞膜无反应［１４］。

因为一氧化氮维持肌肉纤维的静息电位，一氧化氮合成酶表达的改变可能影响肌肉细胞膜的兴奋性，在ＣＩＭ血清中研究发现肌肉纤维的兴奋性被影响而且肌浆网钙离子释放也受到影响，影响到兴奋唱收缩偶联的改变。

由于呼吸链的络合物Ｉ损害或抑制，一氧化氮产生过度、抗氧化剂衰竭、线粒体功能障碍、肌肉ＡＴＰ缺乏、生物能量衰竭。

糖皮质激素和神经肌肉阻断剂的作用在ＣＩＭ患者仍不清楚。

在动物模型中肌肉改变至少部分被内源性糖皮质激素调节。

Ｂｏｌｔｏｎ等假设因脓毒血症诱使细胞活素类物质释放导致毛细血管通透性增加，容许神经肌肉阻断剂穿过细胞膜对神经有直接毒性作用或造成肌肉功能性去神经改变，促进糖皮质激素或炎症介质的毒性效应。

在ＣＩＰ和ＣＩＭ之间的联系可能是神经受伤的功能性去神经改变。

在ＩＣＵ患者，ＣＩＰ／ＣＩＭ轴突成分或化学去神经剂如神经肌肉阻断剂能够增加肌肉对糖皮质激素的敏感性，其他的假设是ＣＩＰ和ＣＩＭ二者均有脓毒血症触发神经、肌肉、甚至心脏和中枢神经系统电的无兴奋性这单一病理机制而临床表现不同。