系统性淀粉样变性

第二十一章系统性淀粉样变性分型临床表现病理诊断与鉴别诊断病因与发病机理治疗系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。

Picken等给出的本病最新定义是：淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征[1]。

由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。

常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。

全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。

【分型】系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性）；也可分为原发性和继发性；根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。

临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为下列5型[2]：一、浆细胞恶液质浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的K（Kappa）和L（Lambda）轻链，统称之为本-周蛋白（Bence-Jone protein）。

此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。

慢性高雪（Gaucher）病合并AL系统性淀粉样变性为极少见的病例[3]。

二、继发性淀粉样变此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白）的沉积，故又可称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。

因为它可继发于多种疾病，故又称继发性淀粉样变。

常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。

三、家族性淀粉样变因其呈家族性发病，故而得名。

与遗传有关，为常染色体显性遗传。

沉积的淀粉样蛋白是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质，形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙中而致淀粉样变。

如由肝和脉络膜丛产生的transthyretin蛋白基因突变而表达突变的transthyretin蛋白，后者是甲状腺激素转运有关和视网膜醇（retinol）结合的蛋白[4]。

载脂蛋白-1（apro A1）基因突变。

gelsolin蛋白基因突变、纤维蛋白Aα和溶酶基因突变等。

四、透析相关的系统性淀粉样变此型见于因终末期肾病长期靠透析治疗以延续生命者。

一般透析时间在10～15年以上才可发生系统性淀粉样变。

在组织间隙中沉积的淀粉样蛋白为β2微球蛋白，此种蛋白95%从肾脏排泄。

此种蛋白是人白细胞抗原（HLA）一类复合物的轻链，不能通过透析膜，因此在体内堆积而引起系统性淀粉样变。

五、老年性系统性淀粉样变此型主要发生于老年人，其沉积的淀粉样蛋白有多种来源。

独特的老年性心脏淀粉样变沉积的蛋白为transthyretin蛋白。

【病理】[5]无论是那种类型的淀粉样蛋白均沉积于细胞外，身体所有部位均可有淀粉样蛋白沉积。

淀粉样蛋白为无定形、嗜伊红的透明蛋白。

受累器官以肝、脾、肾、心最为突出。

受累器官肿大，触之有坚实感。

表面呈腊样的、淡红色或灰色外观。

用苏木精-伊红染色呈红色。

可表现为异染性（metachromasia）而呈结晶紫或甲基紫色。

用刚果红染色后在极光灯下用显微镜观察则呈独特的苹果绿色的双折射（birefringence）外观。

在电镜下大多数淀粉样蛋白结构单位为三角形，外经约900A，内经约400A。

整个淀粉样蛋白呈不分支的小纤维丝，大约为700A，有侧面聚集倾向。

不同类型的淀粉样变在组织中所沉积的淀粉样蛋白分子量不同，如AL型淀粉样蛋白的分子量约5 000～25 000Da，AA型淀粉样蛋白约为8 500Da。

前者氨基酸序列含有与各种轻链相同的氨基酸残基；后者则由血清中淀粉样蛋白（SAP）的氨基末端经蛋白酶分解而来。

SAP是由肝细胞产生，白细胞介素-1（IL-1）可刺激SAP释放。

【病因与发病机理】各种不同类型的系统性淀粉样变的病因和发病机制和淀粉样蛋白质来源均不相同。

但为什么各种不同的淀粉蛋白会在各种细胞间隙中沉积下来目前并未完全明白。

同时患同样病的人中有些人发生系统性淀粉样变，而另外一些人则否，其间必然存在着目前尚不了解的因素。

淀粉样蛋白均来源于一些存在于正常人中的蛋白质（见分型中），但这些正常的蛋白都发生了变异，故在组织间隙沉着。

这些变异的蛋白统称淀粉样蛋白，其特性为：①具侧面聚集性；②不被蛋白酶分解；③不溶解性。

由于这些特性，淀粉样蛋白长期覆盖在组成组织和器官的细胞表面和间隙中，加之血管壁也有淀粉样蛋白沉积使血管狭窄而影响细胞的血液供应，从而使细胞功能逐渐衰竭而死亡，导致器官功能衰竭。

AL淀粉样蛋白可能是由巨噬细胞使免疫球蛋白降解而产生；AA蛋白则可能是由内毒素刺激肝细胞产生SAP；后者再由白细胞和单核细胞表面蛋白分解酶降解而来。

下面介绍一些系统性淀粉样变的病因和发病机理。

一、与骨髓瘤相关的淀粉样变这种淀粉样蛋白为多种免疫球蛋白的N-末端的轻链。

从一例由骨髓瘤引起的淀粉样变性病患者所得到的K-1型本-周蛋白原一级结构，发现有8个氨基酸被取代，这是此病人所特有，也是已知的K轻链中很少见的一种类型[6]。

这些被取代的氨基酸都是骨架之内的氨基酸，结果使结构变得不稳定而促进淀粉样蛋白外形的改变。

用质量分光计（massspectrometry）检查病人沉积在组织间隙中的淀粉样蛋白小纤维均有恒定区域被截短，相差的氨基酸恒定的为1~125、1~444和1~210，这些小片断是特异性碱性氨基酸酶作用于K-轻链的N-末端而被截短的。

由此正常K-轻链中高度保留的氨基酸被取代而转变为致淀粉样蛋白的免疫球蛋白轻链。

二、FA淀粉样变在FA淀粉样蛋白可由多种蛋白基因突变而来，所表达的突变的蛋白有致淀粉样变作用。

（一）transthyretin(TTR) 此种蛋白是正常的甲状腺素转运蛋白和与视网膜醇结合的蛋白质，其基因可发生突变。

文献中已报告的TTR基因有50多种突变，但常见的只有两种：一种为Val30Met，另一种为Leu55Phe变异性蛋白[7]。

多见于家族性淀粉样蛋白多发性神经病中，亦可见于老年性系统性淀粉样变中。

在正常情况下，由野生型TTR基因所表达的TTR蛋白以四聚体形式存在，不能形成小纤维状蛋白沉积。

在PH为5～3.9时，则形成折叠的第三种结构。

在正常浓度下可自身同化为第四种结构的网格状中间产物，分子量进一步增加。

这种中间产物可以形成淀粉样蛋白小纤维。

变异性TTR有与正常的TTR蛋白的酸变通路。

因此，无论是正常的或变异性的TTR蛋白经酸化变构和同化后所产生的中间产物是致淀粉样变的关键步骤[7]。

也有人认为野生型和变异性TTR的磺酸化有高度致淀粉样变作用[8]。

用质量分析计分析野生型和变异型TTR制备物中发现有游离的、与硫结合的和几种小的TTR蛋白。

TTR122位被异亮氨酸取代也可引起心脏淀粉样变性[9]。

在巴西报告TTR Val30Met变异引起家族性淀粉样变性的多发性神经病[10]。

（二）gelsolin蛋白gelsolin是一种正常的肌动朊调节蛋白，其基因有两种突变，因此，产生两种突变的gelsolin蛋白：即Gly654Ala和Gly654Thr。

其所引起的系统性淀粉样变呈家族性。

先是发生于芬兰国少见的一种疾病，后在全世界均有报告。

与gelsolin相关的淀粉样蛋白主要沉积于中枢神经系统中。

包括大脑，脊髓，软、硬脑膜，脊神经根和感觉神经节的血管中，从而引起神经功能不全[11，12]，gelsolin Asp187Asn也可引起淀粉样变，同时可有血小板形状变化[13]。

（三）载脂蛋白A-1（apo A-1）变异Apo A-1是正常血中存在的一种脂质转运蛋白。

这种蛋白基因发生突变所表达的Leu174Ser的Apo A-1可引起家族性、系统性淀粉样变。

主要表现为遗传性心脏淀粉样变，用氨基酸测序和光谱计分析，其沉积于心脏中的淀粉样蛋白为正常Apo-A1氨基末端第93位的多肽，即在第93位的缬氨酸被蛋白酶裂解。

这种裂解出来的片断聚集而引起淀粉样变[6]。

（四）变异性溶酶英国一大家族中因溶酶有Asp67His组氨酸点突变而引起遗传性系统性淀粉样变[14]。

以前曾报告过突变还有Ile56Thr。

有相同溶酶突变的家族其表型可不相同。

Gillonore等报告的家族中几代人中均有肾脏受累，而另一家族则表现为自发性肝破裂。

Ile56Thr突变者开始只有皮肤瘀斑，以后则进展为致命的内脏淀粉样变。

（五）与Gaucher病（GD）相联系的系统性AL淀粉样变GD与系统性AL淀粉样变合并在一起极为少见。

Katolerakis[3]等报告1例46岁的希腊男性有葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）在纤维母细胞中活性低而证实为慢性GD，这种酶基因有Asp370Ser/Ile444Phe突变。

骨髓中有弥漫性浆细胞增多，血清中有单克隆IgGλ，肝脏、脾、肾和骨髓中均有淀粉样蛋白沉积。

三、与透析相关的淀粉样变长期用血透或腹膜透析治疗以维持生命的终末期肾病患者，如果透析在10年以上可发生系统性淀粉样变。

沉积的淀粉样蛋白为β2微球蛋白。

β2微球蛋白是人白细胞抗原1类复合物的无利用性的轻链蛋白，95%从肾脏排泄，但不能通过透析膜，因而在全身广泛沉积而引起系统性淀粉样变。

导致β2微球蛋白沉积的其他全身和局部的因素：①转变为进展性糖基化终产物和进展性氧化蛋白产物；②抗蛋白酶和蛋白酶；③血清蛋白成分；④钙结晶；⑤激肽；⑥免疫球蛋白轻链；⑦修饰过的葡胺聚糖；⑧泛素ubiquitin[15]。

四、与炎症反应相关的淀粉样变身体中长期存在慢性炎症，在炎症急性期肝脏有血清淀粉样蛋白（SAP）产生增多反应。

其沉积的蛋白就是从SAP转变而来，在全身广泛沉积而导致系统性淀粉样变。

常见的慢性炎症性疾病有类风湿性关节炎、炎症性肠病（包括克隆病和溃疡性结肠炎）、慢性骨髓炎、慢性脓胸、支气管扩张症、家族性地中海热和结核病等）[1，2]。

五、老年性淀粉样变老年性淀粉样变是指发生于老年人的系统性淀粉样变，其淀粉样来源有多种。

独特的老年心脏淀粉样蛋白是由于transthyretin的磺酰化使transthyretin变性，但为什么患者的transthyretin会发生磺酰化目前仍不清楚。

【临床表现】一、症状与体征系统性淀粉样变是指在全身各种组织中和器官中均有淀粉样蛋白沉积，但有些病人只在局部沉积，其中有些病人可能是系统性淀粉样变的早期阶段，以后再发展到其他组织或脏器的淀粉样蛋白沉积。

此病多发生于40岁以上的中老年人，临床表现极不均一，与类型、淀粉样蛋白沉积的部位、淀粉样蛋白特性和受累器官受损的程度有关。

常见受累器官和组织为肝、肾、心、血管、皮肤和骨髓。