乙肝病毒再激活的危险因素和防治方案

ｃｌ 提 示 肝 内 ＨＢ ｃＤ Ａ 的 载 量 与 再 激 活 有 关 ， 用 ｅ， ｌ Ｖ ｃｃ Ｎ 使 Ｈ Ｖ ｃｃ Ｎ 预 测 ＨＢ Ｂ ｃＤ Ａ Ｖ再 激 活 的 总 准 确 率 可 高 达 ８ ． ％ 。 ８９ 化 疗 前 外 周 血 高 ＨＢ Ｎ Ｖ Ｄ Ａ载 量 同 样 是 Ｈ Ｖ 再 激 活 的 Ｂ 重 要 因 素 。 Ｚ ｏｇ等 对 ３ 例 在 化 疗 前 检 测 到 ＨＢ ｈｎ ７ Ａ Ｄ Ａ 的患 者 进 行 分 析 比较 ， 果 显 示 再 激 活 组 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ 载 Ｎ 结 Ｂ Ｎ 量 明显 高 于 非 再 激 活 组 （ ． ３Ｘ１。 ｏｉ ／ ｌ １０ ｃｐｅ ｍ ＜２ ９Ｘ１ ０ ｓ ． ０ ｅｐｅ ｍ１ ， ｏｉ ／ ） 化疗 前 血 清 的 高 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ 载 量 （＞３Ｘ１ ｃｐ ｓ Ｂ Ｎ ０ ｏ—
权 衡 利 弊 。 三 、 Ｖ再 激 活 的 危 险 因素 ＨＢ
ＨＢ —ｇ ｓ （＋） 者 ， 现 为 抗 Ｈ ｓ ｇ下 降 伴 随 Ｈ ｓ ｇ转 Ａ 患 表 ＢＡ ＢＡ
阳 。 随着 ＨＢ Ｎ Ｖ Ｄ Ａ定 量 检 测 技 术 的 发 展 ， 目前 对 Ｈ Ｖ再 Ｂ 激 活 可 定 义 为 慢 性 Ｈ Ｖ感 染 或 过 去 感 染 Ｈ Ｖ 者 在 免 疫 抑 Ｂ Ｂ 制 治 疗 期 间 或 之 后 ， 内 Ｈ Ｖ 病 毒 复 制 从 低 水 平 增 加 到 高 体 Ｂ 水 平 ， 清 ＨＢ Ｎ 血 Ｖ Ｄ Ａ水 平 比基 线 水 平 升 高 １ ０倍 或 以 上 ， 或 者 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ绝 对 值 超 过 １ ｃｐｅ ｍ ， 者 血 清 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ Ｂ Ｎ ０ ｏｉ ／ ｌ或 ｓ Ｂ Ｎ
抑 制 治 疗 导 致 的 Ｈ Ｖ再 激 活 提 出 了 防 治 方 针 ， Ｂ 现综 述 如 下 。
一
３ 临床 表 现 ： Ｂ ． Ｈ Ｖ再 激 活 的 大 部 分 发 生 于 免 疫 抑 制 治 疗结束 后 ， 是在 Ｈ ｓ ｇ 但 Ｂ Ａ （＋） 高 病 毒 载 量 的患 者 也 可 以 发 且
・
乙肝 病 毒 再 激 活 的 危 险 因 素 和 防 治 方 案
李新慧 吴超
制 治 疗 停 止 之 后 ， 疫 功 能 恢 复 ， 免 疫 活 性 的 细 胞 可 以攻 免 有 击 Ｈ Ｖ感 染 的肝 细胞 ， 起 免 疫 介 导 的 ＨＢ Ｂ 引 Ｖ感 染 肝 细 胞 大 量坏死及肝功能进行性 下降 ， 现 Ａ 升高 、 红 素升高 ， 出 胆 最 终 产生程 度 不 一 的肝 损 害 ， 肝 炎 发 作 ， 衰 竭 ， 至 死 如 肝 甚 亡 。Ａ Ｊ 高 常 常滞 后 于 ＨＢ Ｔ Ｔ升 Ｖ病 毒 复 制 数 天 甚 至 数 周 ，
ｉ ／ １ 增 加 ＨＢ ｅ ｍ） ｓ Ｖ再 激 活 的 可 能 性 。
巨 细 胞 病 毒 或 合 并 其 他 肝 炎 病 毒 如 Ｈ Ｖ、 Ｖ 二 重 Ａ ＨＣ 感 染 别 。 。 ２ ＨＢ ． Ｖ再 激 活 的 机 制 ： Ｖ再 激 活 引 起 肝 脏 损 害 的 整 ＨＢ 个 机制过程 可分 两个 阶段 ， 先 在强 烈 的 免疫 抑 制治 疗期 首 间 ， 体 控 制 Ｈ Ｖ复 制 的 免 疫 功 能被 抑 制 ， Ｖ在 体 内 大 量 机 Ｂ ＨＢ 活跃 复制 ， 感染更 多 的正常肝 细胞 ， 并 主要 表 现 为 血 清 Ｈ Ｖ Ｂ Ｄ Ａ、 Ｂ Ａ 、 Ｖ Ｄ Ａ 多 聚 酶 表 达 增 加 ； 次 ， 疫 抑 Ｎ Ｈ ｅ ｇ ＨＢ Ｎ 其 免
作 者 单 位 ：２ ０ ０ 南 京 ， 京 医科 大 学 鼓 楼 临 床 医 学 院 感 染 １０８ 南 病 科 （ 新 慧 ） 南 京 大 学 医学 院 附属 鼓 楼 医 院感 染 病 科 （ 超 ） 李 ； 吴
通 讯 作 者 ： 吴超 ，ｍａ ：ｕ ｈｏ２ ｙｈ ｏ ｃｎ．ｎ Ｅ ｉ ｗ ｃａ６ ＠ ａ ｏ．ｏ ｃ ｌ
、
概 述
生在免疫 抑制治疗期 间 。Ｈ Ｖ再 激活 的患者 的临床 表现 Ｂ
不 一 ， 者 无 症 状 ， 有 典 型 的肝 炎 症 状 ， 括 疲 乏 、 疸 、 轻 或 包 黄 腹
水 、 性 脑 病 和 凝 血 功 能 紊 乱 。 重 者 可 出 现 暴 发 性 盯 衰 肝
ＨＢ Ｖ感 染 呈 全 球 性 分 布 ， 国 的 ＨＢ 我 Ｖ感 染 也 十 分 普 遍 。 在过 去的 ２ ０年 ， 们 已经 对 慢 性 乙 型 肝 炎 感 染 的发 病 机 制 我
疗 时 ， 有 Ｈ Ｖ 再 激 活 的危 险 。 均 Ｂ 二 、 Ｖ再 激 活 的 定 义 、 病 机 制 、 ＨＢ 发 临床 表 现 及 诊 断
１ 定 义 ： 前 文 献 对 Ｈ Ｖ 再 激 活 定 义 的 描 述 是 基 于 ． 以 Ｂ
Ｈ Ｖ Ｄ Ａ升高 ， 也有 一 些 患者 有 可 能肝 酶 开 始 升高 时 ， Ｂ Ｎ 但 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ 水 平 正 在 下 降 ， 以 Ａ 升 高 时 检 测 不 到 血 清 Ｂ Ｎ 所 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ 。肝 活 检 可 有 助 于 排 除 其 他 疾 病 所 致 的 肝 炎 ， Ｂ Ｎ
键 的监 测 指 标 ， 然 大 部 分 患 者 可 以 同时 检 测 到血 清 Ａ Ｔ和 虽 Ｌ
除， 一旦停止抗病 毒治 疗或 出现 外来 刺激 ， 即可 引起病 情 的
反 复 。所 以 ， 能够 损 害 免 疫 应 答 的 因 素 都 可 以 明 显 改 变 凡
疾 病 活 动 性 ， 有 有 ＨＢ 所 Ｖ暴 露 史 的 患 者 在 接 受 免 疫 抑 制 治
ｐ ｕｏ ｏｌｕ等 报 道 了 ８例 恶性 肿 瘤患 者 ， 中 ６例 为 Ｈ ｅ ｇ 其 ＢＡ
（一） Ｈ Ｖ携 带 者 ， 过 ４个 疗 程 的化 疗 后 ， 出 现 Ｈ Ｖ 的 Ｂ 经 均 Ｂ
中华 临床 医 师杂 志 （ 电子 版 ）０ １ １月第 ５卷 第 ｌ ２１ 年 期
பைடு நூலகம்
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中华 临 床 医师 杂 志 （ 电子 版 ） ０ １ １月第 ５卷 第 ｌ ２１ 年 期
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・
综 述
竭 ， 至 死 亡 。虽 然 一 部 分 患 者 能 够 自行 恢 复 ， 是 Ｈ Ｖ 再 甚 但 Ｂ 激 活的死亡率仍较高 ， 据文献报道在 ５ ～ ０ Ｌ 。 ％ ４％ ｓ ＂
４ 诊 断 指 标 ： 态 监 测 Ｈ Ｖ水 平 和 肝 功 能 变 化 对 诊 断 ． 动 Ｂ
再 激 活 至关 重 要 。 目前 应 用 的 Ｈ Ｖ Ｄ Ａ检 测 方 法 的 敏感 度 Ｂ Ｎ 不 同 ， 期 分 支 Ｄ Ａ 杂 交 法 的检 测 低 限 是 ０ ７Ｘ１ 。 ｏｉｓ 早 Ｎ ． ０ ｃｐｅ ／ ｍ ， 通 Ｐ Ｒ法 检 测 低 限 为 ３ ０ｅｐｅ／ ｌ最 新 的 实 时 Ｐ Ｒ ｌ普 Ｃ ０ ｏ ｉ ｍ ， ｓ Ｃ 法 可 以达 到 更 低 检 测 低 限 （ １ｃｐｅ／ １ １ ｏｉｓｍ ） 。 Ａ 也 是 关
Ｄ０ ： ０ ３ ７ ／ ｍａ ｊ ｉ ｎ １ ７ －７ ５ ２ １ ． １ ０ ５ Ｉ １ ． ８ ７ ｃ ．．ｓ ． ６ ４ ０ ８ ． ０ １ ０ ． ３ ｓ
此外 ， Ｂ Ｈ Ｖ病毒突变也是 Ｈ Ｖ再 激活 的危 险因素之一 。 Ｂ
过 去 认 为 ＨＢ Ａ （ 与 病 毒 再 激 活 相 关 ， 现 在 有 研 究 显 示 ｅ ｇ ＋） 但 Ｈ ｅｇ Ｂ Ａ （一） 患 者 同 样 面 临 再 激 活 危 险 增 加 的 情 况 ， 为 的 因 Ｈ Ｖ 前 Ｃ 区／ Ｂ Ｃ区 启 动 子 突 变 可 以 影 响 Ｈ ｅ ｇ合 成 。Ａｅｏ ＢＡ ｌ — ｘ
１ ．病毒及 Ｈ Ｖ血清学情况 ： Ｂ Ｂ Ｈ Ｖ病毒复制常常 早于再
激 活 ， 于接 受 化 疗 的 ＨＢＡ （＋） 者 ， 内 高 水 平 的 Ｈ Ｖ 对 ｓｇ 患 肝 Ｂ ｃｃ Ｎ ｃＤ Ａ可 以 预测 Ｈ Ｖ再 激 活 。Ｈｕ 等 研 究 了 ２ Ｂ ｉ ２例 接 受 化 疗 的 ＨＢＡ （＋） 巴瘤 患 者 ， 激 活 组 和 未 再 激 活 组 平 ｓｇ 淋 再
治 疗 ， 至 会 引起 严 重 的 并 发 症 如 肝 衰 竭 ， 影 响 患 者 的 预 甚 而 后 。但 这 种 危 险 性 大 部 分 能 够 被 口 服 抗 ＨＢ 核 苷 ／ 苷 酸 Ｖ 核
类 似 物 预 防 性 治 疗 所 防 止 。本 文 对 当 前 文 献 关 于各 种 免 疫
再 激 活 ， 有 ２例 死 亡 ； 测 ６例 患者 血 清 ， 存 在 前 Ｃ区 的 并 检 均 第 １９ ８６位 核 苷 酸 Ｇ Ａ 变 异 ， 中 ５例 存 在 核 心 启 动 子 变 — 其 异， 因此 Ｈ Ｖ病毒 前 Ｃ区 和核 心 启 动 子 变 异 可 能与 Ｈ Ｖ再 Ｂ Ｂ 激 活相 关 。另 有 报 道 表 明 ， Ｓ Ｓ区 的基 因 突 变 也 可 以导 致 前 ／ Ｈ Ｖ再 激 活 ， Ｓ Ｓ区 的 基 因 突 变 引 起 Ｈ Ｖ抗 原 蛋 白 Ｂ 前 ／ Ｂ
“
血液 系统肿瘤患者 的 Ｈ Ｖ表 面抗原 阳性率则为 ７３ ， Ｂ ． ％ 因此
认 为 Ｎ Ｌ与 ＨＢ 的相 关 性 具 有 统计 学 意义 。 Ｈ Ｖ 与 应 用 免 疫 抑 制 药 物 治 疗 相 比 ， 血 干 细 胞 移 植 和器 官 造 移 植 后 Ｈ Ｖ再 激 活 率 明显 要 高 （ １ 。而 这 种 危 险 在 接 受 Ｂ 图 ）
平 均 ２～ ３周 。
近年来 ， 来越 多的临床研究发 现 ， 性 乙型肝炎 患者 、 越 慢 Ｈ Ｖ携 带 者 和 既 往 ＨＢ Ｂ Ｖ感 染 者 ， 接 受 各 种 形 式 的 免 疫 抑 在 制 治疗 时 ， 以 引 起 ＨＢ 复 制 和 Ｈ Ｖ 感 染 严 重 ， 致 肝 损 可 Ｖ Ｂ 导 害 。这 种 Ｈ Ｖ再 激 活 不 仅 会 延 缓 或 阻 止 对 原 发 病 的进 一 步 Ｂ
和 自然病史有 了进一步认识 … ， 毒复制的控制 以及肝脏 损 病
害 的严 重 性 取 决 于 宿 主 对 病 毒 免 疫 应 答 的强 弱 。慢 性 乙 型 肝 炎 的 自然 病 程 取 决 于 病 毒 复 制 和 宿 主 免 疫 应 答 之 问 的 相 互 影 响 。病 毒 复 制 的 主 要 物 质 Ｈ Ｖ ｅｅ Ｎ 可 以 作 为 肝 内 Ｂ ｅＤ Ａ， Ｈ Ｖ 病 毒 复 制 标 志 ， 肝 细 胞 中 ＨＢ ｃＤ Ａ 很 难 彻 底 清 Ｂ 而 Ｖ ｃｃ Ｎ
ＨＢＡ ｓ ｇ和 Ｈ ｓ ｂ滴 度 的 变 化 ， 两 种 情 况 ： １ Ｈ ｓ ｇ ＢＡ 分 （ ） Ｂ Ａ （＋） 患 者 表 现 为 ＨＢＡ ｓ ｇ的 血 清 滴 度 升 高 ； ２ ＨＢＡ （一） 抗 （ ） ｓｇ 而
但需 考虑到经皮肝穿 刺的风险如 出血 等 ， 在临床应 用 中应 故
均 肝 内 ＨＢ ｃＤ Ａ 载 量 是 ４ ２ ｃｐｅ ｃｌ 和 ０ ２ ｏ ｉ ／ Ｖ ｃｃ Ｎ ． ｏｉ ／ ｅｌ ｓ ． ２ｃｐｅ ｓ
从 阴性转为 阳性 者 ， 即为再激 活。另外需 排除其他 原 因导 致
的肝功能损 害 ， 肝静脉 闭塞症 ， 植 物抗 宿主 病 （ Ｖ 如 移 Ｇ ＨＤ） ，