阿霉素诱导心脏毒性的机制

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阿霉素的毒性及降毒方法综述

阿霉素的毒性及降毒方法综述作者：赵刚来源：《湖北畜牧兽医》2014年第09期摘要：简述了阿霉素的结构、作用机制以及其毒性和降低毒性的方法，为更好地应用阿霉素提供理论指导。

关键词：阿霉素；毒性；降低毒性；方法中图分类号：S858.31 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2014）09-0082-02阿霉素（adramycin，ADR）别名14-羟柔红霉素，化学式为C27H29NO11，分子质量为543.52，结构见图1。

其盐酸盐为桔红色针状结晶，易溶于水，水溶液稳定，在碱性溶液中迅速分解。

静脉注射给药后与血浆蛋白结合率很低，但迅速分布于心、肾、脾、肺组织中，但不能透过血脑屏障。

只要在肝内代谢，经胆汁排泄，50 %以原形排出、23 %以具活性的阿霉素代谢物排出，在6 h内仅5～10 %从尿液中排泄[1]。

阿霉素的清除曲线是多相的，其三相半衰期（t1/2）分别为0.5、3 h和40～50 h。

1阿霉素的特征1.1 阿霉素的作用机制阿霉素具有较强的抗肿瘤作用，因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟基和碱性氨基。

阿霉素作为一种周期非特异性抗癌化疗药物，对各期细胞均有作用，但是S期的早期最为敏感，M期次之，而G1、S和G2期有延缓作用[2]。

阿霉素的作用机制是可以直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。

此外，阿霉素具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。

1.2 阿霉素的适应症阿霉素可用来治疗多种癌症：①用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌均有效。

②对膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌及头颈部癌亦有效。

③对胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤也有一定疗效[3]。

1.3 阿霉素的不良反应使用阿霉素治疗多种癌症时会出现多种不良反应表现为：①骨髓抑制。

阿霉素心肌病的研究进展

阿霉素心肌病的研究进展摘要】阿霉素是抗恶性肿瘤及白血病的一种重要化疗药物，然而它对心脏具有毒性作用，限制了这一药物的临床应用。

及时有效地防治阿霉素心肌病可明显改善预后，提高患者剂量化疗的效果。

【关键词】阿霉素；心肌病；阿霉素是一种高效蒽醌类光谱抗肿瘤药物，与心肌组织的亲和力高于其他组织，具有严重的心脏毒性。

长期应用阿霉素可导致不可逆性心肌病、充血性心力衰竭，预后差，病死率高。

如何避免阿霉素心脏病逐渐成为临床医生关注的热点。

就现在看来，国内外对阿霉素心肌病的研究较少，本文就阿霉素心肌病做如下综述。

一、阿霉素心肌病发病机制阿霉素心肌病的确切机制仍不清楚，目前认为是多种因素的共同结果，这些因素相互联系，相互作用，互为因果，最终引起心肌损伤。

主要有以下观点：1 自由基形成许多证据显示阿霉素心肌病与自由基的形成密切相关[1]。

阿霉素在机体被微粒体NADH-P450 氧化还原酶催化为半醌自由基，半醌自由基可直接损伤细胞核和细胞成分，引起细胞损伤，同时可将电子传递给O2 和H2O2，从而形成O2-和OH-[1]。

杨辉等[2]建立阿霉素慢性心力衰竭模型后发现随着用药时间的延长，心肌MDA 含量逐渐增多，SOD含量逐渐降低，氧化应激的作用逐渐增强，心功能受损也越来越严重，最终导致心力衰竭的发生。

2 线粒体损伤线粒体是心肌产能中枢，是产生和储存ATP 的“动力工厂”，它在调节细胞渗透压、钙稳态、pH 值和细胞信号转导等方面起重要的作用，线粒体能防止心肌细胞凋亡，对维持细胞与线粒体的钙稳态有重要作用[3]。

阿霉素作用于心肌，可使心肌细胞线粒体明显肿胀，可能造成线粒体膜PT 孔的异常开放，离子流平衡紊乱，加重心肌的损伤[4]。

3 细胞凋亡细胞凋亡最早被定义为一种有秩序、受控制并按某种预定程序发展的生理性的自然死亡[5]。

调控细胞凋亡的基因主要有三大类：①存活基因：最常见的就是bcl-2 基因。

②致死基因：包括bcl-2 家族中几个致死基因，ICE 家族和Fas 和Fasl,FasL和表达Fas 的细胞结合就可导致细胞凋亡。

利多卡因通过抑制NETs改善阿霉素引起的心脏毒性

㊃论著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.09.011利多卡因通过抑制N E T s改善阿霉素引起的心脏毒性*陈铃1,孟文1,朱霞2,刘文涛3,何学明4ә1.蚌埠医科大学附属连云港市东方医院老年医学科,江苏连云港222042;2.江苏省连云港市东方医院转化医学中心实验室,江苏连云港222042;3.南京医科大学药理学实验室,江苏南京211100;4.江苏省连云港市东方医院转化医学中心,江苏连云港222042摘要:目的通过动物实验验证利多卡因抑制中性粒细胞胞外诱捕网(N E T s)减轻阿霉素引起的心脏毒性㊂方法将30只C 57B L /6小鼠随机分为对照组㊁阿霉素组(D O X 组)和利多卡因+阿霉素组(L I D O+D O X 组),每组10只㊂对照组单次腹腔注射生理盐水1m L /100g ;D O X 组单次腹腔注射阿霉素15m g /k g;L I D O+D O X 组尾静脉注射利多卡因6m g /k g ,30m i n 后腹腔注射阿霉素15m g /k g ㊂于第10天,取小鼠血清检测各组小鼠磷酸肌酸激酶(C K )㊁磷酸肌酸激酶同工酶(C K -M B )水平;采用酶联免疫吸附试验(E L I S A )检测各组小鼠血浆N E T s 标志物游离D N A (c f -D N A )㊁瓜氨酸组蛋白3(C i t H 3)㊁髓过氧化物酶-D N A (M P O -D N A )的水平;采用免疫荧光法检测各组小鼠心脏组织N E T s 相关标记物中C i t H 3㊁髓过氧化物酶(M P O )的表达量㊂结果 D O X 组小鼠血清C K ㊁C K -M B 水平明显高于对照组和L I D O+D O X 组小鼠(P <0.05)㊂E L I S A 检测结果显示,D O X 组与L I D O+D O X 组小鼠血浆M P O -D N A ㊁C i t H 3和c f -D N A 水平明显高于对照组(P <0.05),但L I D O+D O X 组小鼠血浆M P O -D N A ㊁C i t H 3和c f -D N A 水平明显低于D O X 组(P <0.05)㊂免疫荧光法检测结果发现,D O X 组小鼠心肌组织中M P O 和C i t H 3表达量明显高于对照组和L I D O+D O X 组(P <0.05)㊂结论利多卡因可能是通过抑制N E T s 的表达来缓解阿霉素引起的心脏毒性㊂关键词:利多卡因; 阿霉素; 心脏毒性; 中性粒细胞胞外诱捕网中图法分类号:R 542文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)09-1241-05L i d o c a i n e i m p r o v e s d o x o r u b i c i n -i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t y b y i n h i b i t i n g NE T s *C H E N L i n g 1,M E N G W e n 1,Z HU X i a 2,L I U W e n t a o 3,H E X u e m i n g4ә1.D e p a r t m e n t o f G e r i a t r i c s ,L i a n y u n g a n g O r i e n t a l H o s p i t a l A f f i l i a t e d t o B e n g b u M e d i c a l U n i v e r s i t y ,L i a n y u n g a n g ,J i a n g s u 222042,C h i n a ;2.L a b o r a t o r y o f T r a n s l a t i o n a l M e d i c i n e C e n t e r ,L i a n y u n g a n g O r i e n t a l H o s p i t a l ,L i a n y u n g a n g ,J i a n g s u 222042,C h i n a ;3.L a b o r a t o r y o f P h a r m a c o l o g y ,N a n j i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y ,J i a n g s u ,N a n j i n g ,J i a n gs u 211100,C h i n a ;4.T r a n s l a t i o n a l M e d i c i n e C e n t e r ,L i a n y u n g a n g O r i e n t a l H o s p i t a l ,L i a n y u n g a n g ,J i a n gs u 222042,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o v e r if y t h a t l i d o c a i n e (L I D O )i n h i b i t s n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s (N E T s )a n d a l l e v i a t e s d o x o r u b i c i n (D O X )-i n d u c e d c a r d i o t o x i c i t y b y a n i m a l e x pe r i m e n t s .M e t h o d s A t o t a l of 30C 57B L /6m i c e w e r e r a n d o m l y d i v i d e d i n t o c o n t r o lg r o u p ,d o x o r u b i c i n g r o u p (D O X g r o u p)a n d l i d o c a i n e +d o x o r u b i c i n g r o u p (L I D O+D O X g r o u p ),w i t h 10m i c e i n e a c h g r o u p .T h e c o n t r o l g r o u p w a s w i t h s i n g l e i n t r a pe r i t o n e a l i n -j e c t i o n of n o r m a l s a l i n e 1m L /100g ,th e D O X g r o u p w a s wi t h s i n g l e i n t r a p e r i t o n e a l i nj e c t i o n o f D O X 15m g/k g ,L I D O+D O X g r o u p w a s w i t h t a i l v e i n i n j e c t i o n o f L I D O 6m g /k g a n d i n t r a p e r i t o n e a l i n je c t i o n of D O X 15mg /k g a f t e r 30m i n .Th e e x p r e s si o n l e v e l s o f s e r u m C K a n d C K -M B w e r e d e t e c t e d b y o n t h e 10t h d a y.E n -z y m e l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y (E L I S A )w a s a d o pt e d t o d e t e c t t h e l e v e l s o f f r e e D N A (c f -D N A ),c i t r u l l i n e H i s t o n e 3(C i t H 3),m y e l o p e r o x i d a s e -D N A (M P O -D N A ).I mm u n o f l u o r e s c e n c e w a s u e s e d t o d e t e c t t h e e x pr e s -s i o n o f C i t H 3a n d m y e l o pe r o x i d a s e (M P O )i n N E T s -r e l a t e d m a r k e r s .R e s u l t s T h e s e r u m l e v e l s of C K a n d C K -M B i n t h e D O Xg r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l yhi g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p an d t h e L I D O+D O X g r o u p (P <0.05).T h e r e s u l t s o f t h e E L I S A a s s a y sh o w e d t h a t t h e l e v e l s o f M P O -D N A ,C i t H 3,a n d c f -D N A i n t h e D O X g r o u p a n d t h e L I D O+D O X g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p (P <0.05),b u t t h e l e v e l s o f M P O -D N A ,C i t H 3a n d c f -D N A o f m i c e i n t h e L I D O+D O X g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l yl o w e r t h a n t h o s e i n t h e D O X g r o u p (P <0.05).I mm u n o f l u o r e s c e n c e a s s a y r e v e a l e d t h a t t h e e x pr e s s i o n s o f ㊃1421㊃检验医学与临床2024年5月第21卷第9期 L a b M e d C l i n ,M a y 2024,V o l .21,N o .9*基金项目:江苏省连云港市科技局重点研发计划项目(社会发展)(S F 2214);江苏省连云港市科学技术协会优选课题(L k x yx 2328)㊂作者简介:陈铃,女,硕士研究生,主要从事化疗性心脏病防治策略方向的研究㊂ ә通信作者,E -m a i l :152********@139.c o m ㊂M P O a n d C i t H3i n t h e m y o c a r d i a l t i s s u e s o f m i c e i n t h e D O X g r o u p w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p a n d t h e L I D O+D O X g r o u p(P<0.05).C o n c l u s i o n L i d o c a i n e m a y a l l e v i a t e a d r i a m y c i n-i n-d u c e d c a r d i o t o x i c i t y b y i n h i b i t i n g t h e e x p r e s s i o n o f N E T s.K e y w o r d s:l i d o c a i n e;d o x o r u b i c i n; N E T s;c a r d i o t o x i c i t y;n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p癌症一直是困扰人们的一大难题,其中由化疗药物引起的心脏毒性是癌症患者死亡的重要原因之一,病死率仅次于复发性恶性肿瘤[1]㊂所有化疗药物包括靶向药物都有潜在的心脏毒性,表现为亚临床左室功能障碍㊁充血性心力衰竭㊁心肌缺血甚至心脏猝死等㊂在众多化疗药物中,蒽环类是目前应用最广泛的一类化疗药物,其代表性药物阿霉素的抗癌作用强,化疗指数高,临床上用于治疗各种实体瘤及血液系统肿瘤,但因其心脏毒性严重限制了临床应用[2]㊂因此,寻找阿霉素化疗性心脏病新的治疗方案极其迫切㊂中性粒细胞胞外诱捕网(N E T s)是中性粒细胞的一种不同于凋亡和坏死的新型死亡方式,也是一种新型的防御模式㊂N E T s是从中性粒细胞排出的网状复合物,由游离脱氧核糖核酸(D N A)㊁组蛋白和中性粒细胞颗粒蛋白组成㊂中性粒细胞通过排出嵌入瓜氨酸组蛋白3(C i t H3)㊁髓过氧化物酶D N A(M P O-D N A)和其他细胞内分子的细胞外染色质来产生N E T s㊂N E T s成分通常起抗菌作用,但过量的N E T s 是有害的,并可能导致炎症和组织损伤[3]㊂N E T s大量分泌,引起游离D N A(c f-D N A)和中性粒细胞弹性蛋白酶(N E)同时释放,细胞c f-D N A和组蛋白促进促炎性细胞因子释放,导致严重的全身炎症反应[4]㊂利多卡因属于细胞钠通道抑制剂,可用于局部麻醉及抗快速性心律失常㊂有研究发现利多卡因还具有抗肿瘤的作用[5]㊂临床研究发现采用利多卡因麻醉的患者血液中N E T s水平降低,提示利多卡因可能具有降低N E T s生成的功能[6]㊂因此提出假说利多卡因可能通过抑制N E T s缓解阿霉素引起的心脏毒性㊂本研究旨在探究利多卡因对阿霉素诱导的心脏毒性的保护作用机制,为临床有效预防化疗性心脏病提供新的思路㊂现报道如下㊂1材料与方法1.1实验动物30只S P F级C57B L/6小鼠购于河南斯克贝斯生物有限科技股份有限公司,体质量16~ 20g,6周龄,雌性,小鼠可以自由获取食物和水,环境温度21~25ħ,相对适度50%~60%,每笼5~6只,笼子底部有柔软的垫层㊂实验中小鼠饲养及取材均符合相关规定㊂1.2主要试剂和仪器盐酸多柔比星(G L P B i o,G C16994)㊁利多卡因粉剂(G L P B i o,G C17608);重组A n t i-H i s t o n e H3抗体[R M1001](A b c a m, a b281584);髓过氧化物酶(M P O)抗体(武汉三鹰,81610-1-R R);S y n e r g y2多功能酶标仪(美国B i o T e k 公司);C e n t r i f u g e5810R多功能大容量高速离心机(美国E p p e n d o r f公司);低速自动平衡离心机(美国E p p e n d o r f公司);C i t H3酶联免疫吸附试验(E L I S A)试剂盒(MM-13757H1)㊁M P O-D N A复合物E L I S A 试剂盒(MM-2467H1)㊂1.3方法1.3.1小鼠心脏毒性模型的建立与分组30只小鼠随机分为对照组㊁阿霉素组(D O X组)和利多卡因+阿霉素组(L I D O+D O X组),每组10只㊂对照组:给予小鼠腹腔注射生理盐水1m L/100g;D O X组:予以20m g/k g单次腹腔注射阿霉素制备急性心脏毒性模型,阿霉素给药剂量参考文献[7];L I D O+D O X组:予以小鼠尾静脉注射利多卡因6m g/k g,间隔30m i n 后腹腔注射阿霉素20m g/k g㊂然后每24h尾静脉注射一次利多卡因,连续注射10d㊂在第10天,用10%水合氯醛麻醉麻醉处死各组小鼠,手术剥离小鼠心脏组织,用福尔马林固定液保存㊂眼眶取血留存待测㊂1.3.2临床标本收集与处理收集连云港市东方医院10例未接受过阿霉素类化疗药物患者(未接受组)和10例接受过阿霉素类化疗药物患者(接受组)的外周血标本,将外周血标本离心(1000r/m i n,15m i n),分离血清,置于-80ħ条件下保存,用于后续研究㊂1.3.3c f D N A㊁C i t H3㊁M P O-D N A的检测采集各组小鼠血浆标本,置于有肝素抗凝剂的试管内,3000 r/m i n离心5m i n,分离血浆,置于-80ħ条件下保存待测;使用E L I S A检测血浆中c f-D N A㊁C i t H3㊁M P O-D N A水平㊂所有程序均严格按照E L I S A试剂盒说明书进行操作,显色后在酶标仪450n m波长下测定吸光度,通过标准曲线计算样品M P O-D N A㊁C i t H3㊁c f-D N A水平㊂使用人专用E L I S A试剂盒检测患者血清M P O-D N A㊁C i t H3㊁c f-D N A水平㊂1.3.4免疫荧光(I F)检测各组小鼠心脏组织中N E T s相关标志物中M P O㊁C i t H3的表达量脱蜡水化后将小鼠心脏组织切片浸入柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液中行抗原修复㊂3%H2O2溶液中浸泡15m i n 后,P B S冲洗3次,每次5m i n㊂加入一抗4ħ孵育过夜㊂加入二抗,放入湿盒中,37ħ放置20m i n,P B S 冲洗㊂二氨基联苯胺(D A B)工作液显色,苏木精-伊红复染,然后进行1%盐酸分化㊁脱水㊁透明㊁中性树脂封片㊂脒基苯基吲哚(D A P I)染色细胞核用奥林巴斯显微镜进行观察㊂1.3.5各组小鼠心肌细胞损伤评估通过全自动分㊃2421㊃检验医学与临床2024年5月第21卷第9期 L a b M e d C l i n,M a y2024,V o l.21,N o.9析仪检测各组小鼠血清中磷酸肌酸激酶(C K)㊁磷酸肌酸激酶同工酶(C K-M B)水平㊂1.4统计学处理采用S P S S22.0软件对收集的实验数据进行统计分析,符合正态分布的计量资料以xʃs表示,两组间比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析,多组间两两比较采用L S D-t检验㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1未接受组和接受组患者血清c f-D N A㊁M P O-D N A㊁C i t H3的水平比较接受组患者血清中c f-D N A㊁M P O-D N A和C i t H3水平均明显高于未接受组,差异均有统计学意义(P<0.05)㊂见表1㊂2.2各组小鼠血清C K㊁C K-M B水平比较D O X 组小鼠血清C K㊁C K-M B水平明显高于对照组和L I-D O+D O X组小鼠(P<0.05)㊂见表2㊂2.3各组小鼠血浆c f-D N A㊁M P O-D N A㊁C i t H3水平比较 D O X组与L I D O+D O X组小鼠血浆M P O-D N A㊁C i t H3和c f-D N A水平明显高于对照组(P<0.05),但L I D O+D O X组小鼠血浆M P O-D N A㊁C i-t H3和c f-D N A水平明显低于D O X组(P<0.05)㊂见表3㊂表1未接受组和接受组患者血清c f-D N A㊁M P O-D N A㊁C i t H3水平比较(xʃs,μg/L)组别n c f-D N A M P O-D N A C i t H3未接受组1068.86ʃ8.96388.62ʃ61.9640.57ʃ7.01接受组10114.77ʃ10.80637.57ʃ77.6478.89ʃ13.36 t-262.99-10095.86-236.01P<0.001<0.001<0.001表2各组小鼠血清C K㊁C K-M B水平比较(xʃs,U/L)组别n C K C K-M B对照组6106.17ʃ21.7316.67ʃ4.63D O X组61327.00ʃ284.55*521.00ʃ62.24* L I D O+D O X组6512.17ʃ134.02#263.17ʃ53.30# F70.04170.00P<0.001<0.001注:与对照组比较,*P<0.05;与D O X组比较,#P<0.05㊂表3各组小鼠血浆c f-D N A㊁M P O-D N A㊁C i t H3水平比较(xʃs,μg/L)组别n c f-D N A M P O-D N A C i t H3对照组67.37ʃ1.20121.56ʃ9.724.36ʃ1.11 D O X组623.06ʃ4.34*327.25ʃ35.44*16.88ʃ1.27* L I D O+D O X组613.55ʃ2.12*#186.37ʃ21.37*#10.51ʃ1.78*# F45.41110.20117.50P<0.001<0.001<0.001注:与对照组比较,*P<0.05;与D O X组比较,#P<0.05㊂2.4各组小鼠心肌组织中M P O㊁C i t H3表达量比较 D O X组小鼠心肌组织中M P O和C i t H3表达量明显高于对照组和L I D O+D O X组小鼠(P<0.05)㊂见表4㊂表4各组小鼠心肌组织中M P O㊁C i t H3表达量比较(xʃs)组别n M P O C i t H3对照组64.65ʃ1.837.48ʃ2.90D O X组618.94ʃ2.01#34.63ʃ4.10#L I D O+D O X组610.33ʃ1.39*16.88ʃ3.26*F93.6895.54P<0.001<0.001注:与对照组比较,#P<0.05;与D O X组比较,*P<0.05㊂3讨论阿霉素的化疗虽是癌症治疗的基石,但其临床应用和治疗价值却受到严重心脏毒性的阻碍,其结果甚至导致左心室功能障碍和充血性心力衰竭[8]㊂阿霉素引起的心脏毒性特别是急性心脏毒性引起的各种心律失常,包括室速㊁室颤㊁室缓等,均是癌症患者猝死的主要临床表现㊂但在如今的大部分癌症化疗中,用于治疗乳腺癌㊁肉瘤㊁肺癌㊁膀胱癌等其他各种癌症时,阿霉素都有一定疗效㊂其主要机制为药物本身抑制D N A合成的毒性作用㊁氧自由基(R O S)导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌细胞线粒体D N A的损伤作用及心脏转录因子的失调[9],这也是引起细胞衰老的主要机制㊂有研究表明细胞衰老在介导化疗性心脏病方面起着核心作用[10],明确细胞衰老机制会打开化疗性心脏病新型预防方法的大门㊂B I N E T等[11]发现中性粒细胞会生成一种特殊的形态N E T s,N E T s不仅可以介导缺氧㊁无菌性炎症和氧化应激等多种损伤,而且与衰老的病理性血管密切相关㊂N E T s在中性粒细胞受到强烈刺激后,被主动快速释放到细胞外来包裹及杀伤外来入侵的病原体㊂虽然具有消除病原体作用,但N E T s对宿主组织的损伤也是不能忽略的:通过促进自身免疫的发展并导致其他功能失调,包括细胞转移㊁血栓形成和不适当凝血[12]㊂尤其是血栓和不适当凝血造成的缺血缺氧,最终引起大量R O S和炎症因子的产生,又会进一步加剧N E T s的形成,这一种恶性循环的病理过程在新型冠状病毒感染㊁肿瘤㊁糖尿病㊁关节炎等多种疾病中发挥着至关重要的作用㊂在新型冠状病毒感染中,血管内N E T s的释放可能引发微血栓形成,其中c f-D N A 水平的升高与M P O和中性粒细胞弹性蛋白酶的其他特异性标志物有关[13]㊂在心血管疾病中,已经明确N E T s促进动脉粥样硬化㊁心肌梗死及缺血再灌注损伤的发生㊁发展[14]㊂本研究中,通过收集未接受D O X 化疗和接受过阿奇霉素化疗患者的血清并检测N E T s㊃3421㊃检验医学与临床2024年5月第21卷第9期 L a b M e d C l i n,M a y2024,V o l.21,N o.9相关标志物M P O-D N A㊁C i t H3和c f-D N A的水平,发现接受阿奇霉素化疗后的患者血清中M P O-D N A㊁C i t H3和c f-D N A水平明显升高㊂在此之前, T O D O R O V A等[15]研究发现,发生阿霉素诱导心脏毒性的乳腺癌患者血中N e t s水平升高㊂而后笔者检测到阿奇霉素建模小鼠血浆N E T s水平的升高同样验证了这个观点㊂本研究检测了利多卡因预处理后使用D O X干预的小鼠血清中C K及C K-M B的水平,与D O X组比较,利多卡因预处理后的小鼠心肌损伤明显减轻㊂L I 等[16]研究提出白细胞介素-37通过抑制中性粒细胞细胞外陷阱的形成来减轻柯萨奇病毒B3诱导的心肌损伤;R E N等[17]在临床试验中发现在围术期用利多卡因和右美托咪定静脉输注可降低肺癌患者N E T s 和肿瘤转移生物标志物的血清水平㊂这与本研究在利多卡因预处理后加入D O X相比仅用阿奇霉素处理后的小鼠心脏组织中的M P O-D N A㊁C i t H3和c f-D N A表达量降低相一致㊂进一步支持了利多卡因抑制N E T s生成可缓解心肌损伤的结论㊂本课题组前期实验发现利多卡因可通过激活AM P K-S O C S3信号通路,通过抑制组织因子和改善循环而缓解急性肺损伤[18]㊂有报道提出利多卡因通过AM P K-S O C S3抑制神经炎症从而缓解吗啡耐受[19];利多卡因与腺苷配合能增加失血性休克的存活率,其中p-AM P K的水平增加[20]㊂利多卡因又可以通过激活AM P K增加S O C S3的表达,最终抑制A S K1㊁组织因子和基质金属蛋白酶2/9(MM P-2/9)表达,达到缓解脓毒症引起的急性肺损伤的目的[18]㊂刘海波等[21]还发现利多卡因预处理可以明显改善心肌损伤小鼠死亡率㊂但是利多卡因如何通过调控AM P K-S O C S3信号通路来影响N E T s,其具体机制仍不明确㊂本研究已初步证实了利多卡因对阿霉素引起的心脏毒性具有缓解作用,为化疗患者的心脏保护用药提供了新思路,具有重要的临床意义㊂综上所述,本研究推测N E T s的表达影响阿霉素心脏毒性,并且证实利多卡因可以通过抑制N E T s的表达显著降低小鼠心脏毒性㊂利多卡因影响N E T s 生成的具体机制有待进一步深入研究㊂参考文献[1]G O D I S HA L A A,Y A N G S,A S N A N I A.C a r d i o p r o t e c t i o ni n t h e m o d e r n e r a o f c a n c e r c h e m o t h e r a p y[J].C a r d i o lR e v,2018,26(3):113-121.[2]B R A N D A O S R,C A R V A L HO F,AMA D O F,e t a l.I n-s i g h t s o n t h e m o l e c u l a r t a r g e t s o f c a r d i o t o x i c i t y i n d u c e db y a n t ic a n c e rd r u g s:a s y s te m a t i c r e v i e w b a s e d o n p r o-t e o m i c f i n d i n g s[J].M e t a b o l i s m,2022,134:155250. 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D-核糖对阿霉素诱导心脏毒性的保护作用及机制研究

D-核糖对阿霉素诱导心脏毒性的保护作用及机制研究肖爱爱;王雪艳;温敏;王正平【期刊名称】《食品工业科技》【年(卷),期】2022(43)13【摘要】目的:研究D-核糖对阿霉素(Doxorubicin,DOX)诱导的小鼠心脏毒性保护作用及机制。

方法:8周龄雄性ICR小鼠随机分为对照组(Con),模型组(DOX)组,D-核糖低剂量组(LDR),D-核糖高剂量组(HDR),每组10只。

采用单次腹腔注射大剂量阿霉素(15 mg/kg)建立DOX急性心脏毒性小鼠模型,检测血清中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性和心脏组织三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)含量;通过苏木素-伊红(hematoxylin-eosin stain,HE)染色观察心肌组织病理变化;通过检测心肌组织内总超氧化物歧化酶(Total superoxide dismutase,T-SOD)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)活性以及丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量,评价心脏氧化应激水平;采用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测沉默信息调节因子2相关酶类1(silent mating type information regulation 2 homolog 1,Sirt1)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma 2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteine-containing aspartate specific protease 3,Caspase-3)的表达。

药物毒理学1176

单项选择题1、阿霉素引起心脏毒性作用的机制是（）抑制钠通道抑制钙通道氧化应激抑制钾通道缺血缺氧2、下列哪个指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现MLDNOAELMTDALDLD503、肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是（）庆大霉素奈替米星新霉素链霉素卡那霉素4、苯巴比妥对肺的毒性作用可导致（）肺纤维化肺炎肺癌肺出血肺栓塞5、终毒物与靶分子的反应有（）氢键吸引共价键结合非共价键结合以上全是电子转移6、典型的自身免疫综合征是（）哮喘类系统性红斑狼疮免疫性肝炎荨麻疹免疫性溶血7、四环素储存于（）肝脏血浆蛋白脂肪肾脏骨8、下述药物中，治疗指数最大的药物是（）D药LD50=50mg， ED50=10 mgE药LD50=100mg，ED50=50 mgC药LD50=300mg，ED50=100mgB药LD99=100 mg，ED1=50mgA药LD95=200 mg，ED5=100mg9、下列可引起原发性刺激性皮炎的是（）保泰松链霉素来苏水氯丙嗪安乃近10、主要参与碱基切除修复的酶是（）DNA糖基酶DNA 聚合酶核酸外切酶甲基鸟嘌呤－DNA甲基转移酶光裂合酶11、毒物最有效的排泄器官是（）乳腺肾脏肝脏皮肤肺脏12、下列哪种神经结构损伤的后果最为严重（）D. 胶质细胞髓鞘神经元胞体突触轴索13、已被证实对人类肯定致癌的药物是（）顺铂齐多夫定环磷酰胺己内酰胺咖啡因14、药物通过与DNA形成加合物启动致癌作用的是（）硫唑嘌呤氯贝丁酯苯巴比妥环磷酰胺苯巴比妥钠15、常见的肾毒性药物不包括（）青霉素对乙酰氨基酚妥布霉素头孢噻吩庆大霉素16、观察受试物给药后引起的全身过敏反应的是（）溶血性试验热原试验全身主动过敏试验刺激性试验皮肤被动过敏试验17、具有严重生殖发育毒性的药物是（）F. 红霉素以上都不是沙利度胺注射用青霉素钠去甲肾上腺素18、分泌雄激素的细胞是（）支持细胞生精细胞间质细胞精原细胞精子细胞19、下列不属于GLP 实验室建设的基本要求是（）质量保证部门严密的组织管理体系一批高素质的研究人员完善的标准操作规程适宜的工作环境20、1937年美国发生的造成107人肾功能衰竭死亡的药害事件是由（）制剂引起的丙二醇磺胺酏剂西立伐他汀钠片二甘醇磺胺酏剂乙醇磺胺酏剂庆大霉素注射液21、使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的（）镇痛剂肾病急性肾小球肾炎急性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭肾间质性肾炎22、对已批准的药品是否符合安全、有效、经济合理等原则做出科学的评价叫（）非预期药物作用上市后药品的再审查药物警戒药物临床评价上市后药品的再评价23、心脏毒性常表现为尖端扭转型室性心动过速（）钠通道阻滞药β受体阻滞药儿茶酚胺类药非甾体抗炎药强心苷24、对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害（C）区带2区带3区带1中央静脉门三联体25、研究药物过敏性最理想的动物是（）小鼠家兔大鼠豚鼠家犬26、引起梗阻性急性肾功能衰竭最常见的药物是（）β-内酰胺类抗生素中药关木通氨基糖苷类抗生素普鲁卡因胺磺胺类药物27、药物对肾脏最常见的毒性反应是（）慢性肾功能衰竭急性肾功能衰竭肾间质性肾炎急性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎28、关于生理依赖性，下列哪项表述不正确（）中断用药后一般不出现躯体戒断症状中断用药后使人非常痛苦甚至有生命威胁中断用药后精神和躯体出现一系列特有的症状中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害中断用药后出现戒断综合征29、心脏毒性常表现为心率加快、心肌耗氧增加（）非甾体抗炎药钠通道阻滞药强心苷儿茶酚胺类药β受体阻滞药30、能够引起急性间质性肾炎最常见的药物是（）β-内酰胺类抗生素喹诺酮类抗生素两性霉素B磺胺类抗生素环孢素31、GLP 实验室由 SFDA实行定期检查，通常检查的间隔时间为（）4年3年2年5年1年32、急性肝细胞损伤中能够反映损伤程度的血清学指标是（）天冬氨酸氨基转移酶（AST)血清白蛋白（ALB)直接胆红素（DBIL)丙氨酸氨基转移酶（ALT)甲胎蛋白（AFP)33、光超敏反应属于（）IV型超敏反应I型超敏反应II型超敏反应III型超敏反应以上均不是34、下列哪项不是药源性肺疾患（）C. 肺炎肺纤维化肺栓塞肺气肿肺扩张35、下列关于安全药理学说法错误的是（）观察药物对中枢神经系统的影响研究药物在治疗范围内的不良影响观察药物对呼吸系统的影响观察药物对心血管系统的影响研究药物治疗范围以上的不良影响36、氯霉素引起再生障碍性贫血的可能机制是（）维生素B12缺乏阻断受体抑制DNA复制抑制蛋白质合成影响激素水平37、“反应停”事件，是一个典型的药物导致胎儿畸形的例子，其涉及的药物是（）环磷酰胺苯妥英钠沙利度胺己烯雌酚地西泮38、下列哪项不是药源性哮喘的发病机制（）抑制环氧化酶免疫反应（超敏反应）呼吸道黏膜局部刺激减少白三烯β-受体阻断作用39、整个精子发生过程均是在（）围成的微环境中进行的支持细胞间质细胞精子细胞生精细胞精原细胞40、以下哪项不属于药源性呼吸系统慢性反应（）哮喘肺血管血栓呼吸抑制肺动脉高压肺气肿41、控制和保证GLP实验质量的关键与基础是什么（）管理报告检查监督法规42、以下哪个方法不是急性毒性试验常用的方法（）过敏性实验法近似致死剂量法半数致死量法固定剂量法最大给药量法43、光敏反应与药物本身的结构有关系的是（）喹诺酮类抗生素药吩噻嗪类药物利尿药水杨酸类药物四环素类抗菌药44、下列发现较早的DNA损伤修复机制是（）切除修复复制后修复光复活烷基转移误配修复45、用于评价眼刺激作用的标准方法是（）Jordan 法基于细胞功能的试验Draize 法鸡胚绒毛膜尿囊膜试验离体器官模型46、下列可影响肾上腺髓质功能的药物是（）螺内酯米托坦氨鲁米特利血平酮康唑47、把主动致敏动物的血清注入正常动物的皮内完成被动致敏的过程是（）皮肤被动过敏试验刺激性试验光毒性试验全身主动过敏试验溶血性试验48、影响卵母细胞发育成熟的药物主要有（）多柔比星、博来霉素和丝裂霉素烷化剂，如环磷酰胺、白消安和苯丁酸氮芥等利血平等降压药非甾体类抗炎药，如吲哚美辛（消炎痛）、双氯芬酸、萘普生等非类固醇激素克罗米酚49、下列哪种酶缺乏可引起高铁血红蛋白血症（）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶二氢叶酸还原酶丙氨酸氨基转移酶拓扑异构酶NA合成酶50、中毒剂量的对乙酰氨基酚形成的活性中间代谢物是（）SODCYP2E1NAPQIGSHMDA多项选择题51、顺铂致肾损伤的常见部位是（）集合管肾间质远端小管近端小管肾小球52、我国《新药审批办法》中推荐用于鼠伤寒沙门菌回复突变试验的菌株包括（）TA98菌株TA100菌株TA102 菌株TA99 菌株TA97 菌株53、药物对皮肤的毒性试验包括（）皮肤超敏试验皮肤刺激试验皮肤急性毒性试验皮肤长期毒性试验皮肤光敏试验54、急性毒性实验获得的主要参数有（）ED50MTDNOAELLD50MLD55、光敏试验中可选择的照射光源有（）混合光源单纯紫外光源石英灯能斯特灯氙灯56、药物与血浆蛋白结合（）暂时不能跨膜转运这种结合是不可逆的暂时不能进行代谢与排泄反应可认为是一个药物储存库暂时失去药理（毒理）活性57、评价肾脏损伤的功能性指标包括（）肾小球滤过率肾脏重量尿蛋白含量肾血流量排泄比58、如果怀疑某人对哌替啶成瘾，可用（）加以确诊烯丙吗啡吗啡纳洛酮大麻可待因59、急性毒性试验方法有哪些（）固定剂量法半数致死量法近似致死剂量法序贯法最大给药量法判断题60、蒽环类药物的慢性心脏毒性表现为心律失常。

阿霉素心脏毒性机制及治疗研究进展

•综述.阿霉素心脏毒性机制及治疗研究进展史亚荣，程龙献•吴晶晶华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科•湖北武汉430000摘要：阿霉素广泛用于肿瘤的化疗，但可引起剂量依赖性的心脏毒性。

阿霉素引起心脏毒性的机制复杂且具有不可逆性，与其增加氧化应激、抑制拓扑异构酶2队干扰线粒体功能等有关。

在保证阿霉素抗肿瘤作用下减轻其心脏毒性是肿瘤化疗的研究重点之一。

蔥环类似物、神经激素拮抗剂、他汀类药物等可减轻阿霉素的心脏毒性。

本文就阿霉素引起心脏毒性的机制、监测方法及治疗的研究进展作一综述。

关键词：肿瘤；阿霉素；心脏毒性；机制Mechanism and treatment of doxorubicin-induced cardiotoxicitySHI Ya-rong,CHENG Long-xian・WU Jing-jingDepartment of Cardiology»Union Hospital»Tongji Medical College,Huazhong University ofScience and Technology♦Wuhan.Hubei430000»ChinaCorresponding author：CHENG Long-xian,E-mail:**********************Abstract:Doxorubicin has been widely used in tumor chemotherapy,but it could cause dose-dependent cardiotoxicity.The doxorubicin-induced cardiotoxicity has complex mechanism and is irreversible.It is correlated with the increase in oxidative stress・inhibition of topoisomerase2(3,and interference with mitochondrial function.Under the premise of ensuring the anti-tumor effect of doxorubicin・to reduce its cardiotoxicity is one of the key points of tumor chemotherapy. Current studies have shown that anthracycline analogs.neurohormone antagonists,statins and other drugs can reduce the cardiotoxicity of doxorubicin.This paper reviews the research progress of the mechanism of doxorubicin-induced cardiotoxicity,its monitoring methods and treatment.Keywords:tumors；doxorubicin；cardiotoxicity；mechanism阿霉素是从波赛链霉菌中分离出来的，由氨基糖通过糖昔键与四环蔥醍键合成的非选择性I型蔥环类药物，主要用于治疗乳腺癌、食管癌、骨肉瘤、卡波西肉瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤.但可引起剂量依赖性的心肌坏死和大面积不可逆损伤.使其临床应用受限:灯。

甜菜碱对阿霉素心脏毒性的作用及机制

心血管病学进展２０２３年６月第４４卷第６期　ＡｄｖＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｊｕｎｅ２０２３，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．６·论著·甜菜碱对阿霉素心脏毒性的作用及机制滕藤１，２　唐其柱１，２（１．武汉大学人民医院心血管内科，湖北武汉４３００６０；２．代谢与慢病相关湖北省重点实验室，湖北武汉４３００６０）【摘要】目的　探究甜菜碱在阿霉素诱导的心脏毒性中的作用及机制。

方法　给予小鼠单次腹腔注射阿霉素（１５ｍｇ／ｋｇ）构建阿霉素心肌病模型，采用随机数字表法将４８只小鼠分为生理盐水＋生理盐水组、生理盐水＋甜菜碱组、阿霉素＋生理盐水组以及阿霉素＋甜菜碱组共４组，每组１２只。

模型构建当天开始连续７ｄ给小鼠进行甜菜碱灌胃（８００ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１），对照组用同等体积生理盐水进行灌胃。

灌胃结束后检测各组小鼠心脏超声并取材；用免疫组织化学染色检测脂质过氧化物水平；用ＴＵＮＥＬ染色检测心脏凋亡水平；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测相关蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）、糖原合成酶激酶３β（ＧＳＫ３β）表达水平；ｑＰＣＲ检测相关基因ｍＲＮＡ水平；试剂盒检测心肌损伤标志物和丙二醛以及胱天蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）３水平。

结果　与对照组小鼠相比，阿霉素可以导致小鼠心功能受损（Ｐ＜０．０５），心肌损伤标志物水平升高（Ｐ＜０．０５），而甜菜碱可以保护小鼠心功能（Ｐ＜０．０５），降低心肌损伤标志物水平（Ｐ＜００５）。

与对照组小鼠相比，阿霉素导致心脏中丙二醛、４羟基壬烯醛水平升高（Ｐ＜０．０５），以及抗氧化酶（超氧化物歧化酶２、谷胱甘肽过氧化物酶１、过氧化氢酶）的ｍＲＮＡ水平降低（Ｐ＜０．０５），甜菜碱可以降低丙二醛、４羟基壬烯醛水平（Ｐ＜０．０５），上调抗氧化酶（超氧化物歧化酶２、谷胱甘肽过氧化物酶１、过氧化氢酶）的ｍＲＮＡ水平（Ｐ＜０．０５）。

与对照组小鼠相比，阿霉素可以导致小鼠心脏中ｃａｓｐａｓｅ３活性增加（Ｐ＜０．０５），ＴＵＮＥＬ阳性细胞增多（Ｐ＜０．０５），甜菜碱处理可以降低ｃａｓｐａｓｅ３活性，降低ＴＵＮＥＬ阳性细胞率（Ｐ＜０．０５）。

SIRT1介导的信号通路在阿霉素诱导心脏毒性中的作用机制

基金项目：湖北省技术创新专项（２０１６ＡＣＡ１５３）通信作者：黄从新，Ｅｍａｉｌ：ｈｕａｎｇｃｏｎｇｘｉｎ＠ｖｉｐ．１６３．ｃｏｍＳＩＲＴ１介导的信号通路在阿霉素诱导心脏毒性中的作用机制李登科　张伟　黄从新（武汉大学人民医院心内科武汉大学心血管病研究所心血管病湖北省重点实验室，湖北武汉４３００６０）【摘要】沉默信息调节因子１（ＳＩＲＴ１）通过介导多种信号通路参与调节氧化应激、线粒体功能、细胞凋亡、炎症反应、内质网应激、纤维化等病理生理过程，在阿霉素诱导的心脏毒性中发挥保护作用。

现总结ＳＩＲＴ１介导的信号通路在阿霉素诱导心脏毒性中的作用机制。

【关键词】沉默信息调节因子１；信号通路；阿霉素；心脏毒性【ＤＯＩ】１０１６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４３９３４２０２４０３０１５ＴｈｅＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＳＩＲＴ１ＭｅｄｉａｔｅｄＳｉｇｎａｌＰａｔｈｗａｙｉｎＤｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎＩｎｄｕｃｅｄＣａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙＬＩＤｅｎｇｋｅ，ＺＨＡＮＧＷｅｉ，ＨＵＡＮＧＣｏｎｇｘｉｎ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨｕｂｅｉＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００６０，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｉｌｅｎｃｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ１（ＳＩＲＴ１）ｐｌａｙｓａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｙｍｅｄｉａｔｉｎｇａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｔｏｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅ，ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ｆｉｂｒｏｓｉｓａｎｄｏｔｈｅｒｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＳＩＲＴ１ｍｅｄｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｉｎｄｕｃｅｄｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｓｉｌｅｎｃｅｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒ１；Ｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙ；Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ；Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ阿霉素（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ＤＯＸ）是一种广泛应用的化疗药物，用于治疗各种类型的癌症，然而ＤＯＸ的剂量依赖性心脏毒性极大地限制了其临床应用，最终导致不可逆的退行性心脏病和充血性心力衰竭［１］。

阿霉素诱导实验扩张型心肌病研究进展

病理、生理改变以及在此基础上发生的充血性心力衰
点，预后极差，严重威胁人类健康。随着超声技术的普及，其检出率呈逐渐上升趋势。有报道称 ¨ ，肌病心
年发病率为３１～６１万，中ＤＭ占４％～／０／０其Ｃ０６％，０猝死、血性心力衰竭几乎是ＤＭ患者不可避充Ｃ免的转归。ＤＭ临床诊断一旦确诊，Ｃ５年病死率为
效势在必行。
发性心肌病中最为常见的类型。现代医学认为，ＣＤＭ发病和遗传、免疫、病毒感染等因素有关，其核心病理改变是心肌细胞的凋亡坏死和心肌纤维化引起的心室异常重构，其特点为单侧或双侧心室腔扩张、心脏扩
大、心肌收缩功能障碍为重要特征，有进展缓慢、具隐蔽性强的特点，国际医学界公认的难题，直被定义是一为 “ 因不明的心肌疾病 ” 原。其临床表现以进行性充血、心力衰竭、心律失常、栓栓塞甚至猝死为基本特血
肌细胞的诱导型Ｎ合酶生成，心肌细胞产生ＮＯ使Ｏ
心律失常等，慢性型则以充血性心力衰竭为主，与总累
积量相关，总量达４０～５０ｇｍ５５ｍ／者发生率约１～％
４％Ｊ
，
增加，Ｏ与阿霉素致心肌细胞产生增加的Ｏ一Ｎ，反应生
Ｋｅｒｙｗｏｄｓ：Ａｄｉｍｙｉｒａｃｎ；Ｄｉｔａｄｏｏａｈｙ；Ｆｒｅｒｄｃｌｌｅｃｒｉｍｙｐｔａｅａｉａ；Ａｐｐｏｉ；Ａｎｉｇｎｓｓｏｔｓｓｇｏｅｅｉ

阿霉素毒副作用机制及其防治研究进展

脏损伤更为严重。阿霉素相关心脏毒性可能导致剂量依赖型心肌病和充血性心力衰竭，此外，还可
能导致持久性认知功能改变。
阿霉素相关的剂量依赖性慢性心肌病有显著的血压过低、心动过速、心扩张和心室衰竭症状。
血脑屏障，与它相关的毒性是通过药物间接作用
于大脑产生的。阿霉素可使循环系统的肿瘤坏死
因子一ａ（ＴＮＦ — ａ）水平上调，它可透过血脑屏障，达到并激活神经胶质细胞，启动ＴＮＦ — ａ在局部的表达，进而增加ＴＮ卜Ｑ在循环系统中的浓度。ＴＮＦ — ａ通过诱导氧化亚氮合酶来诱导一种活性氮在局部区域生成，进而加剧氧化应激，导致脑损伤。阿霉素作用的分子机制既可以解释其抗癌活性又可以解释其毒副作用。阿霉素通过以下２个水平发挥作用：改变ＤＮＡ和产生自由基。同时，相关科学家也研究了其他机制。
治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭，因此只用于对其他治疗方案无效或不适合手术和初期放疗的病
度损伤是不可逆的，最终会影响心脏和大脑的功能。此外，由于心肌细胞缺少抗氧化酶类，具有低水平的抗氧化抵抗，对自由基敏感性更强，这使心
第１７卷
ＤＮＡ的合成。这种酶修饰的ＤＮＡ拓扑结构没有
一
机制，这一过程涉及阿霉素产生自由基的参与。自由基促进脂质过氧化反应，生成丙二醛，丙二醛

阿霉素致心肌线粒体损伤的分子机制研究进展

阿霉素致心肌线粒体损伤的分子机制研究进展一、氧化应激损伤1. 阿霉素诱导ROS产生线粒体膜内富含心磷脂，是蛋白质亚基组装和催化功能必不可少的成分。

阿霉素对这种心磷脂有很高的亲和力，导致阿霉素在心肌细胞内积聚。

阿霉素进入线粒体，通过与心磷脂结合进而抑制呼吸链，与线粒体膜的结合还可能增加阿霉素与线粒体电子传输链的NADH 脱氢酶（复合物I）在较低浓度下相互作用的机会。

有研究表明，阿霉素氧化还原循环发生在线粒体电子传输链，更具体地说，发生在电子传递链复合体I。

阿霉素具有醌的结构，电子传递链复合体I中的各种NAD（P）H依赖还原酶通过电子还原将阿霉素转化为半醌自由基，这种半醌与分子氧反应生成超氧自由基，从而产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS），如过氧化氢（H2O2）、羟自由基（·OH）、过氧亚硝酸根（ONOO-）等，同时还会释放电子，破坏呼吸链的完整性。

CHAISWING等通过计算机定量超微结构观察，发现线粒体是阿霉素损伤心肌最广泛和持续的亚细胞器结构；在阿霉素抗肿瘤治疗后的早期，心肌细胞线粒体中的蛋白质就发生了显著的氧化/硝化翻译后修饰。

虽然在过去的实验里几乎都是在体外条件下用超标的阿霉素剂量进行实验，无法证实体内的适用性，但后续有研究用不同剂量进行实验，结果支持阿霉素治疗产生的活性氧主要来源于线粒体的观点。

2. 阿霉素诱导活性氮自由基的产生阿霉素激活NAD（P）H 氧化酶（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidases，NOXs），从而激活心肌细胞凋亡途径自由基的产生。

NOXs激活可能通过线粒体将ROS转化为超氧自由基并与一氧化氮反应生成ONOO-。

ONOO-激活基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），这些蛋白酶已被认为是阿霉素产生过氧亚硝酸盐导致心脏毒性的主要机制。

阿霉素心脏毒性中心肌细胞凋亡发生机制及抗凋亡的研究进展

综述阿霉素心脏毒性中心肌细胞凋亡发生机制及抗凋亡的研究进展Resear ch Pr ogr ess of the Effects of Adriamycin-induced Cardiotoxicity on Mechanism of Car diac Muscle Cell Apoptosis and Anti-apoptosis刘微综述　阳冠明审校作者单位:530021　南宁　广西医科大学第一附属医院(刘微　阳冠明) 【关键词】　阿霉素;心肌细胞;细胞凋亡【中图分类法】　R979.1+4 【文献标识码】　A 【文章编号】　1001-1358(2007)03-193-03 阿霉素(a dr iamycin,ADR)属蒽醌类抗肿瘤抗生素,具有抗瘤谱广,抗瘤作用强等特点,在临床上广泛用于治疗多种恶性肿瘤。

但是,ADR对心脏具有毒性损伤作用。

细胞凋亡(apoptosis)在多细胞生物的个体发育和机体内稳态平衡的维持中起重要作用。

细胞凋亡规律一旦失常,机体将出现病理现象。

近年来,越来越多的研究结果表明, ADR诱导心肌细胞凋亡在其对心脏毒性损伤中起重要作用。

本文就ADR诱导心肌细胞凋亡发生机制及抗ADR诱导心肌细胞凋亡的进展综述如下。

1　ADR诱导心肌细胞凋亡发生机制1.1　Fas/Fas L途径　F as是位于细胞膜上死亡受体(death receptor)之一,属肿瘤坏死因子受体(t umor necer osis fact or receptor)家族成员,它与其特异性死亡配基F as L结合,启动细胞凋亡。

ADR通过F as/F as L途径诱导心肌细胞凋亡[1,2,3]。

ADR诱导心肌细胞膜的F as、F as L蛋白表达增加,Fas与F as L结合,通过F as蛋白分子中的死亡结构域(deat h domain)的结合,激活胱天蛋白酶-8 (Caspase-8)酶原而活化Caspase-8,由此启动Caspase级联反应,最终激活凋亡效应酶Caspase-3,致心肌细胞凋亡。

阿霉素心肌病的研究进展

阿霉素心肌病的研究进展阿霉素是目前最为有效的抗肿瘤药物之一，其主要的严重副作用是累积性、剂量依赖性的心肌毒性反应，可进一步发展成不可逆性心肌损伤，最终导致充血性心力衰竭，关于阿霉素致心肌损伤的确切机制目前尚不清楚，目前认为是多因素的共同结果，这些因素之间相互联系，互为因果，形成恶性网络，共同促进心脏毒性的发展。

因此，有必要进一步阐述有关阿霉素引起心肌病的作用机制，为预防和治疗阿霉素心肌病提供新的思路。

标签：阿霉素；心肌病阿霉素是属蒽环类抗癌抗生素，具有抗瘤谱广、抗瘤活性强的特点，临床上广泛应用于治疗多种恶性肿瘤。

但是因对心肌的毒性作用，大大限制了这一高效抗肿瘤药物的临床应用，随其量的增加而引起的慢性心脏毒性会导致不可逆的心肌损伤，最终可发生扩张性心肌病及充血性心力衰竭[1-2]。

关于阿霉素致心肌损伤的确切机制目前尚不清楚，目前认为是多因素的共同结果，这些因素之间相互联系，互为因果，形成恶性网络，共同促进心脏毒性的发展。

主要有以下观点。

1 自由基损伤自由基损伤以往被认为是阿霉素引起心脏毒性的主要机制，心肌线粒体内膜心磷脂含量较高，心磷脂与阿霉素具有高度的亲和力，因此阿霉素可以与线粒体内膜紧密结合。

杨辉等[3]建立阿霉素慢性心力衰竭模型后发现随着用药时间的延长，心肌MDA含量逐渐增多，SOD含量逐渐降低，氧化应激的作用逐渐增强，心功能受损也越来越严重，最终导致心力衰竭的发生[4]。

研究表明，阿霉素对心肌组织的亲和力较其他组织明显升高，这使心肌细胞中容易使阿霉素积聚，从而导致心肌组织比其他组织更容易受到损害。

阿霉素进入心肌细胞后，经过一系列电子传递，进而形成超氧阴离子和超氧自由基，在进一步可以与脂肪、蛋白和核酸发生相互作用，导致脂肪过氧化、含硫氢的肽类消耗和DNA 损伤，引起心肌组织受损伤[5]。

最近研究发现，H2S可通过直接清除氧自由基、减少过氧化反应产物的聚积而拮抗心肌细胞的脂质过氧化，起到保护心肌细胞及其收缩活性的作用[6]。

急性肿瘤患者右丙亚胺单药与联合华蟾素注射液治疗对阿霉素所致相关性心脏毒性的影响

急性肿瘤患者右丙亚胺单药与联合华蟾素注射液治疗对阿霉素所致相关性心脏毒性的影响张国文【摘要】目的：探讨恶性肿瘤患者右丙亚胺单药与联合华蟾素注射液治疗对阿霉素所致相关性心脏毒性的影响，并对比其疗效。

方法选取恶性肿瘤患者166例为研究对象，随机分为单药组（右丙亚胺单药，61例）、联合用药组（联合应用右丙亚胺与华蟾素注射液，75例）与对照组（不予用药处理，30例）。

3组患者均采用含蒽环类药物阿霉素的化疗方案。

对照组化疗前不予用药处理；单药组化疗前30 min给予注射用右丙亚胺，按与阿霉素剂量比20∶1确定右丙亚胺剂量；联合用药组在化疗前同时给予右丙亚胺与华蟾素注射液15 ml，右丙亚胺用法用量同单药组。

结果经4个化疗周期，（1）心脏毒性发生率方面：对照组53．3％，显著高于单药组（29．51％）、联合用药组（8．0％），P＜0．05；单药组显著高于联合用药组，P＜0．05。

（2）心电图方面：3组病例在化疗开始前心电图均无异常改变。

化疗过程中右丙亚胺单药组心电图异常者9例（14．75％）、联合用药组7例（9．33％），均显著低于对照组22例（73．3％）；联合用药组的心电图异常比例显著低于单药组，P＜0．05。

（3）CK、CK-MB、TnI方面：单药组与对照组化疗后较本组化疗前显著上升（P＜0．05）；联合用药组化疗后CK、TnI较本组化疗前显著上升（P＜0．05），CK-MB与化疗前比较差异不显著，P ＞0．05。

化疗前3组差异不显著（P＞0．05）。

化疗后单药组、联合用药组显著低于对照组，P＜0．05；联合用药组显著低于单药组，P＜0．05。

（4）超声心动图参数LVIDD、LVISD、A／E、LVEF、FS方面：单药组与对照组化疗前、后均有显著差异（P＜0．05），但联合用药组化疗后较本组治疗前无显著差异（P＞0．05）。

化疗前3患者各超声心动图参数均无显著差异（P＞0．05），化疗后3组间两两比较均有明显差异（P＜0．05）。

阿霉素在临床应用中心脏毒性的研究进展

意义( P<0．05或<0．01) ，1209生药／kg组血清丙氨酸转氨酶值升高，与正常组比较差异有统计学意义( P<O．05) ；609 生药／ kg、120 g生药／kg组的肝脏肿大，与正常组比较差异有统计学意义( P<O．01)，1209生药／kg组的肾脏肿大，与正常组比较差异有统计学意义( P<O．05) 。而川楝子对大鼠肝脏损害的毒性时效、量效关系以大鼠单次灌胃给予川楝子后的肝脏毒性在2h达到高峰，且随着剂量增加，其肝毒性反应逐渐增强，显示有毒性时效、量效关系¨“。 5小结
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rL；们
” rL 引 rL 明 rL l 叫 rL l =． ≈ r； L l rL l ” rL l 钉 rL l 列
王尚科．川楝子应加醋拌炒一项的建议[ J] ．时珍国药研究， 1997，8( 1)：57．陈玉，杨光忠。张世琏，等．从植物中寻找农药活性物质[ J ] ．湖北化工，1996增刊：43．昌军，宣利江，徐亚明．川楝子中两个新的苯丙三醇甙[ J] ．植物学报，1999，4l ( 11)：1245．孙毅坤，雷海民，魏宁漪，等．川楝子挥发油化学成分的GC— Ms 分析[ J ] ．中国中药杂志，2004，29( 5) ：475．郭惠，熊邦虎，赵行。等．川楝子活性成分石油醚提取与 GC—hl s 分析[ J ] ．西南民族大学学报·自然科学版，2007，33( 5)：1113．贺亮，宋先亮，殷宁，等．川楝子总黄酮和多糖提取及其抗氧化活性研究[ J ] ．林产化学与工业，2007，27( 5) ：78．张世琏，陈玉。杨光忠，等．川楝子杀虫成分及其活性探索 [ J ] ．华中师范大学学报 ( 自然科学版) ，1997，31( 1) ：73．纪青华，陆兔林．川楝子不同炮制品镇痛抗炎作用研究[ J] ．中成药，1999。2l( 4) ：181．贾瑞鹏，周性明。陈甸英，等．川镰子油对雄性大鼠的抗生育作用[ J ] ．南京铁道医学院学报，1996，15( 1) ：1．程蕾，雷勇，梁嫒媛。等．川楝子不同提取部位药效及毒性的比较研究[ J ] ．中药材，2007。30( 10) ：1276．齐双岩，金若敏，周婉，等．川楝子对大鼠长期毒性试验[ J ] ，毒理学杂志，2007，2l( 4) ：3cr 7．齐双岩，金若敏．周志兰，等．川檩子对大鼠肝毒性的时效和量效关系研究[J ] ．毒理学杂志，200r 7，2l ( 4) ：301．

黄芩苷抗阿霉素所致心脏毒性的作用及机制

８刘宝刚，鄂明艳，李雅杰，等．阿霉素对大鼠心肌诱导型一氧化氦合
酶ｍＲＮＡ表达的影响．中国地方病学杂志，０４２（）２０２０，３３：１～
① 心电图改变：单次给药后或在治疗过程中出现短暂心
电图异常，现为Ｑ间期延长或Ｓ－表ＴＴＴ段改变伴有心律失常。凡出现以上异常中的１或者出现充血性心力衰竭者，项
收稿日期：０００ —１２１—９２
・
４５・９
的脂质过氧化和逆转细胞内的钙超载［ｌ从而保护蒽环类中４，毒心肌细胞。本研究发现，黄芩苷预处理组，电图异常改变心发生较少、ＶＥＬＦ下降不明显、ＯＤ降低较少、ＴＩＳｃｎ增加较少，
说明黄芩苷可能增加ＳＤ水平，除自由基，护线粒体及Ｏ清保
１材料与方法
有显著意义。２结果２１心电图改变．心律失常发生率预防组为２，照组为３；ＴＴ异６对９Ｓ－
常发生率预防组为２，照组为４。预防组仅１出现８对７例
１１临床资料．
入选我院从２００７年６月～２００９年ｌ月６１４例乳腺癌患
数理医药学杂志
文章编号：０４４３（０１０ —４９０１０—３７２１）４０５ —２中图分类号：Ｒ７．。４９９１。文献标识码：Ａ
２１年第２卷第４０１４期

miR-21-5p改善阿霉素诱导的心脏毒性及其作用机制

miR-21-5p改善阿霉素诱导的心脏毒性及其作用机制赵佩;安慧仙;陈蕊蕊;周海佳;纪兆乐;刘鹏云【期刊名称】《山西医科大学学报》【年(卷),期】2022(53)9【摘要】目的探究miR-21-5p对阿霉素(doxorubicin,DOX)引起的心脏毒性的影响及潜在的作用机制。

方法将C57BL/6小鼠分为对照组(Con组)、阿霉素组(DOX 组)、NC agomir处理组(DOX+ago NC组)、miR-21-5p agomir处理组(DOX+ago-miR-21-5p组)、NC antagomir处理组(DOX+anta NC组)、miR-21-5p antagomir处理组(DOX+anta-miR-21-5p组)。

DOX组小鼠采用腹腔注射DOX构建小鼠阿霉素心脏毒性模型。

DOX+ago NC组、DOX+ago-miR-21-5p组、DOX+anta NC组和DOX+anta-miR-21-5p组小鼠在DOX处理前分别经尾静脉连续注射NC agomir、miR-21-5p agomir(上调靶基因)、NC antagomir及miR-21-5p antagomir(下调靶基因)载体3 d。

通过qRT-PCR检测各组小鼠心肌组织miR-21-5p的表达情况。

测定小鼠心脏功能,包括左室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS),观察心肌组织病理变化,检测血清乳酸脱氢酶(LDH)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平,观察心肌组织氧化应激及炎症和心肌细胞凋亡情况。

结果与Con组相比,DOX组小鼠心肌组织损伤明显加重,LVEF和LVFS值显著降低,血清LDH及CK-MB水平明显升高(P<0.05),表明阿霉素心脏毒性小鼠模型构建成功,并且心肌组织miR-21-5p的表达明显下降(P<0.05)。

与DOX组相比,DOX+anta-miR-21-5p组小鼠心肌组织miR-21-5p的表达被抑制,同时心肌组织损伤加重,LVEF和LVFS值降低且血清LDH及CK-MB水平增加(均P<0.05)。

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阿霉素进入体内后，在细胞色素Ｐ４５０系统及ＮＡＤＰＨ等
酶的作用下转变为带一个多余电子的半醌阿霉素。在有氧情况下，极不稳定的半醌阿霉素将多余电子传递给分子氧形成
更稳定的超氧阴离子自由基（Ｏ２一）－－９后者又可进一步转化为多种自由基，包括羟自由基（・ＯＨ）、过氧化氢（Ｈ２０２）
素。还原酶等）、ＡＴＰ合成（如ＡＴＰ合成酶、腺嘌呤核苷
隙释放至胞浆，与胞浆中的凋亡酶激活因子．１（ａｐｏｐｔｏｔｉｃｐｒｏｔｅａｓｅａｃｔｉｖａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ－１，Ａｐａｆ－１）、ｃａｓｐａｓｅ．９酶原形成复
４钙稳态紊乱
正常情况下，细胞内钙离子浓度约为胞外的１／１０，主
要储存于肌浆网和线粒体内。研究表明胞内钙超载是阿霉素引发心脏毒性的重要成因之一。阿霉素通过多途径共同作用引起胞内钙超载：膜脂质过氧化使细胞膜通透性增大，胞
外钙离子内流增加；抑制Ｎａ．Ｋ＋．ＡＴＰ酶的活性，增加
等。此外，阿霉素可以与金属形成复合物，产生大量自由基Ｉ ” 。
与肝、肾等器官相比，心肌氧化代谢旺盛，产生较多的氧自由基，而超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ．Ｐｘ）、过氧化氢酶（ＣＡＴ）活力相对较低，不能及
赖性的不可逆的充血性心力衰竭，从而限制其临床应用。目
前有关阿霉素心脏毒性的机制包括：
Ｎ．Ｃａ２交换，进一步加速胞外钙离子内流；此外，阿霉素还能刺激线粒体和肌浆网释放钙离子，加剧胞浆内钙超载
【
。
２氧自由基损伤
而线粒体供能离子能力减弱。
钙超载也可以导致氧自由基产生增加。细胞内钙超载使
钙敏感蛋白水解酶活性增高，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，自由基生成增加；钙依赖性磷脂酶Ａ被激活，花生四烯酸（ＡＡ）生成增加，通过环加氧酶和脂加氧酶作用产生大量Ｈ２０２和・ＯＨ；钙离子沉积于线粒体使细胞色素氧化酶系统功能失调，０经单电子还原形成氧自由基增多；钙离子进入线粒体可使ＭｎＳＯＤ、过氧化氢酶和过氧化物酶活
线粒体凋亡途径等方面阐述阿霉素心肌损伤的机制。
关键词：阿霉素；心肌损伤；线粒体凋亡；钙稳态
ＤＯｌ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１ — ６３９６．２０１５．０６．０４０
１引言
阿霉素（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，Ｄｏｘ）是临床上常用的抗肿瘤药
化改变：Ａｑ＇ｍ下降时，细胞色素Ｃ（ＣｙｔＣ）从线粒体膜间
３能量代谢障碍
阿霉素通过多条途径致使心肌细胞供能不足。首先，阿霉素选择性干扰参与线粒体有氧呼吸的电子传递链（如ＲＪＳＰ，ＮＡＤＨ脱氢酶、细胞色素Ｃ氧化酶和辅酶Ｑ．细胞色
５线粒体凋亡途径
阿霉素产生过量的氧自由基，后者氧化线粒体内膜腺苷酸转运体（ＡＮＴ）的相邻巯基，从而使线粒体内外膜之间的通透性转运孔（ＭＰＴ）开放，进而破坏线粒体跨膜电位（ △ ｍ）。△ ｍ降低引起线粒体膜内外发生一系列的生
合物，活化ｃａｓｐａｓｅ．９，进而引发ｃａｓｐａｓｅ级联反应，最终导
酸转移酶等）、葡萄糖转换和糖酵解（如磷酸果糖激酶）、三羧酸循环（如琥珀酸脱氢酶和柠檬酸合酶【３】等）和脂肪酸氧化（如肉毒碱棕榈酰转移酶）等过程相关蛋白的表达，从而使线粒体不能顺利合成ＡＴＰ。其次，阿霉素干扰能量转化
物之一，被广泛用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、白血病、肺癌等多种肿瘤的治疗。其抗肿瘤的机制是葱环平面可以直接嵌入ＤＮＡ碱基对之间，干扰转录过程，抑制ＤＮＡ、ＲＮＡ的合成，
属于细胞周期非特异性药物。阿霉素长期用药可导致剂量依
中国西部科技２０１５年０６月第１４卷第０６期总第３１１期
９３
阿霉素诱导心脏毒性的机制
吴晓葵
（吉林省吉林市中心医院放射治疗科，吉林吉林１３２０１１）
摘
要：阿霉素是临床常用抗肿瘤药物，不良反应主要以心肌损伤为主，本文从氧自由基损伤、能量代谢障碍、钙稳态紊乱、
性下降，导致氧自由基清除减少，由此可见，氧自由基产生
增多和细胞内钙超载可互为因果，形成恶性循环。
时清除过多的氧自由基Ｉ。氧自由基作用于细胞膜及其余细
胞器膜磷脂中的多价不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应，破坏膜结构完整性并改变膜上蛋白的功能，使膜通透性增加、胞内钙超载、核酸和蛋白质合成受阻、能量代谢障碍，进而影响心肌正常的收缩和舒张功能。