还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察
阿霉素心脏毒性的药物防护+
・６０・中国癌症防治杂志２０１０年３月第２卷第１期ＣｈｉｎＪｏｆＯｎｅｏｌＰｒｅｙａｎｄＴｒｅａｔ，Ｍａｒ２０１０，ＶｏＬ２，Ｎｏ．１阿霉素心脏毒性的药物防护何晓华△何并文唐步坚作者单位：５３００２１南宁广西医科大学肿瘤医院；△广西医科大学研究生学院【摘要】阿霉索可治疗众多实体瘤及白血病，但其临床应用受到了心脏毒性的限制。
阿霉索一ｔＬ，脏毒性的机制主要与自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等有关。
针对ＡＤＭ心脏毒性发生的机制，目前研究者对防护药物在自由基清除剂、钙拮抗剂、细胞凋亡抑制剂、线粒体保护剂和中药等方面进行探讨并取得了较大进展，从而为提高ＡＤＭ的临床应用安全性提供了一定的科学依据。
【关键词】阿霉索；心脏毒性；药物预防【中图分类号】Ｒ９７９．１【文献标识码ｌＡ【文章编号】１６７４－５６７１（２０１０）０１－０３ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉＭｎ．１６７４－５６７１．２０１０．０１．２１随着Ｌｅｆｒａｋ于１９７３年首次报告抗癌药物阿霉素（Ａｄｒｉａ－ｍｙｃｉｎ，ＡＤＭ）的心脏毒性以来，越来越多的研究发现，ＡＤＭ可导致剂量依赖性不可逆转的心肌病和充血性心力衰竭等，因而临床应用ＡＤＭ时人们对可能发生的心脏毒性受到了普遍关注。
近年来，国内外学者从不同的角度对ＡＤＭ进行了有意义的研究，包括引起心脏毒性的临床表现、发生机制、危险因素和评估方法以及预防措施等，旨在拓宽其应用范围、减轻毒副反应和提高用药的安全性。
现将ＡＤＭ心脏毒性的药物防护研究进展综述如下。
１ＡＤＭ心脏毒性的作用机制目前对ＡＤＭ心肌毒性的机制尚未彻底清楚，可能包括自由基、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤等多因素共同作用的结果，多因素之间互相联系、互为因果，形成ＡＤＭ心脏毒性的恶性网络，共同导致心脏毒性的发生和发展。
１．１氧化应激作用及自由基的形成由于ＡＤＭ与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，使心肌组织更易受到损害。
ＡＤＭ进入心肌细胞后，在代谢过程中产生的自由基引起线粒体膜和内脂网的脂质过氧化，导致心肌细胞损伤。
中药基于线粒体功能防治阿霉素心脏毒性研究进展
环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June 2023,Vol.16,No.61257 ㊃综述㊃作者单位:250000 济南,山东中医药大学针灸推拿学院[徐东辰(硕士研究生)],中医学院[单晶晶(硕士研究生)];济南市中医医院高血压病科(李泉红);山东中医药大学第一临床学院[穆雪平(硕士研究生)]作者简介:徐东辰(1997-),2020级在读硕士研究生㊂研究方向:中医心血管病研究㊂E⁃mail:xdc0417@通信作者:李泉红(1972-),博士,主任医师,硕士生导师㊂研究方向:中医心血管病研究㊂E⁃mail:lqh0422@中药基于线粒体功能防治阿霉素心脏毒性研究进展徐东辰 李泉红 穆雪平 单晶晶【摘要】 阿霉素诱导的心脏毒性是临床常见的严重并发症㊂近年研究发现,中药针对改善线粒体功能以防治阿霉素诱导的心脏毒性方面不断取得新进展㊂目前国内外相关研究报道主要集中在动物实验方面,基于线粒体功能障碍与阿霉素心脏毒性的病理机制㊁干预措施仍是研究热点㊂中药及其有效成分主要通过减少活性氧产生和释放㊁调控氧化酶活性㊁介导信号因子表达以抑制氧化应激和炎症反应发生发展;促进心肌组织中的底物利用㊁激发ATP 酶活性㊁改善脂质代谢和糖酵解紊乱以提高线粒体能量供给;推动钙离子流动转出㊁减少载体蛋白单向摄入㊁稳定膜电位转移㊁提高线粒体膜通透性以缓解细胞内钙负荷;介导线粒体动力学相关蛋白㊁转录因子㊁生长因子㊁信号通路等定位表达以增加线粒体融合与减少过度裂变,调节Bcl⁃2㊁Bax㊁半胱氨酸蛋白酶⁃3等基因和蛋白的表达以平衡细胞凋亡与自噬㊂线粒体内部各个生物过程交叉相连,共同维持心脏细胞的正常运转㊂中药成分丰富,靶点众多,中西医结合治疗为恢复线粒体功能㊁减轻阿霉素心脏毒性提供了关键方向㊂【关键词】 蒽环类药物; 心脏毒性; 线粒体能量代谢; 氧化应激; 细胞凋亡; 作用机制【中图分类号】 R285 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2023.06.040Research progress of Chinese Medicine in the prevention and treatment of doxorubicin⁃induced car⁃diotoxicity based on mitochondrial functionXU Dongchen ,LI Quanhong ,MU Xueping ,SHAN JingjingShandong University of Traditional Chinese Medicine ,Jinan 250000,China Corresponding author :LI Quanhong ,E⁃mail :lqh0422@【Abstract 】 Doxorubicin⁃induced cardiotoxicity is a common and serious clinical complication.Recently,studies have shown that traditional Chinese medicine has made new progress in improving mito⁃chondrial function to prevent doxorubicin⁃induced cardiotoxicity.At present,relevant research at home andabroad focus on animal experiments,and the pathological mechanism and interference measures based on mitochondrial dysfunction and doxorubicin⁃induced cardiotoxicity are hotspots.The traditional Chinesemedicine and its effective ingredients mainly inhibit the occurrence and development of oxidative stress and inflammatory response by reducing the production and release of reactive oxygen species,regulating oxidase activity,and mediating the expression of signal factors;improving mitochondrial energy supply bypromoting the utilization of substrates in myocardial tissue,stimulation of ATP⁃ase activity,improvement oflipid metabolism and glycolysis disorders;alleviating the intracellular calcium load though promotion of theflow and transfer of calcium ions,reducing the one⁃way intake of carrier protein,stabilization off the1258 环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.6 membrane potential transfer,and the permeability of mitochondrial membrane;mediating the localized expression of mitochondrial dynamics related proteins,transcription factors,growth factors,signal pathwaysto increase mitochondrial fusion and reduce excessive fission,and regulating genes and proteins such asBcl⁃2,Bax,and caspase⁃3to balance apoptosis and autophagy.All links in mitochondria are connected tomaintain the normal operation of cardiac cells.The traditional Chinese medicine is rich in ingredients andhas many targets.The combination of traditional Chinese medicine and western medicine has provided a keydirection for restoring mitochondrial function to reduce doxorubicin⁃induced cardiotoxicity.【Key words】 Anthracyclines; Cardiotoxicity; Mitochondrial energy metabolism; Oxidativestress; Apoptosis; Mechanism 阿霉素(doxorubicin,DOX)属于蒽环类抗生素,对临床上许多恶性肿瘤疗效显著,但其产生的心脏毒性促使患者罹患心肌钙化㊁扩张性心肌病㊁心力衰竭等疾病,缩短其生存时间,降低生活质量㊂目前DOX引发心脏损伤的机制尚在探索中㊂近年发现,中医药通过调控线粒体参与多种生物调节过程,涉及氧化应激㊁能量代谢㊁离子稳态㊁自噬凋亡等环节,在保护DOX心脏毒性的病理机制中取得积极成效㊂中医认为,化疗药物性温燥,与癌毒病邪共同劫伤气血津液,加剧线粒体功能障碍,影响心脏细胞的呼吸功能和能量代谢[1⁃2]㊂癌症患者久病伤及正气,防御外邪与驱邪外出之效能低下,导致线粒体自噬等免疫功能更易于受损[3]㊂气虚无力行血,阴虚无以濡养血脉,最终血管僵化,充血不利,使瘀血留滞体内,脏腑之气不能通于经络之气,阻碍心肌收缩功能㊂由此可见,DOX毒性通过气血与线粒体联系密切,为中医药调控DOX心脏毒性提供了理论依据㊂本文基于国内外新进展就DOX 心脏毒性相关机制及中药防治作用进行阐述,以期为抑制DOX诱导的心脏毒性临床策略提供新思路㊂1 通过抗氧化应激发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 线粒体是进行氧化应激的主要部位㊂DOX经氧化还原反应生成过氧化物(O-2)㊁羟自由基(OH-)㊁过氧化氢(H2O2)和过氧亚硝酸盐(ONOO-),共同构成心脏氧化应激的主要产物,引起磷脂过氧化,导致线粒体功能障碍,造成心肌细胞损伤[4⁃5]㊂中药抗氧化应激特性主要体现在降低活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平㊁提高抗氧化酶活性和介导信号通路上,以恢复线粒体功能,减轻DOX诱导的心肌损伤㊂1.1 降低活性氧水平线粒体呼吸功能是ROS产物的主要来源㊂已有证据支持DOX能干扰未分化与成熟心肌细胞中线粒体氧化还原循环活性,导致超氧化物和ROS迅速增加,为完全消耗内源性抗氧化剂及抗氧化酶造成时间延长,显著延迟细胞存活率[6]㊂线粒体超氧化物生成的早期急性增加还涉及初始ROS启动线粒体通透性转变,导致进一步的ROS生成[7]㊂亚硝化应激是活性氧水平的另一重要来源㊂内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)能提高氮氧化物(nitrogen oxide,NO)生物利用率,保护心血管功能;而诱导性NO合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)激活后会产生高浓度NO,与过氧化氢或超氧化物结合形成ONOO-,造成内皮功能障碍[8]㊂DOX会增加iNOS表达,抑制eNOS磷酸化,诱导eNOS单体/二聚体比例增加,促使产生更多O-2[9]㊂MU等[10]发现熊果酸可以促进蛋白激酶B和eNOS磷酸化,下调NADPH氧化酶4以抑制eNOS 解耦联,增加NO产生,竞争性降低ROS含量,减少氧化及亚硝化应激和炎症反应,改善DOX小鼠心脏左室收缩功能㊂卢均坤等[11]发现,化疗前4天起连续给药Wistar大鼠至化疗结束,姜黄素联合谷胱甘肽组较对照组与阿霉素组的核转录因子NF⁃κB蛋白水平明显下降,IκB蛋白表达升高,有效抵抗脂质过氧化,阻止新活性氧和炎症反应,以减少DOX造成的急性心肌线粒体变性㊂中药抗氧化特性在抑制ROS产生及释放方面具有天然亮点,可通过增加其他稳定性氧化物㊁阻断电子传递㊁调节反应物氧化结合能力等有效控制内源性ROS爆裂,减轻其造成的毒性损伤,进而改善线粒体和心肌细胞超微结构,恢复心功能指标㊂1.2 调控氧化酶活性心脏较其他器官相比,含有抗氧化酶水平更环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.61259低,更易受到DOX药物的过氧化损伤㊂DOX在代谢转化过程中,会引发NADPH氧化酶㊁NO和H2O2过度激活,导致脂质,蛋白质和DNA的氧化损伤[12];DOX代谢物会与不同内源性抗氧化酶和GSH的巯基(⁃SH)基团相互作用,使其失活[13];积累的自由基也会增加内源性抗氧化酶和谷胱甘肽的消耗,进一步增加自由基释放[13⁃14]㊂此外,DOX 治疗会增强嘌呤代谢,促使心脏组织中的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)通过增加过氧化氢产生及上调铁凋亡途径,诱导左心室相关的心脏功能受损[15]㊂新研究还发现体内单胺氧化酶(mono amine oxidase,MAO)通过催化心脏相关的生物胺脱氨,协同增强DOX诱导的急性心肌损伤;而抑制MAO能够消除多项线粒体功能障碍,包括线粒体膜电位㊁通透性转变㊁氧化还原电位㊁Ca2+稳态㊁线粒体形态和肌节组织,从而调节异常细胞上游的线粒体ROS 生成,阻止DOX引发新生大鼠和成年小鼠的腔室扩张和心功能不全[16⁃17]㊂表没食子儿茶素没食子酸酯是由茶叶分离提取的有效成分㊂研究发现,表没食子儿茶素没食子酸酯可提高S180小鼠实体瘤模型锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)活性,及时阻断启动因子O-2引发的自由基损伤机制,提高线粒体抗氧化防御能力,降低心肌组织内乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)和肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平[18]㊂李茹等[19]发现,高㊁低剂量的强心安神方(药物组成:炙黄芪10g㊁制首乌10g㊁酸枣仁15g㊁阿胶6g㊁五加皮10g㊁葶苈子5 g㊁三七3g㊁大黄5g㊁黄连3g㊁肉桂2g)能恢复大鼠心肌细胞线粒体呼吸控制比(respiratory control ratio,RCR)和细胞色素C(cytochrome C,Cyt c)氧化酶活性,改善线粒体呼吸功能,降低肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes,CK⁃MB)及LDH水平,参与调节阿霉素性心肌缺血㊂体外实验发现参附注射液能增强超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,抑制mPTP开放,提高线粒体内源性抗氧化能力,改善线粒体过度氧化导致的心肌细胞凋亡,保护DOX诱导的心脏质量[20]㊂丹红注射液可改善DOX所致心肌损伤大鼠的体重下降,降低LDH㊁CK活性和丙二醛含量,增强SOD㊁过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性,调控氧化物酶活性和稳定线粒体膜电位[21]㊂因此,针对线粒体靶向SOD,抑制促氧化酶或增强抗氧化酶活性以提高氧化防御能力,是治疗DOX衍生的线粒体及心肌病的重要策略㊂1.3 介导信号通路细胞信号转导是探讨DOX心脏毒性发病机制及治疗的研究热点㊂缺乏Grb2相关结合蛋白1 (Grb2⁃associated binding protein1,Gab1)的DOX治疗小鼠显示出氧化应激㊁炎症反应和细胞凋亡损伤的增强,推测与Gab1协助下调PI3K/Akt信号通路有关[22]㊂实验发现,DOX会抑制Akt和GSK⁃3β的磷酸化,下调Sirt1蛋白水平,增加炎症细胞因子TNF⁃α㊁IL⁃6㊁IL⁃18和IL⁃1β水平和mRNA表达,说明心脏毒性作用至少部分归因于Akt/GSK⁃3β和Sirt1信号通路调节[23]㊂姜黄二酮是中药莪术的关键成分之一㊂研究发现,姜黄二酮降低了DOX诱导的Erk1/2和c⁃Jun⁃N⁃末端激酶的磷酸化,通过调控Nrf2/HO⁃1信号通路降低ROS和Bax水平,活化Bcl⁃2表达,保护DOX 心肌氧化及凋亡损伤[24]㊂水飞蓟可激活SIRT3信号,介导氧化应激和细胞凋亡,明显改善心肌 空泡化”变性[25]㊂LIN等[26]发现黄酒多酚类化合物可促进Nrf2核易位,减弱DOX诱导的ROS和下调TGF⁃β1/smad3通路,抑制心肌纤维化㊂香青兰总黄酮可抑制DOX引发的人脐静脉内皮细胞损伤,蛋白免疫印迹结果显示,与对照组相比,前者促进非受体酪氨酸激酶和黏着斑激酶表达,升高eNOS磷酸化,同时增强VEGF⁃B/AMPKα通路活性,保护微血管内皮细胞增殖,维持心脏屏障完整[27]㊂芍药醇可以抑制DOX诱导的心力衰竭大鼠模型中miR⁃21⁃5p 表达,并上调S相激酶相关蛋白2(S⁃phaseKinase⁃associatedProtein2,SKP2)表达量,转染处理和蛋白质印迹显示细胞活性和线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP)提高,Bcl⁃2和线粒体Cyt c表达降低,Bax㊁C⁃caspase⁃3和细胞质Cyt c表达增加,说明芍药醇通过调节miR⁃21⁃5p/SKP2轴减少了DOX诱导的心肌细胞凋亡和ROS产生[28]㊂多项研究发现,14⁃3⁃3γ通过氧化应激参与阿霉素心脏毒性机制㊂实验结果表明,姜黄素㊁川芎嗪预处理均可上调细胞14⁃3⁃3γ表达,协助Bcl⁃2自胞浆移位至线粒体,抑制氧化应激,改善线粒体功能,发挥抗DOX毒效作用[29⁃30]㊂CHEN等[31]发现槲皮素也可上调14⁃3⁃3γ表达,上调内源性抗氧化酶水平;敲除14⁃3⁃3γ基因会消除槲皮素预处理后心肌细胞产生ROS的抑制㊂WU等[32]发现山奈酚既可1260 环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.6以上调14⁃3⁃3γ,抑制线粒体渗透性转变孔开放,维持MMP,改善线粒体功能;还能促进eNOS磷酸化,增加NO合成,减轻DOX诱导的内皮细胞毒性㊂可见,中药上调14⁃3⁃3γ具有综合干预ROS㊁抗氧化酶㊁凋亡基因㊁膜电位等潜力,展示出靶向线粒体以应对氧化应激的新型治疗方法㊂2 通过改善能量代谢发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 线粒体为心肌组织提供了大部分能量㊂蒽环类药物会诱导发生线粒体功能障碍,抑制脂肪酸氧化代谢,迫使心肌细胞转而使用葡萄糖㊁乳酸和少量酮体产生能量,然而改变底物利用率能补偿早期能量损失,但不能满足细胞的长期能量需求,最终诱发代谢紊乱和能量衰竭[33]㊂研究显示,DOX诱导的大鼠心力衰竭模型中出现氨基酸㊁脂肪酸㊁甘油磷脂代谢异常和糖酵解紊乱,作用机制与介导上调上游靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase1B,PTP1B),抑制胰岛素受体底物1 (insulin receptor substrate,IRS⁃1)磷酸化来损害HIF⁃1α表达有关[34]㊂过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator⁃activated receptor⁃α, PPARs)是一类参与调控碳水化合物㊁蛋白质㊁脂质合成与代谢的转录因子,在肝脏㊁心脏和血管壁中高度表达[35]㊂DOX给药的荷瘤小鼠心脏中PPARα表达降低,而通过重组腺相关病毒血清型9 (recombinant adeno⁃associated virus serotype9, rAAV9)递送PPARα基因可直接调节间充质同源盒1(mesenchymal homeobox1,MEOX1)表达,减少DOX诱导的小鼠能量代谢紊乱和心功能不全;敲除MEOX1的小鼠显示PPARα心脏保护作用被消除[36]㊂上述研究说明,提高线粒体功能代谢对减轻阿霉素心脏毒性具有积极意义㊂实验证明,干姜水煎液0.5mg/mL组细胞外酸化率㊁ATP水平均显著升高,H+质子渗漏水平显著降低,说明细胞氧化磷酸化㊁糖酵解㊁ATP合成升高,线粒体能量代谢明显改善[37]㊂提高线粒体ATP酶活性是增加能量代谢率的另一个节点㊂苦参碱是一种来自苦豆子的生物碱,徐炜棉等[38]发现150mg/L苦参碱组能显著增加线粒体Ca2+⁃ATP酶㊁Na+-K+-ATP酶活性,改善DOX诱导的H9c2心肌细胞ATP酶损害,缓解线粒体超微结构损伤㊂寻求靶点减少阿霉素对心脏线粒体能量代谢的损伤不失为有效策略,但未来能否增加线粒体对多种底物的综合能量转换效率,寻找持续性供能策略,以弥补DOX造成的心脏能量损害,延迟心力衰竭进展,还需更多实验论证㊂3 通过维持钙稳态发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 适当Ca2+进入线粒体可以协助氧化磷酸化及ATP产生,然而钙超载会触发p53介导细胞周期停滞和细胞凋亡㊂研究证实,DOX会触发持续性胞质Ca2+释放,刺激线粒体Ca2+超负荷,导致代谢功能障碍和细胞凋亡[39]㊂连接蛋白43(connexin43,Cx43)是一种心脏间隙连接和半通道的主要蛋白质构建块㊂DOX处理促使小鼠心肌母细胞中Cx43在线粒体定位表达减少,Ser368上磷酸化的Cx43表达增加并调控缝隙连接㊁电与化学解耦,诱导Ca2+稳态改变并最终触发心脏损伤[40]㊂另有研究表明,核因子⁃κB(nuclear factor⁃κB,NF⁃κB)信号传导在DOX治疗后显着降低,通过激活Bnip3基因与下游亲环蛋白D(Cyclophilin D,CypD)介导线粒体通透性转变孔开放,大量钙流入导致线粒体扰动和死亡[41]㊂异鼠李素是植物沙棘的主要成分,可以缓解胞浆内钙离子浓度㊁线粒体膜电位,降低Cytc和Caspase⁃9表达,维持细胞内钙离子稳态,修复线粒体功能,从而减轻阿霉素诱导的心肌细胞凋亡[42]㊂人参皂苷Rb1是人参根部提取物,可提高线粒体钠钙交换体(mitochondrial Na+/Ca2+exchanger, NCLX)㊁钙离子摄入蛋白1(mitochondrial calcium uptake1,MICU1)及电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel,VDAC)水平,降低线粒体钙离子单向转运体(mitochondrial calcium uniporter, MCU)水平,促进钙离子转出,改善膜电位水平和线粒体肿胀程度,缓解DOX诱导的心力衰竭[43]㊂钙离子参与心脏电传导和心肌收缩,受到细胞膜钙通道㊁内质网和线粒体协同调节[44]㊂分泌通路Ca2+⁃ATP酶SPCA2可以通过激活与非储存依赖性Ca2+进入来驱动乳腺癌细胞中G1/S检查点的进展,有益于细胞存活和DOX化疗耐药性[45]㊂因此,促进Ca2+从线粒体转出,改善细胞呼吸和线粒体膜电位是中药改善DOX化疗毒性的有效发展方向㊂4 通过调节线粒体动力学发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 线粒体动力学是线粒体维持质量控制的关键环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.61261环节,涉及线粒体融合和裂变㊁生物发生㊁降解(包括线粒体自噬)㊁及细胞内转运等过程[46]㊂4.1 线粒体融合和裂变线粒体动力学失衡会影响线粒体数量,形态和功能改变,导致包括癌症在内的各种疾病发展[47]㊂DOX能抑制线粒体融合蛋白1(mitochondrial fusion protein1,MFN1)㊁线粒体融合蛋白2(mitochondrial fusion protein2,MFN2)和线粒体视神经萎缩蛋白1 (mitochondrial optic atrophy protein1,OPA1),增加线粒体动力样蛋白(dynamin⁃like protein1,Drp1)磷酸化以促进线粒体过度裂变,最终损害线粒体功能,导致心脏损伤[48]㊂此外,DOX诱导FoxO1上调,通过与其启动子位点结合抑制Mfn2转录和线粒体融合,而靶向Mfn2介导的线粒体融合术,显示出防御DOX诱导的心脏毒性及通过代谢转移来提高抗肿瘤的效力[49]㊂这提示线粒体融合和裂变过程中或许存在多种转录因子和生长因子参与DOX化疗,以发挥保护心功能和抗癌的双重优势㊂燧心胶囊(药物组成:附子㊁红参㊁熟地黄㊁麦冬㊁丹参㊁茯苓㊁白术㊁泽泻)可温肾助阳以引火归元㊁化气行水,郭丹丹等[50]发现中㊁高剂量组燧心胶囊能有效改善心衰大鼠的线粒体数目㊁线粒体嵴形态,促进Mfn1㊁Mfn2mRNA和蛋白表达,增强线粒体融合㊁代谢以减轻其功能障碍㊂史有阳等[51]发现木犀草素能促进大鼠H9c2心肌细胞MIEF1表达及Drp1蛋白Ser637位点磷酸化,阻止线粒体过度分裂,抑制线粒体Caspase⁃3凋亡信号通路的激活㊂DING等[52]发现芍药醇通过激活Stat3磷酸化直接与Mfn2启动子结合,上调PKCε转录表达,促进MFN2介导的线粒体融合,以保护DOX的心脏毒性和抗癌活性㊂中医药介导其他信号通路以参与线粒体融合和裂变的途径有待进一步探究㊂4.2 自噬和凋亡自噬和凋亡是心脏稳态的主要调节环节,能够提高心脏对压力过激的适应力㊂如果缺乏有效及时地清除,损伤线粒体的积累会诱导心肌细胞死亡,对心功能造成不可逆的伤害㊂实验发现,DOX 上调大鼠Bax/Bcl⁃2mRNA表达比,升高Bax和半胱天冬酶⁃3蛋白表达及TUNEL阳性核,病理检查显示左㊁右心室出现间质胶原纤维增加且结蛋白表达紊乱,说明线粒体诱导的凋亡途径被激活并造成心室损伤[53]㊂中药可以通过调控凋亡相关蛋白,以介导线粒体自噬凋亡途径㊂体外培养实验发现,西红花酸能显著降低ROS水平,减轻氧化损伤造成的线粒体膜电位降低,增强Bcl⁃2同时降低Bax表达,抑制DOX 诱导的细胞凋亡,提高H9c2细胞存活率[54]㊂在DOX诱导的大鼠心力衰竭模型中,参芪利心汤通过上调PGC⁃1αm RNA表达,升高ATP含量,双向调节相关凋亡基因,即兼顾升高Bcl⁃2表达,与降低Bax㊁半胱氨酸蛋白酶⁃3(Caspase⁃3)mRNA㊁p53表达,促进线粒体生物合成以逆转心肌重构[55]㊂谭娜等[56]发现,20㊁40mg/kg芍药苷组和右丙亚胺组均能显著抑制雄性SD大鼠因DOX氧化应激诱导的心肌凋亡,推测与减少线粒体Cyt c释放至细胞浆,降低Caspase⁃3表达有关㊂体外培养实验发现,积雪草酸呈现浓度依赖趋势增加线粒体膜通透性,激活线粒体凋亡程序,促进Cyt C被释放,对乳腺癌4T1细胞增殖抑制效果显著;同时提高胞内ROS水平,诱导凋亡蛋白Bax表达[57]㊂然而,线粒体自噬在DOX心脏毒性中的作用存在矛盾结论[58]㊂这可能与缺乏特异性及系统的统计方法㊁线粒体损伤程度㊁潜在的年龄差异等多因素相关㊂调节丝裂原活化蛋白激酶(mitogen⁃activated protein kinases,MAPK)信号通路被推测是化疗药物毒性应激引发的关键介质[59]㊂研究发现,人参糖蛋白能上调Sirt3和Bcl⁃2蛋白表达水平㊁下调Bax蛋白表达水平㊁减少Cyt c释放以及Caspase⁃3裂解㊁调节MAPK通路,从而有效减少DOX诱导的H9c2心脏细胞凋亡[60]㊂香青兰总黄酮可以调控MAPK㊁PISK/Akt通路及下游凋亡分子的表达,以保护DOX损伤细胞[61]㊂黑芥子苷明显降低Bax水平,抑制p38㊁JNK磷酸化,升高Bcl⁃2表达水平,介导p38/JNK MAPK信号通路,减少心肌细胞凋亡,缓和DOX诱导的心脏毒性[62]㊂对于现代医学无法确定线粒体自噬对癌症或DOX心脏毒性进展是驱动或抑制作用,中药显示出双向调节的优势,在不同病理发展态势上均可协助治疗两个极端变化,平衡阴阳,缓和病势发展㊂5 小结与展望DOX引发的心脏毒性是化疗药物临床治疗的重大挑战,以线粒体为靶标的分子机制成为近年研究热点㊂值得肯定的是,功能失调的线粒体与DOX 心脏毒性的病理改变存在强烈的因果关系,修复线粒体功能有助于制约DOX心脏病的发生发展㊂1262 环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.6中医认为,气血为能量之源,健脾益胃以调补气血,可协助恢复线粒体的呼吸功能和能量代谢㊂DOX毒性易损心络,心主血脉,血络瘀滞,致心脏功能障碍[2]㊂故中医药干预以益气㊁养阴㊁活血为主,加之辨证论治,在全面改善临床症状㊁恢复甚至逆转线粒体功能等方面上有独特优势,但仍存在一些不足㊂首先,中医药抑制DOX心脏毒性损伤机制研究多集中在小样本动物模型或H9c2心肌细胞模型,缺乏大规模的临床改善率㊂其次,鉴于DOX对心脏损伤具有时间依赖性,且时间越久,损伤可逆转性难度更大,中药对不同成熟度的DOX诱导心肌细胞可能存在不同的药物 通路 效应关系㊂其次,中药机理研究大多偏向单一㊁直接,对主要信号通路的实验研究较少,可能与设备限制㊁线粒体功能测量及信号因子的追踪存在困难有关㊂期待中医药加强建立更科学的评价机制,构建中医学防治DOX心脏毒性的理论体系,促进中药与分子细胞生物学结合发展,为临床抗癌㊁开发新药㊁减轻副反应提供思路㊂参考文献[1] 郭松霖,乔元勋,于淼,等.中医药防治化疗药物心脏毒性研究进展[J].中医学报,2021,36(8):1668⁃1673.[2] 白玉盛.试论中医药邪理论对血液肿瘤化疗的思考与实践[C]//2019年中国中西医结合学会血液病专业委员会学术年会暨浙江省中西医结合学会血液病专业委员会学术年会,2019.[3] 黄海,陈丽,李必保,等.从中医气㊁血浅议细胞自噬[J].中医学报,2021,36(10):2035⁃2040.[4] MEI S B,HONG L,CAI X Y,et al.Oxidative stress injury indoxorubicin⁃induced cardiotoxicity[J].Toxicology Letters,2019,307:41⁃48.[5] 卢均坤,王燕琴,初而复,等.苦参碱对阿霉素诱导大鼠心肌损伤的保护作用及其机制研究[J].现代药物与临床,2016,31(5):572⁃576.[6] Helal M,Alcorn J,Bandy B.Doxorubicin cytotoxicity indifferentiated H9c2cardiomyocytes:Evidence for acutemitochondrial superoxide generation[J].Cardiovasc Toxicology,2021,21(2):152⁃161.[7] Zorov D B,Juhaszova M,Sollott S J.Mitochondrial ROS⁃induced ROS release:An update and review[J].BiochimBiophys Acta,2006,1757(5⁃6):509⁃517.[8] Pecoraro M,Pala B,Marcantonio M C D,et al.Doxorubicininduced oxidative and nitrosative stress:Mitochondrial connexin43is at the crossroads[J].Int J MolMed,2020,46(3):1197⁃1209.[9] Akolkar G,K Bagchi A,Ayyappan P,et al.Doxorubicin⁃induced nitrosative stress is mitigated by vitamin C via themodulation of nitric oxide synthases[J].Am J Physiol CellPhysiol,2017,312(4):418⁃427.[10] MU H M,LIU H W,ZHANG J Y,et al.Ursolic acid preventsdoxorubicin‐induced cardiac toxicity in mice through eNOSactivation and inhibition of eNOS uncoupling[J].Journal ofCellular and Molecular Medicine,2019,23(3):2174⁃2183.[11] 卢均坤,吕维娟,刘洋,等.姜黄素及谷胱甘肽对阿霉素所致大鼠急性心肌损伤的保护作用[J].中国老年学杂志,2015,35(3):726⁃728.[12] Asensio⁃López M C,Soler F,Pascual⁃Figal D,et al.Doxorubicin⁃induced oxidative stress:The protective effect ofnicorandil on HL⁃1cardiomyocytes[J].PLoS One,2017,12(2):e0172803.[13] Dewanjee S,Joardar S,Bhattacharjee N,et al.Edible leafextract of Ipomoea aquatica Forssk.(Convolvulaceae)attenuatesdoxorubicin⁃induced liver injury via inhibiting oxidativeimpairment,MAPK activation and intrinsic pathway of apoptosis[J].Food Chem Toxicol,2017,105:322⁃336. [14] Sahu R,Dua T K,Das S,et al.Wheat phenolics suppress doxo⁃rubicin⁃induced cardiotoxicity via inhibition of oxidative stress,MAP kinase activation,NF⁃κB pathway,PI3K/Akt/mTOR im⁃pairment,and cardiac apoptosis[J].Food Chem Toxicol,2019,125:503⁃519.[15] Tanaka Y,Nagoshi T,Yoshii A,et al.Xanthine oxidaseinhibition attenuates doxorubicin⁃induced cardiotoxicity in mice[J].Free Radic Biol Med,2021,162:298⁃308. [16] Kaludercic N,Carpi A,Nagayama T,et al,Paolocci N.Monoamine oxidase B prompts mitochondrial and cardiacdysfunction in pressure overloaded hearts[J].Antioxid RedoxSignal,2014,20(2):267⁃280.[17] Antonucci S,Sante M D,Tonolo F,et al.The determining roleof mitochondrial reactive oxygen species generation andmonoamine oxidase activity in doxorubicin⁃induced cardiotoxicity[J].Antioxid Redox Signal,2021,34(7):531⁃550. [18] 宁佳鸣,张妍淞,姚于飞,等.表没食子儿茶素没食子酸酯对抗肿瘤所致心肌损伤的保护作用[J].食品科学,2016,37(11):180⁃184.[19] 李茹,颜旭,吴玉华,等.强心安神方对阿霉素致大鼠心肌损伤模型心肌细胞能量代谢的影响[J].湖南中医杂志,2019,35(12):106⁃108.[20] 高宇辉,卜雯婧,信钰,等.参附注射液对阿霉素所致心肌毒性的保护作用研究[J].北京中医药,2022,41(3):270⁃274.[21] 彭小平,陈璿瑛,李文娟,等.丹红注射液对阿霉素大鼠心肌损伤的保护作用[J].中国老年学杂志,2015,35(1):129⁃131.[22] ZHANG Z,SHENC,WU N,et al.Gab1overexpressionalleviates doxorubicin⁃induced cardiac oxidative stress,inflammation,and apoptosis through PI3K/Akt signaling pathway[J].J Cardiovasc Pharmacol,2022Jul18.doi:10.1097/FJC.0000000000001333.[23] LIAO W,RAO Z,WU L,et al.Cariporide Attenuates。
氧化应激介导阿霉素引起心脏毒性机制及其防治进展
氧化应激介导阿霉素引起心脏毒性机制及其防治进展摘要】阿霉素是一种广泛用于多种癌症治疗的抗肿瘤抗生素。
作为化疗药物，由于心脏毒性，它在临床上应用受到了限制。
氧化应激被认为是阿霉素引起心脏毒性的重要原因。
本文旨在总结氧化应激介导阿霉素引起心脏损伤的机制和降低心脏毒性的办法，为充分认识和临床防治阿霉素的副作用提供参考。
【关键词】阿霉素；心脏毒性；氧化应激；活性氧【中图分类号】R363.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）27-0005-03Research progress of oxidative stress mediated doxorubicin-induced cardiotoxicity and its preventionLi Chengbin, Xu Zhimeng, Li Ping(Communication author)School of Traditional Chinese Medicine,China Pharmaceutical University,Nanjing, Jiangsu 210009,China【Abstract】Doxorubicin is an antitumor antibiotic widely used in treatment of various cancers.As a chemotherapeutic drug,its clinical application has been limiteddue to cardiotoxicity.Oxidative stress has been recognized as an important role of cardiotoxicity induced by doxorubicin.This review aimed to summarize the mechanism of oxidative stress mediated doxorubicin-induced heart injury and Methods of relieving its cardiotoxicity,and provide a reference for fully understanding and clinical prevention of side effects induced by doxorubicin.【Key words】Doxorubicin; Cardiotoxicity; Oxidative stress; Reactive oxygen Species阿霉素（Doxorubicin，DOX）是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，应用于急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌等。
乳腺癌化疗心脏毒性反应的临床观察与防治
表 １ 第３周期化疗 结束后心电图改变情况 ｎ ＳＴ—Ｔ改变 早搏 房 颤 传导 阻滞 窦缓 窦速 无变化
癌术 后患者给 予ＣＡＦ方案化疗 ，其 中３９例 加用还原型谷 胱甘肽
辅助化疗 ， 观察到化疗后 心脏毒性反应 较前 明显减少 ，现总结
报告 如下。
１ 临床 资料
１．１ 一般资料 所有病例均选 自我院 门诊及住 院病人 ， 均为女 性 。年龄 ：２８～６７岁 ，中位年龄 ：４８岁 。随机 分为 治
当代医学 ２００９年４月第 １５卷第 ｌ０期总第 １６５期 Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｐｒ．２００９，Ｖｏ１．１５ Ｎｏ．１０ Ｉｓｓｕｅ Ｎｏ．１６５
乳腺癌化 疗心脏毒性反应的 临床观察 与防治
宋 广全 梁 日升
ＣＡＦ方案（环磷 酰胺 ＋阿霉 素 ＋５一氟尿 嘧啶）是 目前 乳腺癌 术后辅助化疗 的基 本方案 ，被 临床广泛使用 。但 阿霉 素（ＡＤＭ） 对 心脏 的毒副作用 限制 了其在临床上 的应用 。我们对８２例 乳腺
社 ， １ ９９９：６９９． ［３】 吴 连 波 ．胆 汁 反 流 性 胃粘 膜 损 伤 诸 因 素 分 析 ．哈 尔 滨 医
药 ２０００，２０： ． 【４】 Ｌｉ丫Ｙ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｈ，ＨａｚｅｌＩ ｓ，Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ ａｎｄ ｂｉｌｅ ｒｅ—ｆｌｕｘ
还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察
・ ７５４ ・
中国康复理论与实践 ２ ０ ０ ８年 ８月第 ｌ ４卷第 ８期 Ｃ ｉ Ｒｅａ ｉＴｈｏｙＰ ａｔ ｈｎＪ ｈ ｂｌ ｅｒ ｒｃ，Ａｕ ．２ ０ ，Ｖｏ．１ ，Ｎｏ ｇ ０８ １ ４ ．８
临 床 研 究
还 原 型 谷 胱 甘 肽 预 防 表 阿 霉 素 心 脏 毒 性 的 观 察 源 性 还 原 型 谷 胱 甘肽 （ Ｈ） 摘 ＧＳ 预防 表 阿 霉 素 心 脏 毒 性 的疗 效 。 方 法 ６ Ｏ例 乳 腺 癌术 后 患 者 随 机 分 为 治 疗
组 和对 照 组 ， ３ 各 Ｏ例 。治 疗 组 接 受 连 续 ６个 周 期 ＣＥＦ方 案 化 疗 ＋ ＧＳ 治 疗 ； 照 组 仅 采 用 ＣＥ Ｈ 对 Ｆ方 案 化 疗 。 化 疗 前 、 疗 ３个 周 化 期 及 ６个 周 期 后 ， 用 心 电图 、 利 心肌 酶 、 钙 蛋 白 Ｉ（ ＴｎＩ） 常规 超 声 心动 图及 组 织 多 普 勒 超 声 技 术 评 价 两 组 患 者 化 疗 后 的 心 脏 毒 肌 ｃ 、 性 。结 果 化 疗 ３个 周 期 后 ， 组 患 者 的心 电改 变 、ＴｎＩ损 伤 情 况 、 心 室 射 血 分 数 （ 两 ｃ 左 ＥＦ） 左 心 室 短 轴 缩 短 率 （ Ｓ） 二 尖 瓣 舒 张 早 、 Ｆ 、 期 流 速 峰 值 ／ 张 晚 期 流 速 峰 值 （ Ａ）、 舒 Ｅ／ Ｅ峰 流 速 时 间 （ ＤＴ） 心肌 肌 酸 激 酶 （ 、 ＣＫ） 肌 酸 激 酶 同工 酶 （ 、 ＣＫ— ＭＢ） 乳 酸 脱 氢 酶 （ ＤＨ） 、 Ｌ 等 无 显 著 性 差 异 （ ＞ Ｏ ０ ） 舒 张 功 能 参 数 Ｅｍ／ Ｐ ．５ ， Ａｍ 有 非 常 显 著 性 差 异 （ ｄ ０ ０ ） Ｐ ． １ 。化 疗 ６个 周 期 后 ， 组 患 者 的 ＥＦ、 、０肌 酶 两 ＦＳ 一 ＣＫ、 ＣＫ— ＭＢ、 ＬＤＨ 无 显 著性 差 异 （ ＞ Ｏ ０ ） 心 电改 变 、 Ｔｎ Ｐ ．５ ； ｃ Ｉ损 伤 情 况 有 显 著 性 差 异 （Ｐ ＜ ０ ０ ） 舒 张 功 能 参 数 Ｅ／ ＤＴ、 ｍ／ ．５ ； Ａ、 Ｅ Ａｍ 有 非 常 显 著性 差 异 （ ｄ ０ ０ ） Ｐ ． １ 。结 论 ＧＳ 对 表 阿 霉 素 引 起 的心 脏 毒 性 有 防治 作 用 ， 制可 能 与 ＧＳ 的 抗 氧 化 及 抑 制 钙 超载 Ｈ 机 Ｈ
还原型谷胱甘肽的作用有哪些？
还原型谷胱甘肽的作用有哪些？
还原型谷胱甘肽是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，为白色粉末状，它不容易被氧化，属于化药及生物制品。
它的作用有很多，比如保肝护肝、解毒等，下面给大家详细介绍还原型谷胱甘肽的主要作用是什么？
★1，保肝护肝
本品活性成分为还原型谷胱甘肽，可参与体内三羧酸循环，激活各种酶，本品临床用于保护肝脏。
本药能抑制脂肪肝形成，也能改善中毒性肝炎和感染性肝炎的症状。
用于各种肝病，尤其对酒精中毒性肝病、药物中毒性肝病（包括抗癌药、抗结核药、精神神经药物、抗抑郁药、对乙酰氨基酚和中药等）有肯定的疗效，对感染性肝病——乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎中的慢性活动型亦有改善症状、体征和恢复肝功能的作用。
★2，解毒
本药还具备解毒功能，能与亲电子基与自由基等有害物质结合，从而产生解毒和保护细胞的疗效。
动物实验表明，谷胱甘肽能降低顺铂所致的肾功能异常和神经毒性。
可用于重金属、有机溶剂等中毒的解救。
★3，抗癌防癌
谷胱甘肽降低化疗药物毒性的作用具有临床意义，可预防和治疗放射性损伤、白细胞减少症及放射线引起的骨髓组织炎症。
★4，美容
在维持细胞生理功能方面起着重要的作用，可用于用于面部色素沉着、汗斑和各种原因引起的色素沉着。
★5，眼部疾病
促进眼组织的新陈代谢，可抑制晶体蛋白质巯基的不稳定，防止白内障及视网膜疾病的发展，因而可用于角膜炎、角膜外伤等。
对这类疾病应在进入老年期前，即开始经常使用此类抗氧化剂，能够起到预防作用。
同时，也有良好的增加视力的作用。
滴眼液用于早期老年性白内障，还可用于角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎等。
阿霉素心脏毒性的防治与药物防护
著下降。Ｌ ｇａ ￣ｈ 等采用 ３ ｉ、４ｈ ４ 、６ｈ应用阿霉 素 ， ０ｍ ｎ２ 、８ｈ ９ 进行
心 肌 活检 。３ ｉ 用 药 组 （ 霉 素 累积 量 ４ ５ｍ ｍ ） ０例 患 者 ０ｍ ｎ 阿 ６ ３ 中 ，４例 出 现 重 度 心 脏 毒 性 ， 持 续 静 脉 滴 注 组 （ 霉 素 累积 量 １ 而 阿
芩苷组升高显著 。黄芩苷能使 内源性氧 自由基清 除系统功 能进
一
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
步增强 ， 自由基对心 肌的损伤 、 使 膜质 生成 的脂 质过氧化 物基
１ 阿霉素的给药 方式
通 过 改 变 阿霉 素 的 用 药 方 法 ， 以达 到 在 对 临 床 效 果 无 明显 影
转 移 酶 （ ｌｎ ｉｄｈ ｄ ， Ａ） ｍａ ｄａ ｅ ｙｅＭＤ 的作 用 降 低 。 ｏ ｌ ２２ 辅 酶 Ｑ。 辅 酶 Ｑ。 可 以 作 为 细 胞 呼 吸 和 细 胞 代 谢 激 活 ． 既 剂 ， 时还 能 用 作 重 要 的 非 特 异 性 免 疫 增 强 剂 和 抗 氧 化 剂 ， 酶 同 辅
响基础上使其毒性反应降到最小 ， 已成为 目前国 内外 临床研究 其
焦 点 。主 要 有 以下 两种 方 法 ： １ 将 短 时 间静 脉 注 射 改 为 较 长 时 （）
Ｑ。 能保护 Ｄ ｘ所引起 的心肌损 害 。Ｋｓ ｏ ｉ ｈ等研究结 果证实 ， 外
源 性 辅 酶 Ｑ。 拮 抗 Ｄ ｘ 牛 心 脏 病 线 粒 体 辅 酶 Ｑ。 的 抑 制 作 。 能 ｏ对 酶
６０ ｍ ／ ２ ０ ｇ ｍ ） １例中仅 发生 ２例 （ Ｐ＝００ ２ 。Ｓ ａｉ ．０ ） ｈ ｐ ａ等对 阿霉 ｒ
素２ ｎ 脉滴 注和 ６ｈ 脉 滴 注 的 比较 性 研 究 发 现 ， ０ｍｉ 静 静 累积 量 达 ４ ０ｍ ／ ， ０ ｇｍ 时 心脏 毒 性 的发 生率 分 别 为 ２ ％ 和 ６ 。 １ ％
阿霉素诱导心脏毒性的机制
酶 的作用 下转 变为带一个多余 电子的半醌阿霉素 。 在有氧情 况下 ，极不稳定的半醌阿霉素将多余 电子传递给分子氧形成
更 稳 定 的超 氧 阴 离 子 自 由基 （ Ｏ ２ 一 ）－ － ９后 者 又 可 进 一 步 转 化 为 多种 自 由基 ，包 括 羟 自由基 （・ ＯＨ）、过 氧 化 氢 （ Ｈ２ ０ ２ ）
素 。 还 原 酶 等 ） 、ＡＴ Ｐ合 成 （ 如 Ａ Ｔ Ｐ合 成 酶 、腺 嘌 呤核 苷
隙释放 至胞 浆 ，与胞 浆 中 的凋亡 酶激 活 因子． １（ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｔ ｉ ｃ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ － １ ，Ａｐ ａ ｆ － １ ）、ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ． ９酶原形成复
４ 钙稳 态 紊乱
正常情况下 ，细胞 内钙 离子浓度约为胞外 的 １ ／ １ ０ ，主
要储存于肌浆 网和线粒体 内。 研究表 明胞 内钙超载是 阿霉素 引发心脏毒性 的重要成 因之一 。阿霉素通过多途径共 同作 用引起胞 内钙超载 ：膜脂质过氧化使细胞膜通透性增大 ，胞
外 钙 离 子 内 流 增 加 ； 抑 制 Ｎａ ． Ｋ ＋ ． Ａ Ｔ Ｐ 酶 的 活 性 ， 增 加
等。此外，阿霉素可以与金属形成复合物 ， 产生大量 自由基Ｉ ” 。
与肝 、肾等器官相 比，心肌 氧化 代谢旺盛 ，产生较 多的氧 自 由基 ，而超氧化 物歧 化酶 （ Ｓ ＯＤ）、谷胱甘肽 过氧 化物酶 （ ＧＳ Ｈ ． Ｐ ｘ ）、过氧化氢 酶 （ Ｃ Ａ Ｔ）活 力相对较低 ，不能及
赖性 的不可逆 的充血性 心力衰竭，从而限制其临床应用 。目
硫普罗宁对阿霉素心脏毒性的保护作用及机制
硫普罗宁对阿霉素心脏毒性的保护作用及机制姚荣欣;冯亮华;夏轶姿;朱宝玲【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》【年(卷),期】2009(14)11【摘要】目的:研究硫普罗宁(MPG)对阿霉素(ADM)心脏毒性的保护作用及机制。
方法:建立ADM损伤大鼠心脏模型,灌胃给予MPG,检测血清肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)及脑钠肽(BNP)、心肌组织超氧化物歧化酶(SOD)活力,丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量及一氧化氮合酶(NOS)的活性,并观察心肌组织病理改变。
结果:与ADM大鼠心脏模型组相比,MPG干预ADM处理后大鼠的血清cTnⅠ、CK-MB及BNP显著降低(P<0.05或P<0.01),心肌组织SOD活力显著增高,MDA、NO含量,总NOS活力及iN-OS活力显著降低(P均<0.01),心肌组织病理积分显著下降(P<0.05)。
结论:MPG对ADM心脏毒性具有较好的保护作用;MPG可能通过恢复心肌组织SOD的活力、抑制iNOS活性使心肌组织NO产生减少,从而减轻ADM所致大鼠心肌组织的氧化损伤。
【总页数】5页(P1216-1220)【关键词】硫普罗宁;阿霉素;心脏毒性【作者】姚荣欣;冯亮华;夏轶姿;朱宝玲【作者单位】温州医学院附属第二医院血液科;厦门市第二医院血液科【正文语种】中文【中图分类】R965.1【相关文献】1.蛇床子素对阿霉素心脏毒性的保护作用及机制研究 [J], 张晓丹;余迎梅;范春兰;刘旺2.还原型谷胱甘肽对阿霉素致大鼠心脏毒性的保护作用及其机制 [J], 张红欣;韩鲁军;安召伟;许会军;胡智慧;李颖3.还原型谷胱甘肽对表阿霉素所致心脏毒性的保护作用及机制探讨 [J], 张红欣;韩鲁军;安召伟;许会军;胡智慧;李颖4.二苯乙烯苷对阿霉素心脏毒性的保护作用及机制 [J], 张韶辉;常慕君;王嘉陵5.姜黄素对阿霉素致大鼠心脏毒性的保护作用及机制探讨 [J], 高秋;杨松;陈燕春;季燕妮;周维因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
常见抗肿瘤药物的不良反应及处置对策分析
常见抗肿瘤药物的不良反应及处置对策分析摘要：化疗药物由于对肿瘤细胞的巨大杀伤作用而广泛用于临床，现已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段。
但化疗药物的选择性差，在杀伤癌细胞的同时，不可避免的清除了正常细胞，因此化疗后的不良反应较为显著。
现本文化疗后的主要不良反应及预防办法详述如下。
关键词：化疗；肿瘤一、外渗抗肿瘤药物在输注过程中漏入或浸润到皮下会发生局部反应，包括局部渗漏引起组织反应或坏死，严重者可发生栓塞性静脉炎。
这与抗肿瘤药物的组织刺激性有关。
引起强刺激性的药物有：更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞宾等。
如果发生药液外渗或栓塞性静脉炎，应立即停止输液，限动肢体，回抽外渗药物，拔针，外渗部位避免施压；局部使用解毒剂；按不同药物局部用冷敷或热敷；局部用中药或硫酸镁等。
二、过敏反应较易发生过敏反应的细胞毒药物有紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、博来霉素、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂等。
过敏反应可分为局部和全身：局部过敏反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星；在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身性过敏反应，可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。
患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、排便感及焦虑等。
应用易发生过敏的抗肿瘤药物前，可预防性使用地塞米松等药物，输液期间严密观察，并根据过敏反应分级情况，对症应用肾上腺素、沙丁胺醇、甲强龙等。
三、发热已知能引起发热化疗药物有：博来霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。
发热反应一般不需特别处理。
有博来霉素引起的过高热，系罕见敏感个体直接释放致热源所致，也有与疾病相关的发热，如淋巴瘤患者在使用博来霉素过程中发热的现象，因此在淋巴瘤患者中使用博来霉素，应在用药前以低剂量（1㎎）做皮肤试验，严密观察体温、血压。
生脉注射液联合左卡尼汀对阿霉素化疗患者的心肌保护作用
生脉注射液联合左卡尼汀对阿霉素化疗患者的心肌保护作用陈大可;王娟【摘要】目的：探讨生脉注射液联合左卡尼汀对阿霉素相关心脏毒性反应的保护作用。
方法将60例患者随机分为对照组和治疗组，对照组采用单纯化疗，治疗组在化疗同时加用生脉和左卡尼汀注射液。
治疗前后检测心电图、心脏超声、cTnI。
结果化疗后对照组与治疗组心电图异常率分别为53．33％和16．67％，差异有统计学意义（P＜0．05）；两组cTnI值分别为（0．394±0．054） ng/ml和（0．158±0．035） ng/ml，差异亦有统计学意义（ P＜0．05）。
化疗后治疗组LVEF值略高于对照组，差异无统计学意义（P＞0．05）。
结论生脉注射液联合左卡尼汀具有良好的预防和减轻阿霉素所致急性心脏毒性作用。
%Objective To investigate the protective effect of Sheng Mai injection combined with Levocarnitine for adria -mycin-related cardiac toxicity .Methods 60 cases were randomly divided into the control group and the therapy group ,the control group were treated by chemotherapy ,the therapy group were treated by chemotherapy ,Sheng Mai injection and Levocarnitine .The electrocardiogram ,cardiac ultrasound and cTnI were detected before and after therapy .Results The abnormal rates of electrocar-diogram in the 2 groups were 53.33%and 16.67%,the difference had statistical significance (P<0.05).And the concentration of serum cTnI after therapy in the therapy group was significantly lower than that of the control group [(0.394±0.054)ng/ml vs (0.158 ±0.035)ng/ml,P<0.05].LVEF in the 2 groups after therapy had no statistical significance (P>0.05).Conclusion ShengMaiinjection and Levocarnitine could obviously prevent and reduce the acute cardiac toxicity reaction caused by adriamy -cin.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2014(000)003【总页数】3页(P349-351)【关键词】生脉注射液;左卡尼汀;阿霉素;心脏毒性反应【作者】陈大可;王娟【作者单位】226300 南通市通州区人民医院;226300 南通市通州区人民医院【正文语种】中文【中图分类】R730.53阿霉素是蒽环类抗肿瘤抗生素，其抗瘤谱广、作用强，是广泛用于恶性实体瘤及血液系统恶性肿瘤的最常见药物之一。
还原型谷胱甘肽说明书
还原型谷胱甘肽说明书GSH注射用还原型谷胱甘肽说明书注射用还原型谷胱甘肽说明书药品名称通用名：还原型谷胱甘肽商品名：英文名：Reduced glutathione for Injection汉语拼音：Zhusheyong Huanyuanxing Guguanggantai其主要成份为还原型谷胱甘肽其结构式为：分子式：C10H18O6N3S分子量：308.33性状药理毒理还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（－SH），广泛分布于机体各器官内，为维持细胞生物功能已呈有重要作用。
它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。
本品能激活多种酶[如巯基(-SH)酶等]，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，有助于减轻化疗、放疗的毒副作用，对化疗、放疗的疗效无明显影响，如保护肾小管免受顺铂损害的主要机制为肾小管细胞内含谷胱肽解毒时所需的r-谷酰氨转肽酶，而痛细胞却无此酶，故在不影响本品的细胞毒效应同时保护了，正常组织但器官。
且对放射性肠炎治疗效果较明显；对于贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者应用，可减轻组织损伤，促进修复。
通过转甲基及转丙氨基反应，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。
药代动力学小鼠肝注约5小时达血浓峰位，t1/2约24小时，在肝、肾、肌肉分布最多。
适应症用于：①化疗患者：包括用顺氯铵铂、环磷酰胺、阿霉素、红比霉素、博来霉素化疗，尤其是大剂量化疗时；②放射治疗患者；③各种低氧血症：如急性贫血，成人呼吸窘迫综合症，败血症等；④肝脏疾病：包括病毒性、药物毒性、酒精毒性及其它化学物质毒性引起的肝脏损害。
⑤亦可用于有机磷、胺基或硝基化合物中毒的辅助治疗。
还原性谷胱甘肽
还原性谷胱甘肽关于《还原性谷胱甘肽》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
氧化性硫辛酸主要是对于一些现阶段已经放疗环节，而且会出現很多欠佳化疗反应的病人开展医治，这类药品是根据注射的方式开展医治的，但是要留意氧化性硫辛酸在应用后可能也会造成副作用，较为普遍的是恶心干呕的反映，需要大伙儿去严格监督，对症治疗应用。
作用与主冶用以：血压放疗病人：包含用顺氯铵铂、环磷酰胺、阿霉素、红比霉素、博来霉素放疗，尤其是大使用量放疗时;血液肿瘤放疗病人;补充各种各样低氧血症：如亚急性贫血，成年人呼吸窘迫综合征，败血症等;负重肝胆疾病：包含病毒性感染、药品毒副作用、乙醇毒副作用以及它化合物毒副作用造成的肝脏危害。
足月也可以用以甲基对硫磷、胺基或硝基化合物中毒了的輔助医治。
氧化性型GSH构造给药途径血压静脉注射：将之融解于注射自来水后，添加100ml盐水中静脉滴注，或添加低于20Ml的盐水中迟缓静脉注射;血液肌肉注射给药：将之融解于注射自来水后肌肉注射。
使用量血压放疗病人：给化疗药前15分鐘内将1.5g/m2本产品融解于100ml盐水中，于15分鐘内静脉滴注，第2～5天每日肌肉注射本产品600mg。
应用环磷酰胺(CTX)时，为防止泌尿生殖系统危害，建议在CTX注射完后马上静脉注射本产品，于15分鐘内滴注结束;用顺氯铵铂放疗时，建议本产品的使用量不适合超出35mg/mg顺氯铵铂，以防影响放疗实际效果。
血液脂肪性肝炎肝损伤时：静脉注射盐水250Ml再加本产品1200mg,每天一次。
常见问题血压在医师的监测下，去医院内应用本产品。
血液注射前务必彻底融解，外型回应、没有颜色;融解后的本产品在室内温度下可储存2钟头，0～5℃储存8钟头。
补充放到少年儿童不容易碰触的地区。
多媒体抗肿瘤药对心脏的毒性反应及防治
细胞产生强烈的损伤作用。
.
5
正常情况下体内的超氧歧化酶（SOD）和谷胱 甘肽过氧化物酶（GSH-PX）可以及时催化H2O2 及过氧化脂质，使其还原为H2O和O2，从而减少 过氧化脂质的形成，减少其对膜、微粒体及线粒 体的损伤，但由于正常心肌组织中SOD水平较低， 加上ADM又可降低GSH-PX及SOD在心肌组织中 含量，因此ADM所产生的自由基及超氧化物不能 被充分清除，而损伤心肌细胞。
.
9
②接受过纵膈放疗（心脏在放射区内）者，如 使用ADM，累积量应限于400mg/m2以下。正在进 行纵膈或胸腔放射期间不宜用ADM。
③伴有冠心病、高血压病、心瓣膜病、糖尿病 心脏病者。
④近来有心肌损害史或明显心功能不全者禁用。 ⑤ADM与环磷酰胺、丝裂霉素、更生霉素等合 用，亦可增加心脏毒性的危险。
.
18
在嗣后药动学研究中显示有给药次序依赖性。如 先 用 紫 杉 醇 200mg/m2 静 滴 3 小 时 后 15 分 钟 给 ADM （60mg/m2），则血中ADM峰值浓度（Cpk）明显高 于相反的序贯。这可解释紫杉醇增加ADM的心脏毒性 的原因。再者二药给药的间隔时间亦很重要，如果在 ADM用后立即给予紫杉醇，则ADM的Cpk要比ADM 静滴3小时后再给紫杉醇高30%。
给小鼠、大鼠、田鼠、兔和犬等以中毒剂量的 阿霉素引起心脏毒性时，应用右丙亚胺均能有效地 保护该毒性，表现为心脏病灶明显减少，生存率提 高，特别对自发性高血压大鼠的心脏保护作用更著， 而该大鼠对阿霉素引起的心脏毒性特别敏感。
绿汀诺分享
在肿瘤科的应用
肿瘤科 • 肝功能异常的患者
• 预防和治疗化疗药物
引起的药物性肝损伤
• 预防和治疗化疗药物
的神经毒性、心脏毒 性、肾毒性
伤，如放射性肠炎、 放射性肺损伤、放射 性口腔反应等
• 放疗引起的放射性损
在肿瘤科的应用
肿瘤科 • 肝功能异常的患者
• 预防和治疗化疗药物
引起的药物性肝损伤
• 预防和治疗化疗药物
消化系统
泌尿系统
循环系统
神经系统
还原性谷胱甘肽的药理作用
清除自由基
对抗氧应激
1
维持细胞膜结 构的完整性
2
解除内外源毒 物(包括药物)的 毒性
3
4
参与体内其他 多种生理生化 反应
肿瘤放化疗引起氧化应激，损伤正常细胞
药物本身含有的及其经过细胞色素酶P450代谢产生的亲电子基、自由基和氧基等有 害活性物质产生超过了肝内GSH代偿水平，即可发生中毒性肝细胞坏死。
细胞保护和修复的基础用药
商品名：绿汀诺 通用名：注射用还原型谷胱甘肽 性状：白色疏松块状物或粉末 规格：0.3g、0.6g、1.2g、1.8g
还原型谷胱甘肽
还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一种广泛存在 于人体正常细胞内的生物活性物质，是人类细胞中自然合 成的含量最丰富的含巯基的低分子三肽。
GSH组942例
• 肝功能正常
对照组840例
• 肝功能正常
• 肺癌359例；乳腺癌238例，胃肠
道癌137，头颈癌94例，妇科恶性 肿瘤73例，恶性淋巴瘤41例 疗方案也基本一致
• 肺癌323例，乳腺癌248例，胃肠
道癌123例，头颈癌76例，妇科恶 性肿瘤48例，恶性淋巴瘤22例 疗方案也基本一致
三维适形放射治疗计划照射野位置的模拟验证
本研究共纳入乳 腺癌 根治术后行 常规化疗病 人 １６例 ， １ 随机 分为 ６ 和 ５ Ｏ例 ６例分别接受试验治疗 （ 还原型谷 胱甘肽 ＋化 疗） 和对照治疗（ 单纯化疗 ） 。４周期 治疗后试验 治疗组 出现
８例 Ｅ Ｇ异 常 ， Ｃ 比率为 １ ． ％ ， 照组 出现 １ ３３ 对 ４例 Ｅ Ｇ异 常 ， Ｃ
ｃ ） 米托蒽醌 等 ，目前乳腺 癌 的大多数 联合 化疗方 案均 以 ｉ 、 ｎ 此药为基础 ， 其临床疗效得 到公 认 ， 副作 用尤其 是心脏 毒 但 性 限制了在临床上 的应用 。蒽环类 药物 所致 心肌 毒性 的病 理学表现为 ： 心肌 细胞 变性 、 线粒体和 肌浆 网水肿 、 细胞空 泡
增多 以及凋亡增多 。临床表 现为 ： 一过 性心 电 图改变 ， 包 括室上性心动过速 、 室性期 前收缩及 ｓ —Ｔ改变 ， 可出 Ｔ １％ 现延迟性进行性心肌病变 ， 表现为充血性 心力衰竭 。针 对蒽
心功能比较， ２ 经Ｘ 检验 ， 差别无统计学意义（ ０ ０ ） Ｐ＞ ． ５ 。以
［ ］ 魏道 武 ， 应东． ３ 李 生脉 散对 阿霉 素大 鼠心 肌损 伤 的保 护作 用
［ ］ 中药药理 与临床 ，９ ９，５ ４）９～１． Ｊ． １９ １ （ ： １ ［ 杨辉 ， ４］ 吴伟 康． 阿霉 素性心力 衰竭模型 与氧化应激 ［ ］ 医学 动 Ｊ． 物防制 ，０ ４ ２ （ １ ６ ５～６７ ２ ０ ，ｏ １ ）：５ ５． ［ ］ 张宏丽 ， ５ 周静． 蒽环 类药 物心脏 毒性 的研 究进 展 ［ ］ 华西 医 Ｊ．
治疗组 ４周期 化疗前后心功 能无 改变 ； 照组经 ４周期 对
化疗后有 ３例 出现 心功 能 Ⅱ级 ， 化 疗前 后 两组 心功 能 比 但
西替利嗪对阿霉素所致心脏毒性的保护作用
西替利嗪对阿霉素所致心脏毒性的保护作用胡珍娉;常伟;张义成【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2007(036)004【摘要】目的探讨新一代抗组胺药物西替利嗪(Cetririzine, CTZ)对阿霉素(Adriamycin, ADR)所致小鼠心脏毒性的拮抗作用.方法将实验小鼠分为生理盐水对照组, 生理盐水+ADR组和CTZ+ADR组,观察接受生理盐水+ADR或CTZ+ADR注射的小鼠心脏组织学变化,心肌细胞凋亡,心肌肌钙蛋白(cTnT)浓度以及小鼠的存活率.结果与生理盐水对照组比较,生理盐水+ADR组小鼠心肌细胞表现为明显的变性、空泡形成及心肌纤维断裂等,心肌细胞TUNEL阳性;CTZ可减轻ADR所致的心脏毒性并抑制ADR所诱导的心肌细胞凋亡;CTZ+ADR组的cTnT显著低于生理盐水+ADR组[(1.03±0.21) vs (8.54±0.93) ng/ml, P《0.01];CTZ+ADR组的小鼠3个月生存率明显高于生理盐水+ADR组(88% vs 64%, P《0.01).结论 CTZ可减轻ADR所致的心脏毒性并改善小鼠生存率.【总页数】3页(P459-461)【作者】胡珍娉;常伟;张义成【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院,综合科,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院,血液内科,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院,血液内科,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.吡格列酮对阿霉素所致小鼠心脏毒性保护作用 [J], 李玲莉;张宁;魏文迎;胡灿;唐其柱2.还原型谷胱甘肽对表阿霉素所致心脏毒性的保护作用及机制探讨 [J], 张红欣;韩鲁军;安召伟;许会军;胡智慧;李颖3.京尼平苷对阿霉素所致小鼠心脏毒性的保护作用 [J], 胡连杰; 曹锦; 马雪芹; 姜志龙; 蔡飞; 张又枝4.京尼平苷对阿霉素所致小鼠心脏毒性的保护作用 [J], 胡连杰; 曹锦; 马雪芹; 姜志龙; 蔡飞; 张又枝5.经皮无创耳迷走神经刺激对阿霉素所致心脏毒性的保护作用 [J], 郭辅定;殷铭;赖燕秋;刘志豪;刘子韩;金晓星;江洪因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
阿霉素 (Doxorubicin) 化疗药物
阿霉素 (Doxorubicin) 化疗药物阿霉素（Doxorubicin）化疗药物阿霉素（Doxorubicin）是一种广泛应用于临床的化疗药物，常用于治疗多种恶性肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等。
本文将对阿霉素的药理作用、副作用及使用注意事项进行探讨。
一、药理作用阿霉素作为一种抗肿瘤药物，主要通过以下几个方面的药理作用来抑制肿瘤细胞的生长和扩散：1. DNA相互作用：阿霉素能够与DNA结合，干扰DNA的正常复制和修复过程，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
2. 发挥自由基效应：阿霉素可生成一种具有强氧化性的物质，这种物质可以破坏肿瘤细胞的核酸和脂质，导致细胞死亡。
3. 阻断RNA和蛋白质合成：阿霉素能够直接干扰肿瘤细胞内的RNA和蛋白质的合成过程，从而抑制细胞功能的正常表达。
二、副作用1. 心脏毒性：阿霉素的使用可能导致心脏毒性反应，如心肌炎、心肌坏死等。
因此，在使用阿霉素期间，患者需要进行定期心脏功能监测，以及采取必要的心脏保护措施。
2. 骨髓抑制：使用阿霉素可能会导致骨髓功能的抑制，从而降低患者的免疫力和造血功能。
因此，在使用阿霉素期间，需要进行定期血常规监测，以及加强感染防护和输血治疗。
3. 恶心、呕吐和腹泻：阿霉素的使用可能引起消化系统反应，如恶心、呕吐和腹泻。
对于这些不良反应，可以采取给予抗吐药物、分次给药等措施来减轻症状。
4. 毛发脱落：阿霉素可导致患者发生暂时性的头发脱落现象。
尽管这对于许多患者来说是难以接受的副作用，但头发通常会在停药后逐渐恢复生长。
三、使用注意事项1. 必须在专业医生的指导下使用：阿霉素是一种非常强效的抗肿瘤药物，其用药方案需要根据患者的具体情况进行调整。
因此，患者在使用阿霉素之前必须咨询专业医生，并按照医生的指导进行使用。
2. 注意药物存储条件：阿霉素是一种需要特殊存储条件的药物，应远离阳光照射、高温和潮湿等环境，避免因不当存储导致药物失效。
3. 避免剂量遗漏或过量使用：使用阿霉素需要严格按照医嘱剂量进行，避免剂量遗漏或过量使用，以免影响治疗效果或出现严重副作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 754•中N垛&现论与实践 2008 年 8 月笫丨4 卷策 8 期 Chin J Rchabil Theory Pract. A UR. 2008. Vol. 14, No. 8•临床研究•还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察宫艳丽，张清媛[摘要] 目的观察外源性还原型谷胱甘肽（GSH）预防表阿霉素心脏毒性的疗效.方法60例乳腺癌术后患者随机分为治疗组和对照组，各30例。
治疗组接受连续6个周期CEF方案化疗+ GSH治疗：对照组仅采用CEF方案化疗。
化疗前、化疗3个周期及6个周期后，利用心电图、心肌酶、肌钙蛋白1 (cTnⅠ)、常规超卢心动图及组织多普勒超声技术评价两组患者化疗后的心脏毒性。
结果化疗3个周期后，两组患者的心电改变、cTnⅠ损伤情况、左心室射血分数（EF)、左心室短轴缩短率（FS)、二尖瓣舒张早期流速峰值/舒张晚期流速峰值（E/A）、E峰流速时间（DT)、心肌肌酸激酶（CK)、肌酸激酶间工酶（CK-MB)、乳酸脱氢酶（LDH)等无显著性差异（P >0.05),舒张功能参数Em/Am有非常显著性差异（P<0.01),化疗6个周期后，两组患者的EF、FS、心肌酶CK、CK-MB、LDH无显著性差异（P>0.05);心电改变、cTtiⅠ损伤悄况有显著性差异（P<0.05);舒张功能参数E/A、DT、Em/ Am有非常显著性差异（P<0.01）。
结论GSH对表阿霉素引起的心脏毒性有防治作用，机制可能与GSH的抗氧化及抑制钙超载有关。
[关键词]还原细谷胱甘肽；表阿筘索；心脏毋性；顼防作用Prophylactic Effect of Reduced Glutathione on Cardioloxicity Induced by Epirubicin GONG Yan-li f ZHANG Qing-yuan. Tumor Hospital of Harbin Medical Vniuersity * Harbin 150040. Heilongjiang% ChinaAbstract] Objective To explore the efficacy and mechanism of exogenous reduced glutathione (GSH) on cardiotoxicily induced by epirubicin (EPI). Methods 60 postoperative patients with breast cancer were randomly divided into the treatment group and control group with 30 cases in each group. The treaimcm group received 6 cycles of chemotherapy with CEF regimen plus the reduced GSH. The control group also received 6 cycles of chemotherapy only with CEF alone. The cardiotoxicity of all patients were estimated by the ECG» myocardial enzymes, troponin I (cTn I ), ultrasoundcardiogram and tissue Doppler technique before hemother apy and after 3 cycles and 6 cycles of chemotherapy. Results After 3 cycles of chemotherapy» there were no significant differences in ECG f cTn I « left ventricle ejection fraction (EF), fraction shortening (FS)» E/A. decline time (I)T) and myocardial creatine kinase (CK). isoenzyme of creatine kinase containing M and B subunits <CK MB), lactate dehydrogenase (LDH) between two groups {P >0. 05)» While» there was a significant difference in Em/Am between two groups ( P<C0. 01). After 6 cycles of chemotherapy, there were also no significant differ ences in EF*, FS» myocardial CK, CK MB, LDH between two groups ( P >0. 05)* there were significant differences in ECG, cTnl，E/A. I)T and Em/Am between two groups ( P <0. 01). Conclusion The reduced GSH can prevenl the cardiotoxicicy induced by EP1» which may be related with the ability of GSH against the oxidant injury and inhibiting calcium overload.Key words： reduced glutathione；epirubicin；cardiotoxicilyiprophylactic effect[中图分类号]R730.53 [文献标识码]A [文章编号]1006-9771（2008）08-0754-03[本文著录格式]宫艳丽，张淸嬡。
还原型谷胱甘肽预防表阿霉素心脏毒性的观察[J].中国康复理论与实践，2008，14(8): 754—756.表阿霉素（epirubicin，EPI)是临床最常用的一种蒽环类抗肿瘤药物（amhracycline.ATC)，用于治疗多种恶性肿瘤。
但由于该药有剂量累积心脏毒性，故不能广泛和长期使用。
近年来，国内外在预防ATC心脏毒性方面进行了一定的探索，尤其注重研究和开发保护心脏的药物，取得了一定的成效。
本研究旨在探讨还原型谷胱甘肽（reduced glutathione,GSH>作为一种氧自由基淸除剂和钙拮抗剂，对ATC引起的心脏毒性的保护作用。
1资料与方法作者单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院.黑龙江哈尔滨市150040.作名简介：宫艳丽（1970-)，女，黑龙江牡丹江市人，主治医师，碩士研究生•主要研究方向：恶性肿瘤化疗.通汛作者：张清嫒，1.1临床资料哈尔滨医科大学附属肿瘤医院2007 年8月〜2008年2月住院患者60例，均为女性，经病理学检查证实为乳腺癌，其中浸润性导管癌39例、小叶癌6例、髄样10例、单纯癌5例；行乳腺癌根治术或改良根治术后需中a 康复理论与实践 2008 年 8 月笫 14 卷第 8 期 Chin J Rchabil Theory Pract ，Aug. 2008, Vo 丨• 14, No. 8•755 •要辅助化疗；卡氏行为状态评分法 (KarnofskyPerformance Status ，KPS )评分平均 80 分。
患者纳入标准：经病理检查证实为乳腺癌，需要并同意进行以EPI 为主的联合化疗；无化疗禁忌证；既往未进行过含蒽环类药物的化疗，无胸部放射治疗史，无心脏病史；化疗前心电图、心肌肌钙蛋白I (troponin I ，cTnI )、超声心动图、肝、肾、骨髄功能均正常；完 成6个周期化疗。
随机将患者分为治疗组和对照组， 各30例。
两组患者的年龄、身高、体质量等差异无统 计学意义（P>0.05)(见表1)。
1.2方法对照组采用环磷酰胺+ EPI + 5-氟尿嘧啶方案化疗，环磷酰胺0.8 g,第1天静脉推注；EPI 90〜 100mg/m 2， 第1天、笫8天等分静脉滴注；5-氟尿嘧啶 500mg /m 2,笫1天、第8天静脉滴注。
治疗组在上述 方案化疗基础上给予GSH 1 500 mg /m 2十5%葡萄糖 250 ml ，静脉滴注15 min •从化疗第1天起，1次/d ， 连用8 d 。
全部患者均连续化疗6个周期，21 d 为1个周期。
EPI 月累积剂量540〜600 mg /m 2。
1.3观察指标及评价标准 所有研究对象均于化疗前、化疗3个周期及6个周期后做下列检查评价心脏毒性：①心电图：异常心电图的诊断以黄宛主编第5版 《临床心电图学》为标准；②心肌酶谱检测：包括肌酸激 酶（creatinekinase ，CK )、肌酸激酶同 工酶（isoenzyme of creatine kinase containing M and B subunits , CK - MB )、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase ，LDH )» ③ cTn I 测定：cTn I 分级标准根据国际联合化学与世界标准化委员会建议的临界值:cTnI 正常值<0. 15 ng /nl ，0. 15〜0• 5 ng /nl 表示轻度心肌损伤，>0• 15 ng /nl 表示严重心肌损伤；④常规超声心动图组织多普勒超声技术：包括左室收缩功能参数左心室射血分数(ejection fraction ，EF )、左心室短轴缩短率（fraction shortening , FS ）舒张功能参数二尖瓣舒张早期流速峰值/舒张晚期流速峰值（E/A )、E 峰流速时间（de - cline time , DT )、二尖瓣环舒张早期运动速度峰值/心房收缩期运动速度峰值（Em /Am )。
1.4统计学处理 所有资料均采用SPSS 10. 0统计软件进行统计学处理。
计量资料以（X 士 s )表示，两组间均数比较采用t 检验；计数资料采用X 2检验或 Fishers 检验。
2结果2.1失访率 治疗组1例患者因严重骨髄抑制未按期进行治疗而失访，1例因经济状况而失访；对照组2 例因其他非心脏毒性原因而失访，失访率6. 66%。