蒽环类药物心脏毒性防治指引解读
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蒽环类药物的心脏毒性及防治
蒽环类药物的心脏毒性及防治 (zz) 3五、心脏毒性的监测（一）左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction LVEF）：为最佳的动态监测指标。
当LVEF基数正常（即LVEF》50%）者：阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定；阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时，行第三次测定；之后每次用阿霉素前均需测定；如果LVEF≤50%，或绝对值下降≥10%，则需停用阿霉素。
对于LVEF基数异常（即LVEF30-50%）的患者：不论是否存在危险因素，每次用阿霉素前均需监测；如果LVEF≤30%，或绝对值下降≥10%，则停用阿霉素。
Schwartz等对281例具有CHF发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察，按原则用药后CHF的发生率为3%，而未遵循者的发生率为21%。
（二）多普勒超声心动图可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常，但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。
此提示可用来对病人进行初步检查，以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。
（三）ECG及酶学变化：是非特异性的检查，不能表明心肌受损程度。
ECG发现6个导联QRS波群的绝对值降低30-40%以上时，应立即停药；如果治疗后降低超过30%，应积极的保护心肌并密切观察。
（四）心内膜活检：即能够及早发现亚临床毒性，又能与其他原因的心脏损伤相区别，是最为精确的监测手段。
缺点是有创性。
六、防护与治疗为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，主要有以下方面：（一）化疗前应了解患者有无心脏病史，检查心电图，掌握用药适应证；（二）严格控制用药剂量，如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2；（三）选用改型换代产品，例如，表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高，但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。
近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性，同时增加靶器官的药物浓度，国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。
蒽环类药物心脏毒性及防治进展
１ ． ３ 钙超 载及 代谢 学说
者左心 室容量下 降 １ ２ ９ ／ ６ （ Ｐ＜Ｏ ． ０ １ ） ， 左 心 室 内径 降低
３ ． ６ （ Ｐ＝０ ． ０ ３ ） 。（ ４ ） 遗 传 因素 ： 基 因改 变导 致 细胞
膜通透性 、 抗氧 自由基 的能力 、 代 谢等 发生改 变 ， 易患 心脏疾病 ＿ ９ ］ 。（ ５ ） 生活 习 惯 及其 他 ： 存 在心 血 管疾 病 及危 险因素 ， 治 疗 过 程 中肌 钙蛋 白及 Ｎ末 端 Ｂ型利 钠肽原 （ ＮＴ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ ） 水平升高， 吸烟 、 嗜酒 等 生 活不 良生活方 式均可ｌ ｌ ｌ ｌ 重心脏 毒性 ］ 。
１ ． ５ 拓 扑 异 构 酶 的 相 关 研 究
的作用下 ， 蒽环类药 物的蒽醌基 团被还原 成半 醌 自由
基， 完成 电子传递过程后 生成超氧 阴离子 （ ０ ２ 一 ）和 羟
蒽环 类 药 物 可 与 拓 扑 异 构 酶 （ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｓ ｏ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，
Ｔ ＯＰ ） 的 ２种 亚型 相结 合 ， 其 中与 Ｔ ＯＰ ２ ￣结 合 更 为
２ 蒽环 类药 物导 致心 脏毒 性的 危 险因素 （ １ ） 累积 药物剂 量 ： 这是 引起 心脏 损 害的独 立危
化 酶系如 超氧化 物歧 化 酶 和谷 胱甘 肽过 氧 化物 酶 的
含量， 使 自由基 、 超氧化物 不能被 及 时清除 ， 加 重心 肌
细胞 的损 伤 ］ 。 １ ． ２ 铁 离子 代谢 紊乱 学说
自由基 （ ＯＨ一 ） ， 导致 线 粒体及 微 粒体脂 质 过 氧化 ， 损
伤 心肌细 胞 。同时 ， 蒽环类药物 降低心 肌细胞 中抗 氧
者左心 室容量下 降 １ ２ ９ ／ ６ （ Ｐ＜Ｏ ． ０ １ ） ， 左 心 室 内径 降低
３ ． ６ （ Ｐ＝０ ． ０ ３ ） 。（ ４ ） 遗 传 因素 ： 基 因改 变导 致 细胞
膜通透性 、 抗氧 自由基 的能力 、 代 谢等 发生改 变 ， 易患 心脏疾病 ＿ ９ ］ 。（ ５ ） 生活 习 惯 及其 他 ： 存 在心 血 管疾 病 及危 险因素 ， 治 疗 过 程 中肌 钙蛋 白及 Ｎ末 端 Ｂ型利 钠肽原 （ ＮＴ － ｐ ｒ ｏ Ｂ Ｎ Ｐ ） 水平升高， 吸烟 、 嗜酒 等 生 活不 良生活方 式均可ｌ ｌ ｌ ｌ 重心脏 毒性 ］ 。
１ ． ５ 拓 扑 异 构 酶 的 相 关 研 究
的作用下 ， 蒽环类药 物的蒽醌基 团被还原 成半 醌 自由
基， 完成 电子传递过程后 生成超氧 阴离子 （ ０ ２ 一 ）和 羟
蒽环 类 药 物 可 与 拓 扑 异 构 酶 （ ｔ ｏ ｐ ｏ ｉ ｓ ｏ ｍｅ ｒ ａ ｓ ｅ ，
Ｔ ＯＰ ） 的 ２种 亚型 相结 合 ， 其 中与 Ｔ ＯＰ ２ ￣结 合 更 为
２ 蒽环 类药 物导 致心 脏毒 性的 危 险因素 （ １ ） 累积 药物剂 量 ： 这是 引起 心脏 损 害的独 立危
化 酶系如 超氧化 物歧 化 酶 和谷 胱甘 肽过 氧 化物 酶 的
含量， 使 自由基 、 超氧化物 不能被 及 时清除 ， 加 重心 肌
细胞 的损 伤 ］ 。 １ ． ２ 铁 离子 代谢 紊乱 学说
自由基 （ ＯＨ一 ） ， 导致 线 粒体及 微 粒体脂 质 过 氧化 ， 损
伤 心肌细 胞 。同时 ， 蒽环类药物 降低心 肌细胞 中抗 氧
蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)
法，可以区分危险人群，对预防心衰有重要意义；然 而，ＬＶＥＦ常常低估了心脏损伤，ＬＶＥＦ正常者可有
评分标准 正常范围 ５％细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维？肖失和 胞质空泡化 ５％一１５％细胞显著心肌纤维消失和／或胞质空 泡化 １６％～２５％细胞心肌纤维消失和胞质空泡化 ２６％～３５％细胞心肌纤维消失和胞质空泡化 ＞３５％细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤 维完全消失，细胞器消失，细胞核变性
＜８００ｍｇ／ｍ２１
性基因的表达，线粒体膜绑定的损害，肌酸激酶活
性的聚集，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态以及
蒽环和蒽醌类药物 阿霉素（ＡＤＭ）
呼吸链蛋白的改变，诱导一氧化氮合酶，提高线粒 体细胞色素Ｃ释放等心＇１６ Ｊ。还有研究表明蒽环类药 物可以导致心肌细胞损伤，诱导心脏线粒体病以及 慢性心肌病的线粒体ＤＮＡ和呼吸链的损伤ｏ
有可能出现‘¨１，呈进行性加重，且不可逆‘３。。
３
至绝对值＜５５％，伴随ＣＨＦ的症状或体征；或ＬＶＥＦ 降低至少１０％至绝对值＜５５％，未伴有症状或 体征‘驯。
常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物有细胞
葸环类药物心脏毒性的机理 蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明
毒化疗药物（蒽环类、紫杉类以及氟尿嘧啶类等）、 分子靶向药物（如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗）等。 联合化疗，或化疗加靶向治疗可以增强抗肿瘤疗 效，但是往往也会加重心脏毒性。 药物性心脏毒性的主要临床表现可为胸闷、心 悸、呼吸困难、心电图异常、ＬＶＥＦ下降以及心肌酶 谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以结合 病史和临床表现，通过临床症状结合心电图、超声 心动图以及同位素扫描等检查进行诊断。目前，临 床上主要是根据美国纽约心脏协会（ＮＹＨＡ）关于心
中图分类号：Ｒ７３０．５；Ｒ９７９．１
评分标准 正常范围 ５％细胞有早期组织学改变，早期心肌纤维？肖失和 胞质空泡化 ５％一１５％细胞显著心肌纤维消失和／或胞质空 泡化 １６％～２５％细胞心肌纤维消失和胞质空泡化 ２６％～３５％细胞心肌纤维消失和胞质空泡化 ＞３５％细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤 维完全消失，细胞器消失，细胞核变性
＜８００ｍｇ／ｍ２１
性基因的表达，线粒体膜绑定的损害，肌酸激酶活
性的聚集，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态以及
蒽环和蒽醌类药物 阿霉素（ＡＤＭ）
呼吸链蛋白的改变，诱导一氧化氮合酶，提高线粒 体细胞色素Ｃ释放等心＇１６ Ｊ。还有研究表明蒽环类药 物可以导致心肌细胞损伤，诱导心脏线粒体病以及 慢性心肌病的线粒体ＤＮＡ和呼吸链的损伤ｏ
有可能出现‘¨１，呈进行性加重，且不可逆‘３。。
３
至绝对值＜５５％，伴随ＣＨＦ的症状或体征；或ＬＶＥＦ 降低至少１０％至绝对值＜５５％，未伴有症状或 体征‘驯。
常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物有细胞
葸环类药物心脏毒性的机理 蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明
毒化疗药物（蒽环类、紫杉类以及氟尿嘧啶类等）、 分子靶向药物（如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗）等。 联合化疗，或化疗加靶向治疗可以增强抗肿瘤疗 效，但是往往也会加重心脏毒性。 药物性心脏毒性的主要临床表现可为胸闷、心 悸、呼吸困难、心电图异常、ＬＶＥＦ下降以及心肌酶 谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以结合 病史和临床表现，通过临床症状结合心电图、超声 心动图以及同位素扫描等检查进行诊断。目前，临 床上主要是根据美国纽约心脏协会（ＮＹＨＡ）关于心
中图分类号：Ｒ７３０．５；Ｒ９７９．１
蒽环类药物心脏毒性防治指南
1、右丙亚胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类） 2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽 环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性（1类）
1、对症处理 2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞 剂（1类） 3、心脏保护剂（3类）
第一章
（五）蒽环类药物心脏毒性的监测
蒽环类药物心脏毒性监测方法
方法
优点
缺点
超声心动图
显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感
LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响
放射性核素心室显像术（MUGA）
静止时射血分数＜20%
-
心电图QT间期校正间隔时间延长
QTc450-480ms
QTc481-500ms
至少两个单独的心电图中QTc≥501ms
QTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状
-
心脏不良事件评定标准（CTCAE 4.0）
药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。 蒽环心脏毒性病理学改变：
很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能
侵入性的——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感
负荷超声心动图
可检测出静息状态下掩藏的心脏异常
非常规应用
生化标记
肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具
关于临床价值的数据比较有限
危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）
1、对症处理 2、心衰应常规联用3种药物：血管紧张素转化酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞 剂（1类） 3、心脏保护剂（3类）
第一章
（五）蒽环类药物心脏毒性的监测
蒽环类药物心脏毒性监测方法
方法
优点
缺点
超声心动图
显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；组织多普勒对监测心脏收缩舒张功能更敏感
LVEF检测费时，操作重复性差；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响
放射性核素心室显像术（MUGA）
静止时射血分数＜20%
-
心电图QT间期校正间隔时间延长
QTc450-480ms
QTc481-500ms
至少两个单独的心电图中QTc≥501ms
QTc≥501ms或较基线改变＞60ms，尖端扭转性或多态性室性心动过速或严重心律失常征兆/症状
-
心脏不良事件评定标准（CTCAE 4.0）
药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。 蒽环心脏毒性病理学改变：
很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能
侵入性的——病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；LVEF对监测早期的临床前心脏病变不敏感
负荷超声心动图
可检测出静息状态下掩藏的心脏异常
非常规应用
生化标记
肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具
关于临床价值的数据比较有限
危及生命的后果；需要紧急介入治疗（如持续静脉治疗或机械血液动力学支持治疗）
蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展
蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展发表时间：2018-08-31T12:23:45.513Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年7月20期作者：赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣[导读] 蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制赵小翠韩燕霍朝辉杨包臣天津医学高等专科学校，药学方向 300222摘要：蒽环类药物在肿瘤的防治方案中应用率较高，但由于其本身具有心脏毒性，故导致其临床应用范围受到严格限制；但若能清楚其临床特征，并加以药物干预，那么将有助于减轻心脏毒性，保证临床用药安全。
本文从蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段方面入手，阐述蒽环类药物心脏毒性防治与药物研究进展。
关键词：蒽环类药物；心脏毒性；防治措施；药物干预；临床特征蒽环类药物主要是指去甲氧柔红霉素、阿霉素以及柔红霉素等药物，属于临床一线抗肿瘤药物，广泛应用于乳腺癌、白血病、骨肉瘤及胃癌等恶性肿瘤的治疗。
在临床使用过程中，蒽环类药物具有的心脏毒性日趋明显，轻则表现为无任何临床表现的偶发心电图异常，重则引发心力衰竭，甚至诱发心源性猝死。
但目前尚不明确蒽环类药物导致心脏损伤的病机，现阶段受到普遍支持的可能性原因包括自由基氧化、心肌细胞钙离子超负荷或线粒体释放色素C等[1-2]。
近年来，随着肿瘤发病率的提高，越来越多新类型抗肿瘤药物应用于临床，肿瘤患者死亡率趋于下降趋势。
这也成为蒽环类药物所导致的心脏毒性问题越来越突出的原因之一。
本文详见蒽环类药物产生心脏毒性后所表现出的临床特征、药物干预手段阐述如下。
1.蒽环类药物心脏毒性按照发病时间的不同可将心脏毒性分为三大类，其一为急性心脏毒性，多在蒽环类药物给药后几小时至几天内发生。
其二为慢性心脏毒性，是指在应用蒽环类药物化疗后1年后出现的类型。
其三为应用包含蒽环类药物在内的化疗药物数年后出现心脏毒性[3]。
使用蒽环类药物化疗的肿瘤会出现合并症之一的急性心脏毒性，多在给药后7天发生，听诊或心电图可见其心电图检查结果异常，心律不齐的情况。
2020CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南解读2021
2. 蒽环类药物还可以通过非酶途径与铁形成螯合物，再经历氧化还原循环并产生氧自由基
02
拓扑异构酶 Ⅱβ（Top Ⅱβ） 是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质
• 拓扑异构酶Ⅱ通过改变 DNA 在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用 • 已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱα和 Ⅱβ
拓扑异构酶 Ⅱα主要存在于增殖细胞中，是 DNA 复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。相反，Top Ⅱβ 存在于 所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制 Top Ⅱβ 导致 DNA 双键断裂，从而导致心肌细胞死亡
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
01 病 理 生 理 特 点
04 脂 质 体 阿 霉 素 — — 低 临 床 心 脏 毒 性
• 一项探索蒽环类化疗药物心脏毒性的荟萃分析 • 纳入了55项针对乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤和肉瘤的随机对照研究
• 与阿霉素相比，脂质体阿霉素的临床 心脏毒性降低达 82%
Smith LA, et al. BMC Cancer. 2010; 10: 337
其中，蒽环类药物的心脏毒性主要表现在心功能不全和心力衰竭、心律失常和心包疾病，
尤其是左心功能不全
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
02 心 功 能 不 全 的 定 义
具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗 / 靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：
0
左心室射血分数（LVEF） 降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低
2020
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南解读
汇报人：
日期：
01 概述
目录
02
蒽环类药物心脏毒性的临床表现
02
拓扑异构酶 Ⅱβ（Top Ⅱβ） 是蒽环类药物诱导心脏毒性的关键介质
• 拓扑异构酶Ⅱ通过改变 DNA 在复制、染色体凝缩和姐妹染色体双链分离过程中的拓扑结构而发挥作用 • 已经证明哺乳动物体内有两种拓扑异构酶亚型：Ⅱα和 Ⅱβ
拓扑异构酶 Ⅱα主要存在于增殖细胞中，是 DNA 复制所必需的，被认为是蒽环类药物抗肿瘤活性的分子基础。相反，Top Ⅱβ 存在于 所有静止细胞中，包括心肌细胞，蒽环类药物通过抑制 Top Ⅱβ 导致 DNA 双键断裂，从而导致心肌细胞死亡
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
01 病 理 生 理 特 点
04 脂 质 体 阿 霉 素 — — 低 临 床 心 脏 毒 性
• 一项探索蒽环类化疗药物心脏毒性的荟萃分析 • 纳入了55项针对乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、骨髓瘤和肉瘤的随机对照研究
• 与阿霉素相比，脂质体阿霉素的临床 心脏毒性降低达 82%
Smith LA, et al. BMC Cancer. 2010; 10: 337
其中，蒽环类药物的心脏毒性主要表现在心功能不全和心力衰竭、心律失常和心包疾病，
尤其是左心功能不全
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南2020
02 心 功 能 不 全 的 定 义
具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗 / 靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：
0
左心室射血分数（LVEF） 降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低
2020
CSCO蒽环类药物心脏毒性防治指南解读
汇报人：
日期：
01 概述
目录
02
蒽环类药物心脏毒性的临床表现
2020年蒽环类药物心脏毒性防治指南(课件)
17
蒽环类药物心脏毒性诊疗概要
蒽环类药物心 脏毒性
2020-11-29
诊断 检查
预防或减 少 治疗
1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类） 2、心内膜心肌活检评分（EMB）
1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）
2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类） 3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类） 4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类） 5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类） 6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 1、（右3丙类亚）胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类） 、 2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽
14
❖ 蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。 ❖ 原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。
2020-11-29
Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196
Drugs 2005; 65: 1005-1024.
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.10
阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
阿霉素累积剂量 400 mg/m2 550 mg/m2 700 mg/m2
2020-11-29
心衰发生率
Von Hoff DD
Swain SM
3% 7% 18 %
5% 26 % 48 %
左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化
2020-11-29
5
治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物
蒽环类药物心脏毒性诊疗概要
蒽环类药物心 脏毒性
2020-11-29
诊断 检查
预防或减 少 治疗
1、不良事件评定标准（CTCAE4.0）(1类） 2、心内膜心肌活检评分（EMB）
1、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感（1类）
2、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性（1类） 3、脑钠肽：判定心衰及其严重程度的客观指标（2A类） 4、心电图：常规检测，特异性较低（2B类） 5、心肌酶谱：常规检测，特异性较低（2B类） 6、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 1、（右3丙类亚）胺可以有效地预防蒽环类药物心脏毒性（1类） 、 2、限制蒽环类药物累积剂量、改变给药方法或使用脂质体蒽
14
❖ 蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。 ❖ 原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。
2020-11-29
Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196
Drugs 2005; 65: 1005-1024.
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.10
阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
阿霉素累积剂量 400 mg/m2 550 mg/m2 700 mg/m2
2020-11-29
心衰发生率
Von Hoff DD
Swain SM
3% 7% 18 %
5% 26 % 48 %
左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化
2020-11-29
5
治疗血液肿瘤和实体肿瘤的蒽环类药物
蒽环类药物心脏毒性及其预防措施
作者简介 ：庄艳 ，女。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚ—ｈ—ｕ—ａ—ｎ＠１６３．ｃｏｍ 通讯作者 ：刘先领 ，男 ，副教授。Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｘｉａｎｌｉｎｇ３１８０＠ｙａｈ【ｌｆ１．ｃｏｒｎ．ｃａ
肿瘤药学 ２０１ １年 ８月第 １卷第 ４期 Ａｎｔｉ一［１ｌＩＩｌｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａｕｇ ２０１１，Ｖ‘）１．１，Ｎｌ｝．４
——３２３——
１．３晚期 心 脏毒 性 晚期 心脏 毒 性 见 于化 疗 结束 １ 年 以后 ，主要 包 括 隐 匿性 心律 失常 。晚期 发作 心脏 毒性 与药 物 累积 量及用 药 次数呈 正 相关 。患 者 日常生 活无 心功 能损 害 的症 状 ，但感 染 、手术 、妊娠 等 应激情 况 可使心 脏 负担加 重 ，诱 发 症状 出现 。
．
Ｋｅｙ ｗ ｏｒｄｓ：Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ Ａｎｔｉｅａｎｃｅｒ Ｄｍ ；ａｄｒｉｍｙｅｉｎ；ｅａｒｄｉｏｔｏｘｉｅｉｔｙ
蒽环 类抗 癌 药包 括 以阿 霉素 、表 阿霉 素 和吡 喃 阿霉 素等 ，是 最 有效 的化疗 药 之 一 。目前 在 临床上 广泛应用于乳腺癌 、肺癌 、淋 巴瘤等多种恶性肿瘤 ， 具 有 抗 瘤谱 广 、临床疗 效 高 、对 乏 氧 细胞 同样 有效 等显 著特 点 ，是 多种 化 疗方 案 的核 心 药 物 。但 由于 其 具有 剂 量 累积性 心 脏毒 性 ，严 重 限制 了其在 临床 上 的应 用 。
２病 理 蒽 环类 药 物 致 心 脏 毒 性 会 导致 的 心 肌病 理 改
变 ，包 括许 多 亚细 胞结 构 如核 仁 、线 粒体 、肌 浆 网 、 溶酶 体 、肌纤 维等 。随 着蒽环 类 药物 总剂量 的增 加 ， 心肌损伤的程度逐渐加重 ，并从可逆性损伤转变为 不 可逆 性 损 伤 ，可观 察 到 的主 要 改变 是 ：肌浆 网扩 张 和肌 纤 维 消失 。病 变早 期 阶段 ，这 些 改 变 出现在 散 在 的心 肌 细胞 中 ，随 着 心脏 毒 性 的 发展 ，病 变 细 胞 逐渐 增加 ，大部 分 心肌受 累 。发展 到 晚期 阶段 ，出 现 散在 的心 肌 细胞 消失 ，由纤 维组 织取 代 。电镜 观 察 可见 Ｔ管 系统 和肌 浆扩 张 融合 ，纤 维 失去 肌 动蛋 白和 肌球 蛋 白 ，问质 细胞 和 纤维 增 生 。这 种病 理 改 变 是 蒽环 类抗 癌药 所特 有 的 ，与 病毒 性 心肌 病变 或 缺 血性 心 肌损 伤截 然 不 同 １３１。此 病 理改 变影 响 心肌 收缩力 ，从 而导致 心 功能 障碍 Ｈ１。
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究
蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性及防治研究高甫;耿翠芝【摘要】蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药.目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心.无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置.为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量-效应线性关系.故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1].【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】5页(P178-182)【关键词】抗肿瘤药;蒽环类;药物毒性【作者】高甫;耿翠芝【作者单位】河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000;河北医科大学第四医院外一科,河北石家庄 056000【正文语种】中文【中图分类】R916.696蒽环类抗肿瘤药是上世纪70年代发展起来的一类重要抗癌药物,阿霉素及柔红霉素是该类药物的代表,是一类细胞周期非特异性化疗药。
目前该类药物已广泛应用于临床,对肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤患者,均具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞同样有效等显著特点,是多种化疗方案的核心。
无论在乳癌术前新辅助化疗、复发转移治疗和早期乳癌术后辅助化疗中都占有非常重要的位置。
为提高治疗效果,化疗方案中蒽环类药物的剂量通常较大,其化疗不良反应呈现出明显的剂量效应线性关系。
故随着应用剂量的增加,不良反应也相应增多,尤其是对心脏的毒性作用,一旦出现明显的心肌病变,往往患者预后较差,有时病死率高达48％,故在某些方面限制了其在临床上的应用[1]。
蒽环类药物心脏毒性防治共识
2）充血性心衰（CHF）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者
都有； 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随HF的症状
或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症 状或体征。
J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 – 1221.
典型病例
急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）
左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化
治疗实体肿瘤和白血病的蒽环类药物
• 柔红霉素（DNR） • 去甲氧柔红霉素（IDA） • 盐酸阿霉素（ADM) • 表阿霉素（EPI） • 阿克拉霉素（ACM） • 米托蒽醌（MIT） • 吡喃阿霉素（THP） • 脂质体阿霉素 • 脂质体柔红霉素 • 脂质体去甲氧柔红霉素
蒽环类药物心脏毒性分类
蒽环类药物 心脏毒性
急性 慢性
迟发性
发生在给药后的几小时或几天内， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内， 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
发生在化疗后数年， 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024.
1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性 2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽
环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性
1、吸氧 2、对症处理 3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗
剂（ARB）和β-受体阻滞剂
药物心脏毒性的诊断
药物心脏毒性的定义
指其中的一项或多项：
1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，或中隔的全部 或严重的损害；
都有； 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随HF的症状
或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症 状或体征。
J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 – 1221.
典型病例
急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）
左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化
治疗实体肿瘤和白血病的蒽环类药物
• 柔红霉素（DNR） • 去甲氧柔红霉素（IDA） • 盐酸阿霉素（ADM) • 表阿霉素（EPI） • 阿克拉霉素（ACM） • 米托蒽醌（MIT） • 吡喃阿霉素（THP） • 脂质体阿霉素 • 脂质体柔红霉素 • 脂质体去甲氧柔红霉素
蒽环类药物心脏毒性分类
蒽环类药物 心脏毒性
急性 慢性
迟发性
发生在给药后的几小时或几天内， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭
发生在化疗的1年内， 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰
发生在化疗后数年， 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心 律失常等
Drugs 2005; 65: 1005-1024.
1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性 2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽
环类药物可减少蒽环类药物心脏毒性
1、吸氧 2、对症处理 3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗
剂（ARB）和β-受体阻滞剂
药物心脏毒性的诊断
药物心脏毒性的定义
指其中的一项或多项：
1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，或中隔的全部 或严重的损害；
蒽环类药物心脏毒性
5
10
15
存活年
20
25
30
JCO,1996: 14(12) 12-31
肿瘤复发并不是肿瘤患者死亡的唯一原因
病
例
王XX，男，17岁 在12岁时患ALL经用VDLP、 HD-MTX、HD-Ara-C、VCP、VAP、COAP、治疗四 年后CR停药。
蒽环类药物总量
DNR 400mg/m2 ADM 40mg/m2 MIT 30mg/m2
血清TnT水平升高标准:（>0.01ng/ml） 极度升高标准:（>0.025ng/ml）
右丙亚胺不干扰蒽环疗效
右丙亚胺明显降低蒽环引起的血清TNT增高
亚组
ADM
发生例数／总例数
ADM+DEX
发生例数／总例数
P
TNT一次提高
38 ／76
17 ／82
＜0.001
治疗中
治疗后 多次TNT提高
35 ／ 76
心脏毒性
非心脏毒性主要是可控的贫血和中性粒 细胞下降
毒性 对照组 0 贫血 87.2 1 3.8 1.3 3.8 2 6.4 2.6 9.0 3 2.6 － 7.7 4 － － 3.8 0 83.0 97.6 69.5 1 1.2 － 6.1 级别 右丙亚胺组 2 7.3 2.4 12.2 3 8.5 － 7.3 4 － － 4.9
钙离子拮抗剂（如维拉帕米）
血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）
低剂量持续滴注
121例急性淋巴母细胞白血病接受48小时 ADM持续注射(累积剂量360 mg/m2)，没有 发现比弹丸注射(1小时注射)更好的心脏保 护效果JCO,1996: 14(12) 12-31 有可能影响蒽环类药物的疗效 持续静滴增加了临床操作的繁琐性
蒽环类药物的心脏毒性
:阿霉素治疗的给药与监测原则 • 1.治疗前患者LVEF ≥50 % • A。350一300 mg/ m2后重复LVEF检查 • B.对有心脏疾病、心脏照射或环磷酰胺治疗的患者,剂量达400 mg/ m2 后，或无上述危险因素而剂量超过450 mg/ m2 的患者，重 复LVEF检查 • C.每一剂量阿霉素治疗后重复LVEF测定 • D.如果LVEF以≥ 10%梯度下降至50%以下，停用阿霉 素 • 2.治疗前患者LVEF < 50 % • A.所有LVEF基础值《30%的患者禁用阿霉素 • B. LVEF介于30%一50%的患者每个剂量治疗前重复 • LVEF检查 • C.如果LVEF以>10%梯度下降和(或)降至30%以下 • 者停用阿霉素
蒽环类药物的心脏毒性
• 儿童患者应用蒽环类药物后易于发生迟发性心脏 毒性。 • 有报道115例急性淋巴细胞白血病儿童患者，经 阿霉素治疗后11例(10%)出现心力衰竭，经标准 心力衰竭治疗后所有患者得到改善并最终停用心 脏药物，11例中有5例在3－10年后再次出现心力 衰竭、其中2例需要进行心脏移植。 • 另外一组30例儿童患者也有类似情况，平均阿霉 素用量是 • 317 mg/M2，7例出现迟发性心力衰竭，其中5例 发生在急性病* FA z UP间
蒽环类药物的心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性
• 一些新的监测方法包括: • 肌钙蛋白-T (cTnT)和肌钙蛋白-I (cTnI):是反映心肌受损的 生物学标记，应用蒽环类药物后可立即轻度升高，但没有 特异性; • 111 In放射免疫扫描:随着葱环类药物用量增加心脏摄取也 In : 增加，但与症状性心力衰竭之间的关系尚不清楚; • 正电子发射断层扫描(PET):可能对早心脏毒性有诊断义， 但价格昂贵; • B-类心钠肽:可能是左心室损害的早期标记，但与临床症 状间的确切关系未明
蒽环类药物的心脏毒性
• 儿童患者应用蒽环类药物后易于发生迟发性心脏 毒性。 • 有报道115例急性淋巴细胞白血病儿童患者，经 阿霉素治疗后11例(10%)出现心力衰竭，经标准 心力衰竭治疗后所有患者得到改善并最终停用心 脏药物，11例中有5例在3－10年后再次出现心力 衰竭、其中2例需要进行心脏移植。 • 另外一组30例儿童患者也有类似情况，平均阿霉 素用量是 • 317 mg/M2，7例出现迟发性心力衰竭，其中5例 发生在急性病* FA z UP间
蒽环类药物的心脏毒性
蒽环类药物的心脏毒性
• 一些新的监测方法包括: • 肌钙蛋白-T (cTnT)和肌钙蛋白-I (cTnI):是反映心肌受损的 生物学标记，应用蒽环类药物后可立即轻度升高，但没有 特异性; • 111 In放射免疫扫描:随着葱环类药物用量增加心脏摄取也 In : 增加，但与症状性心力衰竭之间的关系尚不清楚; • 正电子发射断层扫描(PET):可能对早心脏毒性有诊断义， 但价格昂贵; • B-类心钠肽:可能是左心室损害的早期标记，但与临床症 状间的确切关系未明
蒽环类药物概述及心脏毒性课件
6）心律紊乱可导致猝死，由药物与低血钾协同 作用于传导系统所致。<1%发生于ADM给药后。
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
心脏毒性的临床特征
2. 亚急性毒性
1）发生于结束用药的几天或几周后， 2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
心脏毒性的临床特征
4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人 和既往ECG不正常者）。
5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（STT改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁 忌症。
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
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用于白血病治疗的蒽环类药物
• 吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等
合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃 环替代）。1982年进入临床试验。
• 脂质体阿霉素 • 脂质体柔红霉素
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心脏毒性的临床特征
2. 亚急性毒性
1）发生于结束用药的几天或几周后， 2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
心脏毒性的临床特征
4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人 和既往ECG不正常者）。
5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（STT改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁 忌症。
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用于白血病治疗的蒽环类药物
• 吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等
合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃 环替代）。1982年进入临床试验。
• 脂质体阿霉素 • 脂质体柔红霉素
一是作为领导干部一定要树立正确的 权力观 和科学 的发展 观，权 力必须 为职工 群众谋 利益， 绝不能 为个人 或少数 人谋取 私利
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Colomb2013 May;15(5):362. doi: 10.1007/s11886-013-0362-6
蒽环类药物心脏毒性发病率高
Meta 分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使 用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所 示：
蒽环类药物心脏毒性的机理
? 心脏是人体最大的耗能器官，线粒体是能量的主要来源，心 脏的线粒体非常丰富，是产生活性氧簇（ROS）的根源。
? 心脏比其他组织缺乏清除自由基的酶（超氧化物岐化酶、过 氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶），其抗氧化作用较弱。
? 心脏更易受蒽环类药物的损伤。
Pharmacological Reports 2009;61:154–171.
3% 7% 18 %
5% 26 % 48 %
Ann Intern Med. 1979; 91:710-717. Cancer. 2003; 97:2869-2879.
蒽环类药物剂量换算表
蒽环类药物 转换系数 5% 发生心脏毒性的蒽环累积剂量
阿霉素
1
表阿霉素
0.5
柔红霉素
0.5
去甲氧柔红霉素
2
米托蒽醌
? 早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。
多种化疗药物具有心毒性
传统药物：
? 蒽环类药物
? 紫杉醇 ? 环膦酰胺 ? 5-Fu等
靶向药物： ? 曲妥珠单抗 ? VEGF抑制剂 ? BCR-ABL 抑制剂等
? 柔红霉素（DNR） ? 去甲氧柔红霉素（IDA） ? 盐酸阿霉素（ADM) ? 表阿霉素（EPI） ? 阿克拉霉素（ACM） ? 米托蒽醌（MIT） ? 吡喃阿霉素（THP） ? 脂质体阿霉素 ? 脂质体柔红霉素 ? 脂质体去甲氧柔红霉素
典型病例
急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗 5年后心肌变化（尸检）
左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化
蒽环类药物心脏毒性的特征
蒽环类药物心脏毒性分类
急性
给药后几小时或几天内发生， 主要表现：心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现：心包炎和急性左心衰。
蒽环类药物 心脏毒性
慢性
化疗1年内发生， 表现：左心室功能障碍，最终导致心衰。
迟发性
化疗后数年发生， 表现：心衰、心肌病及心律失常等。
Drugs 2005; 65: 1005-1024.
蒽环类药物的最大累积剂量
蒽环类药物
阿霉素（ADM）
推荐最大累积剂量
550 mg/m 2 （放射治疗或合并用药，< 350-400 mg/m 2）
表阿霉素（EPI ） 900-1000 mg/m2（用过ADM，< 800 mg/m 2） 吡喃阿霉素（THP ） 950 mg/m 2 柔红霉素（DNR） 550 mg/m 2 去甲氧柔红霉素（IDA） 290 mg/m 2 阿克拉霉素（ACM ） 2000 mg（ 用过ADM < 800 mg ）
中位随访9年结果
类别 临床心毒性 亚临床心毒性
发病率 6% 18%
95%可信区间 3%-9% 12%-24%
研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高， 尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临 床医生的关注。
Lotrionte M. Am J Cardiol. 2013 112(12):1980-1984.
2.2
450 mg/m 2 900 mg/m 2 935 mg/m 2 225 mg/m 2 200 mg/m 2
Semin Oncol. 2001; 28 (4 Suppl12):2-7.
蒽环类药物心脏毒性特征
1）蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量 呈正相关。
2）蒽环类药物没有绝对的安全剂量，低剂量蒽环类药 物也可能引起心脏毒性。
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会 (CSCO) 中华医学会血液学分会
蒽环类药物心脏毒性防治指南解读
目录
? 前言 ? 蒽环类药物心脏毒性简介
（特征、机理、诊断、检测） ? 蒽环类药物心脏毒性的预防和处理 ? 小结
前言
? 蒽环类药物治疗血液淋巴系统肿瘤和实体肿瘤疗效 确切。
? 蒽环类药物存在心脏毒性——心脏毒性呈进展性与 不可逆性，且 第1次使用就可能对心脏造成损伤。
蒽环类药物心脏毒性诊疗概要
蒽环类药物 心脏毒性
诊断 检查
预防或 减少
1、不良事件评定标准（ CTCAE4.0 ）(1类） 2、心内膜心肌活检评分（ EMB）
蒽环类药物心脏毒性的机理
机理复杂，尚未完全阐明：
自由基 → 线粒体损伤 →
ATP、GTP生成↓ 干扰Ca++转运 膜结构改变 酶活性改变 ……
? 蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物－三价铁复合物的自由基
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058. Pharmacological Reports 2009;61:154–171.
米托蒽醌（MIT ） 160 mg/m 2 （用过ADM等药物，< 120 mg/m 2 ）
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
阿霉素累积剂量与心衰发生的关系
心衰发生率 阿霉素累积剂量
Von Hoff DD Swain SM
400 mg/m 2 550 mg/m 2 700 mg/m 2
——原因：可能是个体差异，患者体内代谢蒽环类药物相关基 因的差异性导致其对蒽环的易感性不同。
3）蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有 可能出现。
Crit.Rev.Oncol/Hematol 2005;54:171-196 J Am Soc Echocardiogr 2007; 20:1351-1358. Circulation 1997; 96:2641-2648.
心脏毒性的高危因素
? 有高血压病史者； ? 原有心血管疾病者； ? 既往接受过蒽环类药物治疗； ? 既往或目前正进行纵隔放疗； ? 年轻或年龄大于65岁患者； ? 非洲或美洲后裔； ? 女性； ? 21-三体综合征患者； ? 合用其他有心脏毒性的抗肿瘤药物。
Bovelli, D.; Plataniotis, G.; Roila, F. Ann Oncol; 2010