蒽环类药物

注意事项
1.定期查血象、心电图、肝功，如有异常应及时 处理。 2.既往放疗、化疗的病人及老年人、骨髓功能低 下、心功能异常等应适当减量，或将每次剂量分 次给药。 3.联合用药，肝、胆疾患者亦宜适当减量。 4.EPI引起心脏毒性的平均剂量为935mg/m2，而 ADM为468mg/m2，故EPI的总量应限制使用。用 过ADM者，则EPI的总量应控制在800mg/m2以下。
不良反应
2.剂量限制性毒性为骨髓抑制，白细胞、血小板 减少和贫血，常见粒性和淋巴性细胞减少，给药 后10～15天降低到最低点，大约3周恢复正常。 3.胃肠道反应 恶心、呕吐、口腔粘膜炎、食欲不 振，可对症处理。 4.敏感肿瘤在初次应用ADM时，可因大量瘤细胞 破坏而致高尿酸血症，引起关节疼痛或肾功能损 害。应嘱病人多饮水，适当应用别嘌醇，必要时 查血清尿酸或肾功能。
表阿霉素乳腺癌用法
部分文献资料提示因表阿霉素患者化疗反 应较大者，可采用分两天用药可能减小化 疗反应 。例如表阿霉素130mg IV d1+环磷 酰胺 1g IV d1方案，改为表阿霉素70mg IV d1+表阿霉素60mg IV d2+环磷酰胺 1g IV d1方案。
副作用较ADM轻，其防治可参考ADM。 1.骨髓抑制表现为白细胞和血小板减少，属剂量 限制性毒性。也可有血红蛋白的下降。 2.极少病人出现心脏毒性、心绞痛样胸痛、轻度 心电图异常变化，重者出现充血性心力衰竭。总 剂量低于1000mg/m2时未发现急性心力衰竭。 3.轻度胃肠反应恶心、呕吐、腹泻、胃粘膜炎。 4.局部可产生静脉炎，甚至蜂窝组织炎和坏死。 5.可发生脱发、皮炎、色素沉着。
21天重复
表阿霉素
表阿霉素单独用药时，成人剂量为按体表 面积一次60～90mg/m2，联合化疗时，每 次50～60mg/m2静脉注射。 可1次给予，也可于第1日、8日等分给药， 3周～4周后重复（腔内化疗可于2周～3周 后重复）。联合化疗时一般可用单剂量的 2/3。总剂量不宜超过700mg/m2，儿童用 量约为成人量的1/3～1/2。
阿霉素(多柔比星)Adriamycin (Doxorubicin,ADM)用于乳腺癌：FAC（多 西他赛+多柔比星+环磷酰胺）方案、TAC （5-Fu+多柔比星+环磷酰胺）等方案主张 50mg/m 2。 AC-多西他赛方案、AC方案、AC-紫杉醇、 密集AC-密集紫杉醇（2周方案）等方案主 张60mg/m 2。
比较
表柔比星的心力衰竭发生 概率较多柔比星 低 64%、3~4 级白细胞减少 概率较多柔比 星低 50% 、表柔比星的心脏 毒性反应发生 率低于多柔比星（1：2）。因 此，在疗效 与多柔比星相似的前提下，表柔 比星的安 全性更有利。
作用机理与阿霉素相似，但本品对心脏的 毒性低，脱发、胃肠反应等副作用轻。 注意：1.吡柔比星难溶于氯化钠注射液，不 宜以氯化钠注射液作为溶剂。 2.定期检查血象、肝功能。联合用药中总量 尚无一定之规，为防止慢性心脏毒性，累 积剂量应控制在900～1000mg/m2之内。
表阿霉素
配制使用的问题：（1）静脉注射，用灭菌注射用 水稀释，使其终浓度不超过2mg/ml；（2）建议 先注入生理盐水检查输液管通畅性及注射针头确 实在静脉之后，再经此通畅的输液管给药。以此 减少药物外溢的危险，并确保给药后静脉用生理 盐水冲洗；（3）可用生理盐水或5%GS溶解稀释 后静滴；（4）表阿霉素注射时溢出静脉会造成组 织的严重损伤甚至坏死。小静脉注射或反复注射 同一血管会造成静脉硬化。建议以中心静脉输注 较好；（5）不可肌肉注射和鞘内注射。
概述
表柔比星（EPI，epirubicin)属蒽环类抗肿 瘤药; 作用机制 为直接嵌入DNA 碱基对之间，干 扰转录过程，阻止mRNA形成，可抑制DNA和RNA的 合成，属细胞周期非特异性药物； 抗瘤谱 为最有效的抗肿瘤药物之一，对多种实体 瘤有抑制作用，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、小细胞 性肺癌、胃癌、卵巢癌及头颈部癌等；
表阿霉素乳腺癌用法
表阿霉素(表柔比星) 用于乳腺癌：FEC-紫 杉醇方案、EC-T方案、FEC-多西他赛等方 案主张90-100mg/m 2。 但是考虑到中国人对化疗药物的耐受性与 外国人的差异 ,在临床应用以蒽环类为主的 化疗方案时 ,常低于国外推荐的标准剂量。
表阿霉素乳腺癌用法
用于复发或转移性乳腺癌： FEC方案：表阿霉素50mg/m 2 IV d1、d8+ 环磷酰胺 400mg/m 2 IV d1、d8+ 5-Fu 500mg/m 2 iv d1、d8 EC、AT方案主张用表阿霉素75mg/m 2 IV d1（ 60～90mg/m2） 。
•阿霉素(多柔比星)
•表柔比星
ＥＰＩ／ＡＤＭ结构
阿霉素（ADM） 表柔比星（EPI）
1968年 1975年→1977年进入临床 第二代蒽环类药物 第三代蒽环类药物 ADM氨基糖部分的4’羟基由顺 式变成反式→立体结构变化
脂溶性↑ 细胞渗透性↑ 骨髓抑制心脏毒性 ↓
理化特性
Whelan等报道：在一组膀胱癌不全切除术 后的病人中，比较用ADM或EPI膀胱内灌注 化疗疗效； 剂量：ADM 50mg/50ml EPI 30mg/ 50ml 疗效：相当（58%） 机理：在局部高浓度情况下，EPI更易进入 浅表细胞内。
不良反应
5.皮肤反应 色素沉着、皮疹、脱发。首次 用药后第2-4周开始脱发，停药后3—5个月 内头发重新长出。 6.其他 肝肾功能损害、乏力、发热、出血、 静脉炎。用药不慎外漏而引起局部组织坏 死等。用药后尿可呈红色。 7.ADM在动物中有致癌作用，在人体也有 潜在的致突变和致癌作用。
表柔比星>阿霉素 一次最大剂量 表柔比星 阿霉素
135 mg/m2 60mg/m2
最大累积剂量
表柔比星
阿霉素
900~ 1000 mg/ m2
450~550 mg/ m2
（表柔比星和 阿霉素属周期非特异性药物， 是剂量依赖性的，其作用强度随药物剂量 的增加而增加。一次给药剂量的大小与疗 效成正比。）
注意事项
1.本品能透过胎盘，故孕妇及哺乳期均禁用。 2.老年患者、2岁以下幼儿或原有心脏病者要特别 慎用。肝功不良者应减量或慎用。 3.过去曾用过足量柔红霉素或阿霉素者则不能再 用本药。 4.本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注，但一般 不用于鞘内注射。 5.注射勿使ADM漏出血管外。 6.ADM与其他抗肿瘤药物联用时，不能在同一注 射器内混用。
心脏毒性
蒽环类药物诱导心脏毒性的确切机制 尚不清楚，现有研 究证据揭示可能与产 生的自由基直接有关。蒽环类药物 螯合铁 离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的 生成， 可导致心肌细胞膜脂质过氧化和心 肌线粒体 DNA 的损伤 等，铁的螯合物可以抑制由自由基触发的心脏毒性反应。 心脏为何比其他组织更易遭受蒽环类 药物导致的氧化应 激损伤? 相较于其他细 胞，蒽环类药物更易在心肌细胞停 留，因为 心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较 弱。 另外，心肌细胞富含线粒体，是产生活 性氧（ROS）的 根源。且蒽环心磷脂的亲和 力较高，可进入线粒体，结 合心磷脂从而抑 制呼吸链，造成心脏损伤。
各种蒽环类药物的使用和注意事项
蒽环类化疗药物是临床常用的抗肿瘤抗生 素药物，主要包括阿霉素、表阿霉素等， 是一类细胞周期非特异性化疗药。一般蒽 环类化疗药物应用于一线或二线标准化疗 方案中，经静脉给药方式应用于临床。蒽 环类作为乳癌、白血病化疗中最常用的药 物。
【药理作用】1. 嵌入DNA分子 非特异性插入相邻碱基对 之间，与核糖-磷酸骨架结合，导致DNA分子局部解螺旋， 并可干扰拓扑异构酶Ⅱ重新连接断裂的DNA双链，从而阻 碍DNA和RNA的生物合成。 2. 与细胞膜结合 该作用影响了与磷脂酰肌醇激活偶联的 细胞运输过程。 3. 脂质过氧化作用产生氧自由基 细胞色素P-450还原酶 （cytochrome P-450 reductase）催化蒽环类药代谢的同 时，使氧分子变为超氧离子和过氧化氢，它们可以使DNA 单链断裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽过氧 化物酶的组织可免受超氧离子的损伤，但肿瘤组织和心脏 一般较少含有SOD。另外，心肌组织也缺乏过氧化氢酶， 不能分解过氧化氢。
心脏毒性
蒽环类药物导致的心脏毒性可按出现 的时间，分 为急性、慢性和迟发性三类。大 多数患者在蒽环 类给药后可较快地发生心 脏损害，而且随着时间 的延长损害明显；蒽 环类药物的慢性和迟发性心 脏毒性与其累 积剂量呈正相关。近来的研究显示， 低剂 量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，并没 有 绝对的安全剂量。多项研究证实蒽环类 药物对心 脏的器质性损害从第一次应用时 就有可能出现， 呈进行性加重，且不可逆。
CAF方案（ 5-Fu+多柔比星+环磷酰胺）28 天1周期，共6周期 多柔比星30mg/m 2 iv d1、d8 5-Fu 500mg/m 2 iv d1、d8 环磷酰胺 100mg/m 2 PO d1-d14
Hale Waihona Puke Baidu
不良反应
1.心脏毒性 可导致严重的心肌损伤和心力衰竭，心肌损伤 程度与剂量有关，总量在500mg/m2以上者可多见。与放 射治疗或与丝裂霉素合用，会加重心脏毒性。防治方法： ①用药前后要测定心脏功能，监测心电图、超声心动图、 血清酶学等。②总量应控制在500mg/m2以下。③与自由 基清除剂维生素E、解救剂ATP、辅酶Q10维生素C等并用。 ④在进行纵隔或胸部放疗期间禁用本药，以往接受过纵隔 放射治疗者，或与MMC、DTIC、MTX等连续用药时，每 次用量和总剂量亦应酌减。停药指征：①EKG显示诸如室 上性心动过速、P波低平、ST段降低、心律失常、房性或 室性早搏。②继发性弥漫性心肌病变、充血性心力衰竭。
阿霉素与吡喃阿霉素的比较
吡喃阿霉素与阿霉素结构相似，只是多 了一个吡喃环，吡喃阿霉素的使用剂量 与阿霉素相近,骨髓抑制等毒性降低不明 显，只是脱发的毒副作用略轻，吡喃阿 霉素同样属于剂量依赖性药物。
表柔比星治疗乳腺癌
• 化疗方案： CTX 500mg/m2 EPI 90 mg/m2 5-F u 500 mg/m2 21天重复 iv.d1 iv.d1 ivggt.d1
药代动力学
表柔比星较阿霉素的血浆半衰期及组织半 衰期为短,且清除更快,体内畜积少;因而表 柔比星总体毒性更低,尤其是心脏毒性(包 括迟发性的).
引起相同毒性所需的剂量
1、血液学毒性为 A:E=1:1.2 2、非血液学毒性为 A:E=1:1.5 3、心脏毒性为 A:E=1:1.8
一次允许使用的最大剂量
表柔比星与阿霉素
阿霉素(多柔比星)Adriamycin (Doxorubicin,ADM)【剂量与用法】静注， 每次40mg～60mg/m2，3周1次。或每日 20mg/m2，连续3日，间隔3周再给药。目 前认为总量不宜超过450mg～550mg/m2， 以免发生严重心脏毒性。 静脉或动脉内注射，临用前加生理盐水溶 解成2mg/m1浓度。静脉滴注，加100ml～ 250ml生理盐水点滴。
由于蒽环类药物导致的心脏毒性呈进 展 性 、 不 可 逆 性 ，往 往 降 低 患 者 的 生 活 质 量， 严重者甚至可能危及患者的生命，也影 响抗肿瘤 治疗及其效果，因此早监测和 早预防尤为重要。 包 括 在 应 用 蒽 环 类 药 物 治 疗 前，应充分评 估心脏毒性的风险，酌情适当 调整用药剂量或方 案，加强监测心功能，采 用其他剂型（如脂质体） 等。右丙亚胺（DZR）可 有效地预防蒽环类药物 导致心脏毒性的药 物，目前已在欧美国家临床上 广泛应用
表柔比星治疗恶性淋巴瘤
化疗方案： EPI 60mg/ m2 CTX 500mg/m2 VCR 1.4mg/m2 PDN 60mg/m2 21天重复 iv.d1 iv.d1 iv.d1 po.d1~5
表柔比星治疗肺癌（NCLC）
化疗方案： EPI MMC DDP or 60mg/m2 6mg/m2 75mg/m2 30mg/m2 iv.d1 iv.d1 ivggt.d1 ivggt.d1~3