第三章蛋白激酶、蛋白磷酸酶与信号转导
细胞信号转导中的蛋白质磷酸化机制
细胞信号转导中的蛋白质磷酸化机制细胞信号转导是细胞内外信息的传递过程，起到调控细胞功能和生理过程的关键作用。
在这个过程中，蛋白质磷酸化是最为普遍和重要的一种修饰方式。
蛋白质磷酸化发生在细胞内这个高度有序的环境中，通过蛋白激酶和蛋白磷酸酶的配合工作实现。
蛋白质的磷酸化是指磷酸根（Pi）与蛋白质上亲酸性基团（如羟基（OH-），酚醇基（ROH），胺基(R-NH2）等）发生酯化反应形成的酯键。
这种酯键的形成和断裂是通过一系列的酶类调控的。
其中，最重要的酶就是蛋白激酶和蛋白磷酸酶。
蛋白激酶是一类能够催化蛋白质磷酸化反应的酶，可以将磷酸基转移到蛋白质上。
它们被分为两大类：酪氨酸激酶（TK）和丝氨酸/苏氨酸激酶（ST/TK）。
酪氨酸激酶主要磷酸化酪氨酸残基，而丝氨酸/苏氨酸激酶主要磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基。
蛋白磷酸酶是一类催化蛋白质磷酸化反应反应反应的酶，可以将磷酸基从蛋白质上去除。
根据催化机理和对底物的特异性有所不同，蛋白磷酸酶也被进一步分为四类：酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、脯氨酸磷酸酶和双稳态磷酸酶。
在信号转导过程中，细胞通过激活或抑制特定的激酶和磷酸酶来进行蛋白质磷酸化反应。
一个传统的信号转导路径包括：信号分子（如激素）结合目标受体->激活受体激酶活性->磷酸化下游信号分子（如激酶或转录因子）->进一步调控下游基因表达或细胞功能。
蛋白质磷酸化机制的重要性体现在以下几个方面：1.调节酶活性：磷酸化可使一些酶的活性增加或减少，从而调节该酶对底物的亲和力和催化效率。
这种调节通常是可逆的，藉此调控生命的适应性和可塑性。
2.调节蛋白质相互作用：磷酸化可以调节蛋白质与其他蛋白质的相互作用。
例如，磷酸化可以改变蛋白质的结构和电荷分布，从而调节蛋白质的亲和力和特定结合的能力。
3.信号的传递和放大：蛋白质磷酸化是信号的传递和放大的重要环节。
一个信号分子磷酸化多个下游蛋白质，这些下游蛋白质进一步传递或放大这个信号，使其得到全面响应。
细胞信号转导
Noncatalytic receptor linked with enzyme （受体本身没有酶活性，但偶联酶分子）
目录
具有各种催化活性的受体
英文名 receptors tyrosine kinase
第三章 Chapter 3
细胞信息转导 Cellular Signal Transduction
The biochemistry and molecular biology department of HUST
目录
细胞通讯（cell communication）是体内一部分 细胞发出信号，另一部分细胞（target cell）接 收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞间隙连接（gap junction） 膜表面分子直接接触 化学信号联系
1970年 1971年
神经末梢的神经递质的合成、释 放及灭活
激素作用的第二信使机制
Sir Bernard Katz Ulf von Euler Julius Axelrod
Earl Wilber Sutherland
Sune K. Bergström 1982年 前列腺素及相关的生物活性物质 Bengt I. Samuelsson
化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化 的结果。
单细胞生物 —— 直接作出反应 多细胞生物 ——通过细胞间复杂的信号传递 系统来传递信息，从而调控机体活动。
目录
（二）可溶性分子信号作用距离不等
多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细 胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶 性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物） 完成的。它们作用于周围的或相距较远的同 类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这 种通讯方式称为化学通讯。
蛋白质的磷酸化与信号转导
蛋白质的磷酸化与信号转导在细胞内，蛋白质磷酸化是一种常见的化学修饰方式，通过磷酸化作用，可以调控蛋白质的活性、位置、互作等特性，进而影响细胞内的信号转导过程。
本文将探讨蛋白质磷酸化与信号转导之间的关系，以及这种修饰机制对细胞功能的影响。
一、蛋白质磷酸化的概述蛋白质磷酸化是一种在细胞中广泛发生的化学修饰方式，通过将磷酸基团（PO4）结合到蛋白质分子的氨基酸残基上，改变蛋白质的性质和功能。
常见的磷酸化位点包括丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）残基。
磷酸化修饰是由蛋白激酶（protein kinase）催化的，而蛋白磷酸酶（protein phosphatase）则可以去除这些磷酸基团。
二、蛋白质磷酸化与信号转导信号转导是指细胞内外信号的传递与转导过程，确保细胞能够及时做出响应。
蛋白质的磷酸化在信号转导中起着重要的作用。
当外界刺激（如荷尔蒙、生长因子等）到达细胞表面受体时，会引起受体聚合或构象变化，进而激活相应的酪氨酸激酶。
此时，激酶会磷酸化特定的底物蛋白，从而传递信号并触发下游的生物效应。
蛋白质磷酸化的信号转导机制可以分为两类：直接激活型和级联激活型。
直接激活型机制中，磷酸化直接影响底物蛋白的功能，如激活或抑制其酶活性。
级联激活型机制中，磷酸化作用会导致一系列的修饰和调节步骤，进而介导信号传导到细胞内的不同部位。
三、蛋白质磷酸化调控的生物效应蛋白质磷酸化的调控可以影响多种生物效应，包括细胞周期调控、基因转录调节、细胞凋亡、细胞增殖等。
例如，细胞增殖的调控往往伴随着信号转导通路的激活，而蛋白质的磷酸化是这一过程中不可或缺的关键步骤。
磷酸化修饰可以激活或抑制蛋白质的酶活性，从而介导细胞周期的进行。
另外，蛋白质磷酸化还可以调节蛋白质的亚细胞定位和相互作用。
磷酸化作用可以导致蛋白质结构的变化，从而影响蛋白质的定位和与其他蛋白质的相互作用。
这种调控方式在细胞信号转导通路中起着至关重要的作用，确保蛋白质在特定的细胞区域发挥正确的功能。
蛋白激酶与信号传导
磷酸化靶蛋白
细胞因子与受体结合后，受体蛋白或其下游信号分子被蛋白激酶磷酸化，从而激活信号 转导。
蛋白激酶在激素信号传导中的作用
01 02
激素信号传导
激素是一类能够调节机体生理功能的化学物质，包括肾上腺素、胰岛素、 甲状腺激素等。激素通过与细胞表面受体结合，触发信号转导反应，影 响细胞功能。
信号转导
蛋白激酶在细胞信号转导过程中 发挥重要作用，能够将外部信号 转化为内部信号，进而调控细胞 反应。
细胞周期与细胞凋
亡
蛋白激酶参与细胞周期调控和细 胞凋亡过程，对细胞增殖和死亡 具有重要影响。
蛋白激酶的活性调节
磷酸化与去磷酸化
蛋白激酶的活性受到磷酸化和去磷酸化两种方式的调 节，通过改变其磷酸化状态来调控其活性。
展。
06
蛋白激酶作为药物靶点的潜力与挑战
蛋白激酶作为药物靶点的潜力
调节细胞功能
01
蛋白激酶在细胞信号传导过程中起着关键作用，通过调节细胞
功能，蛋激酶可以成为药物干预的靶点。
治疗多种疾病
02
由于蛋白激酶在多种生理和病理过程中发挥重要作用，因此它
们可以作为治疗多种疾病的潜在药物靶点。
提高药物疗效
03
蛋白激酶种类
包括CaMKII、PKA等蛋白激酶， 它们在神经递质信号转导中发挥 重要作用。
磷酸化靶蛋白
神经递质与受体结合后，受体蛋 白或其下游信号分子被蛋白激酶 磷酸化，从而激活信号转导。
05
蛋白激酶与疾病的关系
蛋白激酶与肿瘤的关系
肿瘤细胞增殖与蛋白激酶
蛋白激酶在肿瘤细胞的增殖过程中发挥重要作用，通过调控细胞周期、细胞分裂等过程，促进肿瘤的 生长和扩散。
蛋白磷酸酶的作用
蛋白磷酸酶（Protein phosphatase）是一类酶，它在细胞内起着重要的调控作用。
蛋白磷酸酶的主要功能是去除蛋白质上的磷酸基团，从而逆转蛋白激酶所引起的磷酸化修饰。
蛋白磷酸酶的作用可以通过以下几个方面来说明：
1. 调节细胞信号转导：蛋白磷酸酶能够逆转蛋白激酶所引起的蛋白磷酸化修饰。
细胞内的信号转导通路往往通过蛋白激酶级联反应来传递信号，而磷酸化修饰是这个过程中的关键步骤。
蛋白磷酸酶的存在可以终止信号转导过程，从而调节细胞内的信号传递。
2. 控制细胞周期：蛋白磷酸酶在细胞周期的调控中发挥重要作用。
细胞周期是细胞从分裂到分裂的一个循环过程，包括G1、S、G2和M四个阶段。
蛋白磷酸酶能够去除特定蛋白质上的磷酸基团，从而调控细胞周期的进程，使细胞能够按时完成各个阶段。
3. 调控基因转录：蛋白磷酸酶参与基因转录的调控过程。
转录因子是调控基因表达的关键蛋白质，它们的活性常常受到磷酸化修饰的影响。
蛋白磷酸酶能够去除转录因子上的磷酸基团，从而改变它们的活性和DNA结合能力，影响基因的转录水平。
4. 调节细胞骨架和细胞骨架重组：蛋白磷酸酶还参与细胞骨架的调节和重组。
细胞骨架是细胞内的结构支架，维持细胞形态和稳定性。
蛋白磷酸酶能够去除细胞骨架蛋白质上的磷酸基团，影响细胞骨架的动态变化和细胞形态的调整。
综上所述，蛋白磷酸酶在细胞内起着重要的调控作用，参与细胞信号转导、细胞周期调控、基因转录调节以及细胞骨架重组等过程，对维持细胞的正常功能和平衡发挥着至关重要的作用。
分子生物学---11蛋白质磷酸化和信号转导
蛋白质磷酸化和信号转导一、蛋白质磷酸化过程和功能1、蛋白质磷酸化p r o t e i n p h o s p h o r y l a t i o n（1）过程：P r o t e i n k i n a s e(蛋白激酶)P r o t e i n p h o s p h o r y l a t e d p r o t e i nA T P A D PP h o s p h a t a s e（磷酸酶）P i（2）主要磷酸化位点（对有-O H的氨基酸进行磷酸化）丝氨酸（S e r）/苏氨酸（T h r）:磷酸化之后电荷发生变化使蛋白质活性改变酪氨酸（T y r）:磷酸化之后通常招募其他蛋白因子，使下游蛋白质活性改变（3）蛋白质磷酸化的功能生物热力学；蛋白质降解；酶活性的调控（激活o r抑制）；蛋白质相互作用2、重要的蛋白激酶（1）C D K s：c y c l i n-d e p e n d e n t k i n a s e周期蛋白依赖性蛋白激酶，属于一组调控细胞周期的S e r/T h r蛋白激酶，和周期蛋白c y c l i n协同作用发挥激酶活性，作用于细胞周期的不同阶段（2）R T K s：R e c e p t o r T y r o s i n K i n a s e受体酪氨酸激酶，是具有酪氨酸激酶活性的受体，如E G F R（表皮生长因子受体）（3）C y t o p l a s m i c P r o t e i n-T y r o s i n e K i n a s e s：非受体酪氨酸激酶，存在于细胞质中，大部分结构中存在S H2、S H3结构域，是磷酸化的结合位点。
如S r c、J A K、F A K等二、信号转导1、信号转导的种类E n d o c r i n e（内分泌）：激素P a r a c r i n e（旁分泌）：神经递质A u t o c r i n e（自分泌）：生长因子2、信号转导的步骤（1）信号分子的合成（2）信号分子释放（3）信号分子传导（4）信号分子与受体结合（5）激活细胞内信号通路（6）细胞内信号传导3、信号转导通路的几个重要的酶蛋白激酶；蛋白磷酸酶；G蛋白偶联受体；离子通道；细胞核受体；转录因子4、信号转导通路的种类及途径（1）细胞内受体介导的信号通路：信号分子一般为激素如孕酮（p r o g e s t e r o n e）、甲状腺素（t h y r o x i n）、维甲酸（r e t i n o i c a c i d）过程：血液中的激素分子从血管中游离出来进入细胞，与细胞质中的受体形成复合物，复合物进入细胞核内对基因的转录表达进行调控。
第三章(一)细胞信号转导途径(全)
Ca2+信号转导途径
蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径
（一）环核苷酸信号转导途径
1.cAMP信号转导途径
第二信使：cAMP
信号转导的级联反应：
信号分子→受体→G蛋白→AC→cAMP →蛋白激酶A→效应蛋白/酶→生理效应
cAMP信号转导途径的级联反应
信号分子A 激动型受体 GDP-Gs蛋白
第一信使：指在细胞外传递特异信号的信号分子。 第二信使：指在细胞内传递特异信号的信号分子。主要有 cAMP、 cGMP、Ca2+、DAG、IP3、TPK等
一、膜受体介导的信号转导途径
据所需的第二信使的不同可分为：
环核苷酸信号转导途径 * cAMP信号转导途径 * cGMP信号转导途径
脂类衍生物信号转导途径 * DAG/IP3信号转导途径 * PI3K信号转导途径
erk12erk12jnksapkjnksapkp38mapkp38mapkerk5bmk1erk5bmk1细胞外信号调节激酶细胞外信号调节激酶extracellerextracellersignalregulatedkinase12signalregulatedkinase12erk12erk12端激酶端激酶ccjunterminalkinasejnkjunterminalkinasejnk应激激活的蛋白应激激活的蛋白激酶激酶stressactivatedproteinkinasesapkstressactivatedproteinkinasesapkp38mapkp38mapkerk5bmk1erk5bmk1bigmitogenbigmitogenactivatedproteinkinaseactivatedproteinkinase四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径erk12erk12共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存共同结构特征是其催化区中同源的第八亚区中存jnksapkjnksapk在三肽基序在三肽基序teyteytpytpytgytgy上游酶使三上游酶使三p38mapkp38mapk基序中苏氨酸基序中苏氨酸tt和酪氨酸和酪氨酸yy磷酸化从而导磷酸化从而导erk5bmk1erk5bmk1致它们激活致它们激活该家族酶的激活机制相似都通过磷酸化的三级酶促级联反应该家族酶的激活机制相似都通过磷酸化的三级酶促级联反应mapkkkmapkkkmapkkmkkmapkkmkkmapkmapk四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径四蛋白激酶和蛋白磷酸酶信号转导途径多种应激原多种应激原促炎细胞因子促炎细胞因子jnksapkjnksapk通路和通路和p38mapkp38mapk通路通路炎症介质炎症介质分裂原分裂原erkerk通路如生长因子通路如生长因子如生长因子与受体结合后能激活小如生长因子与受体结合后能激活小gg蛋白蛋白rasras进而激活进而激活rafrafmekmekerkerk通路通路rtkrtk激活激活rasrasrafrafmekmekerkerk通路通路rtkrtkgtpgdp细胞膜gdpgdprasrasrasrasgdpgdpshcshcgrb2grb2sossos细胞外信号细胞外信号craf1brafmekerk基因表达细胞增殖细胞核pp2app2a四蛋白激酶和蛋
激酶和磷酸酶对细胞信号转导的调控机制
激酶和磷酸酶对细胞信号转导的调控机制细胞信号转导是细胞内外信息传递的过程，控制着细胞的生长、分化、运动和死亡等生命现象。
其中，激酶和磷酸酶是两类重要的信号调控分子，通过磷酸化和去磷酸化调节信号通路，从而影响各种细胞功能。
一、激酶与细胞信号转导激酶是一类将ATP转化为ADP并将磷酸基团转移给特定底物的酶，常见的有蛋白激酶、酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶等。
在细胞信号转导中，激酶起到重要的调节作用。
以受体酪氨酸激酶为例，其主要通过两种方式进行信号转导：一是直接嵌合激酶域自磷酸化；二是经过配体结合后，激酶域沟通内部信号传导通路，传递活性化信号。
在磷酸化过程中，激酶将ATP中的γ-磷酸基团转移给受体酪氨酸残基，从而调节底物的构象和活性，进而影响细胞内下游信号分子的活动。
二、磷酸酶对细胞信号转导的调控与激酶相反，磷酸酶则是一类将磷酸基团从底物中去除的酶。
在细胞信号转导中，磷酸酶能够对活性化的信号分子进行反应逆向，形成抑制作用。
常见的磷酸酶有蛋白磷酸酶、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶等。
相比于激酶，磷酸酶的活性调控显得更为复杂。
一方面，磷酸酶的活性受到底物的构象和磷酸化状态的影响；另一方面，各种生理和病理因素对磷酸酶的表达和活性都具有一定的调节作用。
例如，糖尿病患者胰岛素抵抗引起的高血糖状态，会促使酸性磷酸酶的活性上调，从而抑制胰岛素介导的信号通路，影响糖代谢。
三、激酶和磷酸酶的相互作用在细胞信号转导中，激酶和磷酸酶常常作为相互作用分子出现，通过复杂的调节机制，维持信号通路的稳定和活性。
例如，酪氨酸激酶通过与蛋白酪氨酸磷酸酶结合，从而影响紫杉醇诱导的哺乳动物细胞有丝分裂。
同时，磷酸酶还可以通过与激酶的底物结合，调节底物的磷酸化状态，从而影响下游信号分子的活性。
这样的复杂交互关系，为细胞信号转导的调节提供了强有力的保障。
综上所述，激酶和磷酸酶作为细胞信号转导中的重要调节分子，通过磷酸化和去磷酸化等机制，影响着细胞内外信息传递通路。
蛋白磷酸化与蛋白激酶
蛋白激酶、蛋白磷酸酶与信号转导
一、 蛋白激酶
蛋白磷酸化是多种信号转导途径中 的重要环节，细胞内大部分重要的生命过 程都涉及蛋白磷酸化。
可逆的蛋白质磷酸化：
ATP 蛋白激酶 蛋白质 蛋白磷酸酶 Pi H2O 蛋白质 P ADP
蛋白激酶（protein kinase，PK）：
是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 - 磷酸基转移到底物特定的氨基 酸残基上，使蛋白质磷酸化， 发挥其生理 生化功能。
SH2能特异地识别磷酸化的酪氨酸残 基以及磷酸化残基的羧基端氨基酸序列并 与其相互结合。 SH2的主要功能是介导胞质内多种信 号蛋白的相互连接，形成蛋白异聚体复合 物，从而调节信号传递。
Cterminal PLC SH2 domain
c）SH3结构域
可见于多种胞质信号蛋白及肌动蛋白 结合蛋白中。 SH3识别的部位是一些富含脯氨酸的 区域PXXP。 功能：参与PTK介导的蛋白质间的相 互作用，可能在亚细胞定位和细胞骨架蛋 白相互作用中起作用。
（一）蛋白激酶的结构
共同的结构特征：
• 保守的催化结构域/亚基
• 调节结构域/亚基
• 其他功能结构域
PKC
1. 催化结构域/亚基
催化核心含有12个高度保守的亚区。
功能： • 与蛋白质或多肽底物结合； • 与磷酸供体ATP/GTP结合； • 转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基上。
2. 调节结构域/亚基
NH HC CH2 O C OH NH HC CH2 O C O O P O O
（1）蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）
即cAMP依赖性蛋白激酶。
全酶存在胞浆，被cAMP激活后，催化亚 基可① 调节代谢；②调节离子通道；③调 节其他信号转导途径的蛋白；④ 进入细胞 核调节基因表达。
细胞膜受体的信号转导机制
细胞膜受体的信号转导机制细胞膜受体作为细胞内外信号交流的关键部分，扮演着信号的接收和转导的重要角色。
在细胞膜受体的信号转导机制中，涉及多种分子、蛋白质和化学物质的相互作用和调控。
本文将详细介绍细胞膜受体的信号转导机制，包括受体激活、信号传递和反应。
一、受体激活细胞膜受体可以通过多种方式被激活，如化学因子、光照、电信号等。
其中，化学因子是最常见的受体激活方式。
当外界的化学信号分子（如激素、神经递质等）与细胞膜上的受体结合时，受体会发生构象改变，进而激活信号传递的过程。
二、信号传递受体激活后，信号需要被传递到细胞内部。
传递的过程主要通过信号转录因子、蛋白激酶和蛋白磷酸酶等分子参与完成。
在信号传递过程中，一些分子会发生磷酸化、解磷酸化等化学修饰，从而调节它们的活性和功能。
1. 蛋白激酶蛋白激酶是信号转导中的重要组成部分，常见的有丝氨酸/苏氨酸激酶（MAPK）和酪氨酸激酶等。
当受体激活后，一些蛋白激酶会被活化，并进入细胞核，参与基因转录的调控。
通过磷酸化等修饰方式，蛋白激酶能够调控下游的基因表达，从而影响细胞的功能和行为。
2. 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶在信号转导中起到负调控的作用。
当受体激活后，一些蛋白磷酸酶会被激活，并参与信号的解除与终止。
通过蛋白磷酸酶的活性调节，细胞能够迅速响应信号的变化，并及时进行适当的调整。
蛋白磷酸酶的活性异常与多种疾病的发生和发展相关。
三、反应信号传递后，细胞会做出相应的反应。
具体的反应形式取决于信号的特性和细胞的类型。
有些反应可能是细胞内部的改变，如基因转录的启动和抑制，细胞器的重定位等。
有些反应则可能是细胞外部的改变，如细胞的运动，细胞周期的调控等。
这些反应的发生需要多个分子和蛋白质的协同作用，以实现信号的正确传导和正确的细胞功能。
细胞膜受体的信号转导机制是一个复杂而精密的过程。
通过受体的激活、信号的传递和反应的发生，细胞能够及时地感知外界变化，并做出相应的调整。
研究细胞膜受体的信号转导机制不仅有助于揭示生命活动的本质，还为药物研发和疾病治疗提供了重要的理论和实践基础。
第三章-信号转导
原分解－小分子物质是环－磷酸腺苷（cyclic
adenosine monophosphate，cAMP）。
17
许多激素－与膜表面的特异受体结合－膜内
cAMP增加／减少－细胞功能改变。
外来的化学信号（激素）－第一信使（first
messenger）。
cAMP－第二信使（second messenger）。
类途径实现的
6
（三）跨膜信号转导还有信号放大作用
信号的级联放大：一个上游信号分子可激活多
个下游信号分子，并依次类推，于是产生了信
号的级联放大，使少量的细胞外信号分子可以
引发靶细胞的显著反应。
7
受体（膜受体，部分为核受体）：离子通道受 体、G蛋白偶联受体、酶偶联受体（或具有内
在酶活性的受体）
一种细胞外化学信号在发挥其生物作用时，可
磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3），二酰甘
油（diacylglycerol，DG），Ca++，NO。
NO气体－第一／第二信使－激活鸟苷酸环化酶 （guanylyl cyclase，GC）－胞内cGMP增加－细 胞功能改变。 NO在心血管、免疫、神经系统活动中具有重要 的调节作用。
C, PLC）、磷酸二酯酶（phosphodiesterase,
PDE）、磷脂酶A2（phospholipase A2）。
（2）离子通道： G蛋白也可直接或简接调控离子 通道的活动，如Ca2+通道。
37
4、第二信使 cAMP、cGMP、IP3、DG、NO、Ca2+等。 第二信使是细胞外信号分子作用于细胞膜后产生
在种类和数量上远没有化学信号多。这些信号大
蛋白磷酸化调控的分子机制及在细胞信号转导中的作用
蛋白磷酸化调控的分子机制及在细胞信号转导中的作用随着细胞生物学和分子生物学的发展，研究人员对于蛋白质结构和功能的认识不断深入。
其中，蛋白磷酸化是一种广泛存在于生物体内的调节机制。
通过这种机制，细胞可以调控蛋白质结构和活性，最终实现细胞信号传递和调节细胞代谢的功能。
本文将介绍蛋白磷酸化的分子机制及其在细胞信号转导中的作用。
一、蛋白磷酸化的基本概念和机制蛋白磷酸化是一种化学反应，指的是在蛋白质分子中，一个或多个氨基酸残基的羟基或其他活性官能团被磷酸化。
在这个过程中，一个磷酸基团被转移至目标蛋白质的氨基酸残基上，从而改变其结构或活性。
目前已知的氨基酸残基可以被磷酸化的有丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）、酪氨酸（Tyr）等。
其中，磷酸化位点在蛋白质中的位置和数量不同，磷酸化可以是单个氨基酸残基的磷酸化，也可以是多个氨基酸残基的磷酸化。
蛋白磷酸化是一种高度具有特异性的反应。
这得益于细胞内存在许多蛋白激酶和蛋白磷酸酶，它们能够识别和选择性地催化特定的氨基酸残基的磷酸化或去磷酸化反应。
这种特异性使得蛋白磷酸化具有极大的调节作用。
通过调节蛋白磷酸化水平，细胞可以精细地控制蛋白质结构和功能，从而实现细胞代谢和信号传递的最终效应。
二、蛋白磷酸化在细胞信号转导中的作用细胞内外环境变化可以引起细胞内信号分子不同途径的激活，进而影响到细胞生理和代谢功能的改变。
这种信号转导通常涉及到复杂的蛋白质网络，其中蛋白磷酸化调控在其中发挥着重要的作用。
下面我们将从三个方面探讨蛋白磷酸化在细胞信号转导中的作用。
1.细胞增殖和凋亡信号通路细胞增殖和凋亡是生物体内最基本的调节过程之一。
对这些过程的调节需要涉及多个信号分子和信号通路，其中蛋白磷酸化在其中起到了关键作用。
以凋亡信号通路为例，已知在这个过程中包括一系列蛋白质结构和功能变化，其中包括千变万化的蛋白磷酸化状态。
研究表明，在多个细胞凋亡调控通路中，磷酸化和去磷酸化过程扮演着重要角色。
蛋白激酶和蛋白磷酸酶在信号转导中的作用
蛋白激酶：催化蛋白质磷酸化的酶类，反应中需有高能化合物(如ATP)参加。
将A TP的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化的一类磷酸转移酶。
根据其底物蛋白被磷酸化的氨基酸残基种类，可将它们分为5类：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组氨酸激酶、蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。
蛋白磷酸酶：催化磷酸化氨基酸残基脱磷酸的酶。
与蛋白激酶一起配合调节底物蛋白质的磷酸化作用，调控多种细胞生物学过程。
根据底物蛋白质分子上磷酸化的氨基酸残基的种类主要分为蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶、蛋白质酪氨酸磷酸酶和双特异性磷酸酶。
蛋白激酶可使蛋白质磷酸化，蛋白磷酸酶使蛋白去磷酸化。
蛋白磷酸化与去磷酸化是真核细胞信号转导的共同通路，其动态变化几乎涉及从胚胎发育到个体成熟的所有过程，包括细胞的癌变和凋亡。
磷酸化与去磷酸化的平衡主要由蛋白激酶(protein kinases,PK)和磷酸酶(protein phosphatases, PPs)调控。
磷酸化和去磷酸化作为分子开关，是信号转导中最简便而又十分快捷的反应方式,一般是通过磷酸化而激活,去磷酸化而失活。
大量研究结果表明蛋白质的磷酸化与去磷酸化过程在多种信号识别与转导中起重要作用,它是生物体中普遍存在的一种调节过程。
蛋白激酶是一类将ATP γ位的磷酸基团转移到底物的氨基酸残基上引起靶蛋白发生磷酸化的调节酶,它通过促进功能蛋白的磷酸化而使细胞对各种刺激做出相应的反应。
泛素化途径的功能：由于基因突变、自由基破坏、环境胁迫、疾病等导致反常蛋白的产生，需要被及时降解清除，以免干扰正常的生命活动；维持体内的氨基酸代谢库；防御机制的组成部分；蛋白质前体的裂解加工等。
(完整版)生物化学与分子生物学部分章节重点归纳
第二十二章基因表达与细胞信号转导的偶联机制一、论句：1、蛋白激酶/蛋白磷酸酶、G蛋白是信号通路开关分子。
2、磷酸化可能提高活性也可能降低活性3、G蛋白/小G蛋白功能与GTP/GDP结合状态有关。
4、G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用。
5、酶偶联受体通过蛋白激激酶-蛋白激酶-靶分子发挥作用。
二、名解1.受体：位于细胞膜上的或细胞内能特异识别配体并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。
膜受体绝大多数是跨膜糖蛋白，其胞外部分负责结合配体，细胞内部分负责信号的转导；胞内受体（包括胞浆受体和核受体）为DNA结合蛋白。
2.G蛋白偶联受体：在结构上均为单体蛋白，有7个跨膜区域，又名七跨膜受体。
胞外结构负责结合外源信号，胞内部与异源三聚体G蛋白相结合而存在。
基本的信号转导方式是通过不同的G蛋白影响腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）等效应分子活性，从而改变细胞内第二信使的浓度，实现跨膜信息传递。
3.G蛋白：即鸟苷酸结合蛋白。
结合有GDP的G蛋白是非活性形式，而结合有GTP的G蛋白是活性形式。
G蛋白一般固有GTP酶活性，可以水解结合的GTP是分子恢复非活性形式。
异源三聚体G蛋白就是一类非常重要的转导七跨膜受体信号的G蛋白。
4.小G蛋白：即分子量低的G蛋白，第一个被发现的分子式Ras，故又称为Ras超家族。
小G蛋白具有GTP/GDP转换、GTP酶活性等G蛋白的共同特征，是重要的细胞内信号转导分子。
5.信号转导通路：细胞外信号经由受体在细胞内引起的有序分子变化，信号转导通路由各种信号转导分子相互作用而形成。
各种信号转导通路不是孤立的，而是有广泛交叉联系。
信号转导通路的形成是动态的，随着信号的种类和强度不断变化。
6.第二信使：指激素等细胞外化学信号与靶细胞受体结合后，细胞内迅速发生浓度或分布改变的一大类小分子化合物，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3等。
它们作用于蛋白激酶等靶分子，改变其活性，进而改变细胞功能。
蛋白质激酶 蛋白质磷酸酶
蛋白质激酶蛋白质磷酸酶
蛋白质激酶是生物体内一类重要的酶，它可以在细胞信号转导过程中对蛋白质进行磷酸化，通过磷酸化来调节蛋白质的活性。
不同种类的蛋白激酶对不同蛋白质进行磷酸化，例如蛋白激酶A（PKA）可以调节代谢、离子通道和其他信号转导途径的蛋白；蛋白激酶C（PKC）则可以调节转录因子、翻译因子、S6K、Raf激酶等基因表达；钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）包括肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶等。
另一方面，蛋白质磷酸酶则可以对已磷酸化的蛋白质进行去磷酸化，使其失去活性。
例如，蛋白磷酸酶1和/或蛋白磷酸酶2A在长期抑郁症中，可以通过对蛋白质的去磷酸化，导致AMPA受体的去磷酸化，从而改变突触后靶标的后续变化。
蛋白激酶和蛋白质磷酸酶的相互作用，形成了一个复杂的细胞调控网络，通过蛋白质的逐级磷酸化和去磷酸化，调节着细胞的许多重要功能，如代谢、转录、细胞周期等。
蛋白激酶与磷酸酶
同时，磷酸酶将已磷酸化的蛋白去磷酸化，终止信号转导，防止信号过强 或过久。
蛋白激酶与磷酸酶在细胞周期和细胞凋亡中的相互调节
01
蛋白激酶和磷酸酶共同参与细 胞周期的调控，确保细胞分裂 的正常进行。
02
在细胞凋亡过程中，蛋白激酶 和磷酸酶的平衡被打破，通过 磷酸化或去磷酸化特定蛋白， 影响细胞凋亡的启动和执行。
03
蛋白激酶和磷酸酶的相互作用 对维持细胞稳态和防止异常增 殖具有重要意义。
蛋白激酶与磷酸酶在肿瘤发生和发展中的相互调节
肿瘤细胞中蛋白激酶和磷酸酶的表达和活性常 常发生异常，导致细胞信号转导、细胞周期和 细胞凋亡等过程紊乱。
蛋白激酶的异常激活可以促使肿瘤细胞增殖、 迁移和侵袭；而磷酸酶的异常表达或活性降低 则可能维持肿瘤细胞的恶性表型。
蛋白激酶与磷酸酶的重要性
信号转导
蛋白激酶和磷酸酶在细胞信号转导过程中起着关键作用，能够调节细胞反应和行为，维持细胞正常功 能。
疾病治疗
许多人类疾病与蛋白质磷酸化异常有关，因此蛋白激酶和磷酸酶成为药物研发的重要靶点，对疾病治 疗具有重要意义。
蛋白激酶与磷酸酶的分类
蛋白激酶分类
根据催化底物不同，蛋白激酶可分为丝氨酸/苏氨酸激酶、酪 氨酸激酶、组氨酸激酶等类型。
神经系统疾病
02
磷酸酶在神经系统的信号转导中发挥重要作用，与神经系统疾
病如阿尔茨海默病、帕金森病等有关。
代谢性疾病
03
一些磷酸酶与糖代谢、脂代谢等代谢过程有关，其异常表达或
活性改变可能导致代谢性疾病的发生。
04
蛋白激酶与磷酸酶的相互作用
蛋白激酶与磷酸酶在细胞信号转导中的相互调节
蛋白激酶与信号传导
2. R亚基的结构特点： R亚基分为3个结构域 N端是二聚化结构域，负责和另一个R亚基的聚合 C端有两个cAMP结构域，分为A、B结构域。A结构域结合cAMP较慢、B结构域是优先结合cAMP的位点 在二聚化结构域和cAMP结构域之间为：假底物模体(在RI) 或真底物模体(在RII)，其氨基酸组成：RRNAIH (RI) / RRVSVC (RII)
TXY的模体通常是TEY（Thr-Glu-Tyr）, MEK又称为TEY激酶
01
02
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06
ERK:细胞外应答激酶
有三种ERK: ERK1, 44 kD; ERK2, 42 kD; ERK3, 62 kD;
ERK1& 2: 依赖Ser/Thr蛋白激酶，优先磷酸化Pro-X-Ser/Thr或 Ser/Thr- Pro结构
二聚化结构域:
膜定位
自身抑制模体 (I)
含保守的Leu/Ile 组成的亮氨酸拉链结构
自身磷酸化位点(I, II)
协同作用的调节位点(I)
cGMP结构域: cGMP 1 : 亲和力低, 磷酸化位点Thr (I) /Ser (II) cGMP2: 亲和力高, 磷酸化位点Thr ( I , II ) 催化域: 260 aa 保守的Lys (I, II) 必需的Thr (I, II) , 可自身磷酸化 细胞核定位信号 羧端结构域: 70aa
ERK3磷酸化模体:Ser-Glu-Gly (SEG)
ERK作用：ERK受MEK活化后转位到细胞核内，使很多依赖磷酸化激活的转录因子或与转录过程有关的酶、蛋白质磷酸化。 如转录因子：Elk-1, TAL-1, RNA聚合酶II；核蛋白:c-Fos, c-Myc, c-Myb, Ets-2, p53, STAT； 结构蛋白：微管相关蛋白-2,调节细胞的结构。
蛋白激酶名词解释
蛋白激酶是一类酶类蛋白质，它在细胞内起着重要的调控作用。
蛋白激酶通过添加磷酸基团（磷酸化）到目标蛋白质上，可以改变目标蛋白质的结构、功能或活性，从而调控细胞的信号传导、代谢和生理过程。
具体来说，蛋白激酶通过磷酸化反应将磷酸基团从ATP分子转移到目标蛋白质上，这个过程由蛋白激酶催化。
磷酸化可以改变蛋白质的空间结构、电荷状态或与其他蛋白质的相互作用，进而调控细胞的许多生理功能。
蛋白激酶在细胞内广泛存在，参与调控细胞的许多重要过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、信号转导、代谢调控等。
它们可以被激活或抑制，具有特定的底物特异性，将磷酸基团添加到特定的蛋白质底物上，从而在细胞内传递信号或调节特定的生化反应。
蛋白激酶的功能多样，对细胞生命活动至关重要。
因此，研究蛋白激酶的结构、调控机制以及与疾病的关联等方面，对于深入了解细胞生物学和开发药物治疗具有重要意义。
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（7）核糖体S6激酶（S6K）
包括S6KⅠ和S6KⅡ，能催化核糖体 S6蛋白磷酸化。
（8）整合素连接激酶
整合素连接激酶（intergrin-linked kinase，ILK）可直接磷酸化PKB/Akt， 其活性依赖PI3K。
PINCH, ILK domain structures & interacting partners
PDK：
细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin depedent kinase，CDK）家族
丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）家族
糖原合成酶激酶3（glycogen synthetase kinase 3，GSK3）
CDK样激酶（CDK-like kinase， CLK）家族
各亚型均由一条肽链组成，分为四个保 守区C1~C4和五个可变区V1~V5。 • 调节区：
C1是膜结合区，与佛波酯、DAG和PS结合 有关。
C2是Ca2＋结合位点。
• 催化区：
C3是ATP结合位点。
C4是底物蛋白结合位点。
PS DAG
Ca2+
ATP
PKC底物：
• 参与信号转导的底物，如表皮生长因子 受体、胰岛素受体、T细胞受体（TCR）、 Ras、GTP酶活化蛋白等；
（一）蛋白激酶的结构 共同的结构特征：
• 保守的催化结构域/亚基 • 调节结构域/亚基 • 其他功能结构域
PKC
1. 催化结构域/亚基 催化核心含有12个高度保守的亚区。 功能：
• 与蛋白质或多肽底物结合； • 与磷酸供体ATP/GTP结合； • 转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基上。
2. 调节结构域/亚基 同源性较低。 作用： 调节酶的活性； 靶向作用，与酶的亚细胞定位有关。
N-ter LIMS
Migfilin
FERM PH FERM Mig-2
paxillin
Integrins
ECM
Generously provided to the CMC by Cary Wu (Apr-03
（9）DNA依赖性蛋白激酶
DNA依赖性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinaes，DNA-PK）可磷酸 化许多核蛋白，包括核受体、转录因子、 DNA拓扑异构酶和RNA聚合酶Ⅱ等。
• 参与代谢调控的底物，如膜上的通道和 泵；
• 调节基因表达的底物，如转录因子、翻 译因子、S6K、Raf激酶等。
PKC分布：
• 广泛分布于各组织的胞质，以Ca2＋依赖 的形式从胞质中移位到细胞膜上，此过程 称之为转位。PKC转位是其活化的标志。
• 佛波酯（TPA or PMA）是一种促癌剂，其 结构与DAG相似，可持续活化PKC，促进 细胞增殖。
Nck-2
SH3 SH3 SH3
SH2
PINCH
LIM5 LIM4 LIM3 LIM2
LIM1
ILK
pp
ANK ANK ANK ANK PH
RTK
CH-ILKBP/actopaxin parvins/affixin
N-ter
Actin Cytoskeletone domain
NH HC CH2 OH OC
NH HC CH2 OC
O OP O
O
（1）蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）
即cAMP依赖性蛋白激酶。
全酶存在胞浆，被cAMP激活后，催化亚 基可① 调节代谢；②调节离子通道；③调 节其他信号转导途径的蛋白；④ 进入细胞 核调节基因表达。
（2）蛋白激酶C
第五章
蛋白激酶、蛋白磷酸酶 与信号转导
【目的要求】
1．掌握蛋白激酶的概念及其催化的蛋白质磷酸 化反应；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的主要种类及 其激活剂；PKC的分类及其特点；酪氨酸蛋白 激酶的概念、分类及其重要的结构域；受体酪 氨酸蛋白激酶的概念；蛋白磷酸酶的概念及分 类。
【目的要求】
2．熟悉受体酪氨酸蛋白激酶的分类；双重特异 性蛋白激酶；蛋白激酶在信号转导中的作用； 丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的生物学作用；酪氨 酸蛋白磷酸酶的分类及其在信号转导中的作用； 双重特异性蛋白磷酸酶。
乙酸豆蔻佛波
（3）钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）
包括肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）、磷酸化酶 激酶、CaMKⅡ等。
（4）CMGC组蛋白激酶
• 脯氨酸依赖性激酶（proline depedent kinase，PDK）
• 酪蛋白激酶Ⅱ（casein kinase Ⅱ ，CK Ⅱ ）家族
（二）蛋白激酶的种类
真核细胞的蛋白激酶可分为五类： ① 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 ② 酪氨酸蛋白激酶 ③ 组/赖/精氨酸蛋白激酶 ④ 半胱氨酸蛋白激酶 ⑤ 天冬氨酸/谷氨酸蛋白激酶
1. 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/ threonine protein kinase，S/T-PK）催化 丝氨酸/苏氨酸的羟基磷酸化。
MAPK途径：
EGF途径
（5）蛋白激酶G
即cGMP依赖性蛋白激酶（ cGMP – dependent protein kinase，PKG），以 cGMP 为变构剂，在脑和平滑肌中含量较 丰富。
（6）G蛋白偶联受体激酶
有肾上腺素受体蛋白激酶（ adrenergic receptor kinase， -ARK）、 -ARK相关激酶和视紫红质激酶等。
一、 蛋白激酶
蛋白磷酸化是多种信号转导途径中 的重要环节，细胞内大部分重要的生命过 程都涉及蛋白磷酸化。
可逆的蛋白质磷酸化：
ATP
ADP
蛋白质
蛋白激酶 蛋白质 P
蛋白磷酸酶
Pi
H2O
蛋白激酶（protein kinase，PK）：
是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 - 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基 上，使蛋白质磷酸化， 发挥其生理生化功 能。
即Ca2＋和磷脂依赖的蛋白激酶，受 Ca2＋ 、DAG和PS激活。
PKC有11种亚型：
A组－典型PKC (classical PKC，cPKC)： 、Ⅰ、Ⅱ和
活化需要Ca2＋ 、DAG和PS。
B组－新型PKC (new PKC，nPKC)：、、 (L) 、、 和 。 活化不需要Ca2＋。
C组－非典型PKC (atypical PKC，aPKC)： 和 / 。 活化不需要Ca2＋和DAG。