医学遗传学课件：肿瘤遗传学
合集下载
肿瘤遗传学课件
❖ 细胞遗传学改变：染色体易发生断裂和结 构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见细胞 内出现多个微核结构。
Bloom综合征
❖ 细胞遗传学改变：姐妹染色体交换率（SCE）增高
❖ 细胞遗传学改变：四射体存在
Bloom综合征
❖ BLM基因
➢ 基因定位于15q26.1 ➢ 基因全长4.5 kb ➢ 编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员
恶性肿瘤的三个共同特征
1. 自主性生长 2. 浸润性生长和转移灶形成 3. 癌细胞的特性可传递给它的子细胞
我国癌症死亡率（1994）
城市
136.75 /10万
乡村
105.53 /10万
占死亡21.96% 占死亡16.51%
全国每死亡5个人中就有1人死于癌症
第一位 第二位
肿瘤的分类及命名
1.按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤
视网膜母细胞瘤
类 型 发病年龄 遗传型 1.5岁前 位 双侧发病 单侧发病
• 基因定位：13q14.1-q14.2
• RB基因突变：RBRB → RBrb → rbrb
视网膜母细胞瘤的典型家系
2、肾母细胞瘤（WT）
• 致病基因：11p13 • Wilms瘤基因（WT）：是一种抑癌基因，患者肿瘤
（1）Ph1染色体
• 意 义：
①诊断依据：约95%的
CML病例中存在Ph1 染色
体；
②早期诊断依据：Ph1染色
体先于临床症状出现。
③预后判断依据： Ph1阴
性CML对治疗反应差，预 后不佳；
（2） 14q＋染色体
见于75％ 的Burkitt淋 巴瘤。
t(8;14)(q24;q32)
（2） 14q＋染色体
常见肿瘤
Bloom综合征
❖ 细胞遗传学改变：姐妹染色体交换率（SCE）增高
❖ 细胞遗传学改变：四射体存在
Bloom综合征
❖ BLM基因
➢ 基因定位于15q26.1 ➢ 基因全长4.5 kb ➢ 编码产物是RecQ DNA解链酶家族成员
恶性肿瘤的三个共同特征
1. 自主性生长 2. 浸润性生长和转移灶形成 3. 癌细胞的特性可传递给它的子细胞
我国癌症死亡率（1994）
城市
136.75 /10万
乡村
105.53 /10万
占死亡21.96% 占死亡16.51%
全国每死亡5个人中就有1人死于癌症
第一位 第二位
肿瘤的分类及命名
1.按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤
视网膜母细胞瘤
类 型 发病年龄 遗传型 1.5岁前 位 双侧发病 单侧发病
• 基因定位：13q14.1-q14.2
• RB基因突变：RBRB → RBrb → rbrb
视网膜母细胞瘤的典型家系
2、肾母细胞瘤（WT）
• 致病基因：11p13 • Wilms瘤基因（WT）：是一种抑癌基因，患者肿瘤
（1）Ph1染色体
• 意 义：
①诊断依据：约95%的
CML病例中存在Ph1 染色
体；
②早期诊断依据：Ph1染色
体先于临床症状出现。
③预后判断依据： Ph1阴
性CML对治疗反应差，预 后不佳；
（2） 14q＋染色体
见于75％ 的Burkitt淋 巴瘤。
t(8;14)(q24;q32)
（2） 14q＋染色体
常见肿瘤
肿瘤遗传学ppt(共55张PPT)
生长 因子
生长因 子受体
配转 催
体膜 化 区区 区
域域 域
SRC ABL
BCL2
NF-1
阻止细胞凋亡的蛋白质
TRK ROS
RET
MET KIT FMS ERBB1
ERBB2
RAS
RAF MOS
MAP
激酶系
BCL-1 细胞 因子
D1
MYC
MYB ERBA
EST
E，A，B
细胞因子
FOS
JUN
RB
DNA病毒
2、基因融合----通过易位同其他基因形成融合基因
慢性髓细胞白血病
t（9；22）（q34；q11）
9q34 —— abl （原癌基因），编码酪氨酸激酶
22q11 —— bcr （break point cluster region）
145KD
210KD
19
酪氨酸
激酶
11
融合
基因
强力
启动子
34
24
32
亚四倍体（hypotetraploid） — 数目 < 4n＝ 92
2、肿瘤的染色体结构异常
易位、缺失、重复、倒位、环状染色体和双着丝粒染色体。
非特异性标记染色体——不具代表性
标记染色体（marker chromosome）
特异性标记染色体——具代表性
稳定遗传
3
二、标记染色体的发现及其意义
1960年，Nowell，慢性髓细胞白血病（CML）， Ph染色体（费城染色体，Philadelphia chromosome）< G组
癌变
慢性髓细胞白血病 t（9；22）（q34；q11） Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤） t（8；14）（q24；q32） 视网膜母细胞瘤 del（13）（q14）
医学遗传学肿瘤遗传学PPT课件
间叶组织（结缔组织、脂肪、 肌肉、脉管、骨、软骨）
5%为淋巴瘤(lymphoma) 脾、淋巴结
3%为白血病(leukemia) 造血组织
4
肿瘤发生的危险因素？
5
肿瘤的病因复杂
化学致癌剂 多环芳烃化合物 黄曲霉素 病毒 乙肝病毒 人乳头瘤病毒 辐射 紫外线 电离辐射 契尔诺贝利核泄漏 生活方式 吸烟 饮酒 地理环境 环境污染 遗传因素 。。。
10
Lynch癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
11
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
13
肿瘤与遗传：
1.遗传性恶性肿瘤 2.遗传性癌前病变 3.易患肿瘤的染色体不稳定综合征 4.多基因遗传的肿瘤
14
遗传性恶性肿瘤：
常表现为外显不全的AD，见于儿童
视网膜母细胞瘤：从基因水平说，本病属 因为只
有RB1的两个等位基因同时发生突变才会发病。从肿
瘤发生的角度来说，本病则属AD, 因为患者将突变的
肿瘤是一大类疾病， 种类在100种以上， 涉及到人体的多个 脏器和组织
恶性肿瘤对人类的 生命健康构成了严
1
2020年全球人口80亿，癌症发病将达到2000 万人，死亡将达到1200万人，癌症将成为新世 纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威 胁(WHO)。
2
2011年我国死因顺位
顺位
1 2 3 4
9
肿瘤的家族聚集现象：
肿瘤遗传学ppt课件
图 Ph染色体(9;22)(q34;q11)
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件
医学遗传学肿瘤遗传学ppt课件
3、其他肿瘤抑制基因
*
WT1 11p13 Wilms瘤 MST1 (p16) 9p21 恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、 (CDKN2A) 膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病 MST2 (p15) 9p21 儿童急性淋巴母细胞性白血病、 (CDKN2B) 非小细胞性肺癌 NF1 17q11.2 神经纤维瘤 CDKN1A(P21) 6p21.1 多种肿瘤 CDKN1B(P27) 12p13 多种肿瘤 BRCA1基因 17q21 乳腺癌 DCC基因 18q21.2 结直肠癌 APC 5q21 结直肠癌 Nm23基因 17q21.3 肿瘤转移抑制基因
原癌基因（proto-oncogene） 正常细胞内 存在的、 参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。 在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活，处于活跃表达的状态
依其编码产物的功能及生化特性的不同分类
二、癌基因、原癌基因及其功能
1、生长因子
RB与细胞周期
G1
S
G2
M
RB
E2F
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化
P16、P21、P27等
Ｒb及其产物在 细胞周期的G1期 发挥调控
40%的癌症发生Rb的突变或缺失，RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子，起DNA复制阻断的作用，它能与失活的转录因子E2F结合，防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，诱导DNA不断复制，使细胞无休止地分裂。
肿瘤基因组计划
*
2008年6月国际癌症基因组计划成立。
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研究已经取得了初步的数据。
数目异常 结构异常
01
第一节 染色体异常与肿瘤
01
染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 ——Boveri 1914
医学遗传学肿瘤遗传ppt课件
肿瘤抑制基因染色体定位基因产物及可能的功能隐性突变纯合子或半合子致癌rb13q14p110参与细胞周期的调控视网膜母细胞瘤p5317p13p53参与细胞周期的调控lifraumeni综合征wt11p13wt锌指蛋白是可与dna结合的转录因子wilms肾母细胞瘤dcc18q21参与细胞间接触抑制结直肠癌apc5q21未详多发性结肠息肉症tsg染色体定位tsg染色体定位p5317p131rb13q141wt111p13p169q21p159q21nf117q12p216p211p2712p13brca117q12dcc8q212fap5q21p731p3633nm2317q213表128原癌基因核肿瘤抑制基因的比较特点原癌基因肿瘤抑制基因基因属性正常生长和增殖必需增殖负调控分化必需遗传损伤点突变基因融合扩增点突变缺失杂合性丢失致癌方式显性突变杂合子致癌隐性突变纯合子或半合子致癌遗传方式体细胞突变不遗传体细胞或种质细胞突变可遗传多见癌肿白血病淋巴瘤实体瘤三癌的发生与细胞周期的调控p461p53及其产物与细胞周期的调控rbg1rbe2fcyclincdke2f磷酸化p16p21p27等rrbb1及其产物在1及其产物在细胞周期的细胞周期的g1期发挥调控调控40的癌症发生rb的突变或缺失rb蛋白质是细胞周期g1s期的因子起dna复制阻断的作用它能与失活的转录因子e2f结合防止dna复制
8
三、遗传性癌前病变
人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不 同程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌前病 变”，其遗传方式大多为常染色体显性遗传。 例如I型神经 纤维瘤为常染色体显性遗传病，家族性结肠息肉症、基底细 胞痣综合征等也都属此类。
四、遗传性恶性肿瘤
一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显 性遗传方式传递。例如视网膜母细胞瘤.
8
三、遗传性癌前病变
人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不 同程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌前病 变”，其遗传方式大多为常染色体显性遗传。 例如I型神经 纤维瘤为常染色体显性遗传病，家族性结肠息肉症、基底细 胞痣综合征等也都属此类。
四、遗传性恶性肿瘤
一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显 性遗传方式传递。例如视网膜母细胞瘤.
《肿瘤遗传学》PPT课件
无致癌作用RSV
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1975, Bishop C-SRC (cellular oncogene, C-ONC )
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ Burkitt淋巴瘤(BL)：14q+
2. 染色体异常与肿瘤
2.3. 肿瘤中其他特异性标记染色体 ❖ 视网膜母细胞瘤(RB)：del(13)(q14)
del(13)(q12q14)
del(13)(q12q21) del(13)(q12q22)
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
标记染色体（marker chromosome） 在肿瘤的发生发展过程中，由于肿瘤细胞
的增殖失控等原因，导致细胞有丝分裂异常 并产生部分染色体断裂与重接，形成的一些 结构特殊的染色体。
2. 染色体异常与肿瘤
2.1. 肿瘤的染色体异常
❖ 肿瘤的染色体结构异常
1895，University of Michigan
A man who was born in
Germany, in 1796 and
immigrated to the United
A. S. Warthin
States in 1831
1. 癌家族综合征
❖ 肿瘤发生的家族聚集现象
G家族（G family）
3. 癌基因
3.1. 癌基因的发现及识别
❖ 1970, Baltimore & Temin
D. Baltimore
H. M. Temin
“for their discoveries concerning the interaction between tumor viruses and the genetic material of the cell”
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
coli 恶变导致结肠癌和直
肠癌 APC
单基因病的癌变倾向
I型神经纤维瘤 NF1 恶变为神经纤
维肉瘤，皮肤 鳞癌
单基因病的癌变倾向
基底细胞痣综合征
MIM 痣癌变 部分合并髓母细胞
瘤，卵巢纤维瘤， 下颌骨纤维瘤和牙 釉母细胞瘤
遗传性恶性肿瘤
视网膜母细胞瘤 RB 二次突变假说
着色性干皮病
染色体畸变与肿瘤
干系 stem line 众数 modal number 旁系 side line
Nowell and Hungerford
染色体数目异常
超二倍体 hyperdiploid 47~57 假二倍体 pseudodiploid 46 亚二倍体 hypodiploid 35~45 高异倍体 hyperaneuploid
Ami McKay
DeCODE Genetics in iceland
恶性肿瘤遗传学
肿瘤细胞的遗传性 易感基因的遗传性
染色体病的癌变倾向
唐氏综合征 白血病 Klinefelter综合征 乳腺癌或性腺母细胞瘤 Turner综合征 肉 Familial polyposis
染色体结构异常
双微体 double nimutes 均染区 homogenously staining region 标记染色体 marker chromosome
慢性粒细胞白血病
Ph染色体
急性粒细胞型白血病
8号染色体三体 7号染色体三体 5号染色体单体
Burkitt淋巴瘤
14q+染色体
单克隆假说
二次突变假说
多步损伤学说
谢 谢！
肿瘤遗传学
定义
肿瘤 tumor 癌症 cancer
癌 淋巴瘤 肉瘤 肿瘤遗传学
肿瘤诊断
询问病史 体格检查 常规实验室检查
病史
一般情况（种族） 家族史
癌家族 cancer family 家族性癌 familial carcinoma
Aldred S. Warthin
Family G
肿瘤相关基因
癌基因oncogene 细胞癌基因c-onc，原癌基因proto-oncogene 病毒癌基因v-onc 抑癌基因
原癌基因的激活
病毒诱导 基因扩增 染色体重排 点突变
肿瘤抑制基因
转移基因 抑制转移的基因
肿瘤发生的遗传学说
单克隆起源假说 二次突变假说 多步损伤学说
遗传性恶性肿瘤
肾母细胞瘤 nephroblastoma
遗传性恶性肿瘤
神经母细胞瘤 neuroblastoma
恶性肿瘤与 染色体不稳定综合征
Fanconi 贫血
Bloom综合征
sister chromatid exchange in a normal subject (left)
毛细血管扩张性 共济失调
肠癌 APC
单基因病的癌变倾向
I型神经纤维瘤 NF1 恶变为神经纤
维肉瘤，皮肤 鳞癌
单基因病的癌变倾向
基底细胞痣综合征
MIM 痣癌变 部分合并髓母细胞
瘤，卵巢纤维瘤， 下颌骨纤维瘤和牙 釉母细胞瘤
遗传性恶性肿瘤
视网膜母细胞瘤 RB 二次突变假说
着色性干皮病
染色体畸变与肿瘤
干系 stem line 众数 modal number 旁系 side line
Nowell and Hungerford
染色体数目异常
超二倍体 hyperdiploid 47~57 假二倍体 pseudodiploid 46 亚二倍体 hypodiploid 35~45 高异倍体 hyperaneuploid
Ami McKay
DeCODE Genetics in iceland
恶性肿瘤遗传学
肿瘤细胞的遗传性 易感基因的遗传性
染色体病的癌变倾向
唐氏综合征 白血病 Klinefelter综合征 乳腺癌或性腺母细胞瘤 Turner综合征 肉 Familial polyposis
染色体结构异常
双微体 double nimutes 均染区 homogenously staining region 标记染色体 marker chromosome
慢性粒细胞白血病
Ph染色体
急性粒细胞型白血病
8号染色体三体 7号染色体三体 5号染色体单体
Burkitt淋巴瘤
14q+染色体
单克隆假说
二次突变假说
多步损伤学说
谢 谢！
肿瘤遗传学
定义
肿瘤 tumor 癌症 cancer
癌 淋巴瘤 肉瘤 肿瘤遗传学
肿瘤诊断
询问病史 体格检查 常规实验室检查
病史
一般情况（种族） 家族史
癌家族 cancer family 家族性癌 familial carcinoma
Aldred S. Warthin
Family G
肿瘤相关基因
癌基因oncogene 细胞癌基因c-onc，原癌基因proto-oncogene 病毒癌基因v-onc 抑癌基因
原癌基因的激活
病毒诱导 基因扩增 染色体重排 点突变
肿瘤抑制基因
转移基因 抑制转移的基因
肿瘤发生的遗传学说
单克隆起源假说 二次突变假说 多步损伤学说
遗传性恶性肿瘤
肾母细胞瘤 nephroblastoma
遗传性恶性肿瘤
神经母细胞瘤 neuroblastoma
恶性肿瘤与 染色体不稳定综合征
Fanconi 贫血
Bloom综合征
sister chromatid exchange in a normal subject (left)
毛细血管扩张性 共济失调