2021年多学科诊断与治疗协作理念下胰腺癌外科治疗的进展(全文)

2021年多学科诊断与治疗协作理念下胰腺癌外科治疗的进展（全文）摘要胰腺癌是高病死率的消化系统恶性肿瘤，手术技术的进步并未明显改善病人预后。

随着综合治疗理念的普及，胰腺癌的外科治疗也由“surgery first”进入多学科诊断与治疗协作时代，在术前评估、新辅助治疗及微创技术的应用、术后辅助治疗等方面均取得较大进展。

上述治疗的新理念、新方法可在一定程度上改善病人预后，但临床应用还存在争议。

如何推动胰腺癌外科治疗向个体化、微创化、精准化方向发展仍是学术界的重要课题。

笔者总结近年来多学科诊断与治疗协作理念下胰腺癌外科治疗的新进展，探讨目前其存在的局限和争议，针对胰腺癌外科治疗的未来发展提出思考，以期进一步促进其发展，改善病人预后。

关键词胰腺肿瘤；治疗；外科；多学科；新进展近年来，外科手术技术的进步以及靶向、免疫治疗等综合治疗手段的提升极大改变了肿瘤治疗的现状，但胰腺癌病人的预后仍无明显改善。

Cancer Statistics 2020数据显示：胰腺癌5年生存率仅为9%，美国国立癌症研究所建立的监测、流行病学和最终结果数据库（SEER）中胰腺癌5年生存率为10%，较往年无明显提升，但发病率却逐年升高［1］。

作为胰腺癌治疗的主要手段，外科治疗在过去的关注视角较为局限，对胰腺癌缺乏全面认识。

随着多学科团队（multiple disciplinary team，MDT）诊断与治疗协作理念的普及，胰腺癌外科治疗逐渐囊括了术前评估、新辅助治疗、微创手术及术后辅助治疗等多方面，通过MDT形成胰腺癌的全程管理模式。

然而，胰腺癌外科治疗仍有许多争议亟待解决，笔者结合文献和实际经验对此进行总结，探讨胰腺癌外科治疗的未来发展模式。

一、胰腺癌的术前评估胰腺癌可切除性评估是决定胰腺癌治疗方式的重要依据。

胰腺CT 检查薄层扫描+三维重建已成为胰腺癌术前评估的首选方式，三维可视化技术也在胰腺癌术前评估中得到应用［2］。

根据肿瘤与邻近血管的关系及有无远处转移，胰腺癌分为可切除、交界可切除、局部进展及转移性胰腺癌。

然而，单纯的解剖学关系难以反映肿瘤真实生物学行为及预后。

近年来，影像组学也开始应用于胰腺癌病人的预后评估。

有研究结果显示：CT检查纹理特征与无进展生存时间和总体生存时间相关，能够较好预测病人预后［3］。

一项纳入161例病人的研究利用CA19-9、术前病变的影像组学特征和Brennan评分建立预后预测模型，一致性指数（C-index）可达0.74［4］。

但目前影像组学的研究仍处于起步阶段，样本量较少，需要更多临床研究进一步探索其效能。

二、胰腺癌的新辅助治疗近年来，新辅助治疗是胰腺癌综合治疗的热点之一。

2020年，中华医学会外科学分会胰腺外科学组与中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会也联合发布了我国胰腺癌新辅助治疗指南［5］。

新辅助治疗能够提高部分胰腺癌病人的R0切除率并延长生存时间。

目前，国内外相关指南均推荐交界可切除及局部进展期胰腺癌病人行新辅助治疗。

韩国多中心随机对照研究结果显示：新辅助治疗能够明显提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率及延长中位生存时间［6］。

荷兰多中心随机对照研究结果显示：尽管新辅助治疗并不能提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，但能够明显延长总体生存时间及无进展生存时间［7］。

局部进展期胰腺癌既往认为不可切除，而国际多中心研究（LAPACT研究）中16%的局部进展期胰腺癌病人在行新辅助治疗后获得了手术切除机会［8］。

已有的回顾性研究结果显示：局部进展期胰腺癌的转化率为20%~60%［9-10］。

尽管新辅助治疗极大改变了交界可切除胰腺癌和局部进展期胰腺癌的治疗现状，但应用于可切除胰腺癌病人中仍存在争议。

日本多中心随机对照研究（Prep-02/JSAP-05）纳入364例可切除胰腺癌病人，其结果显示：新辅助治疗能够延长病人中位生存时间，但对R0切除率无明显提升［11］。

而荷兰PREOPANC研究结果显示：新辅助治疗对病人的R0切除率及生存时间均无明显提升［7］。

因此，如何评价新辅助治疗在可切除胰腺癌病人中的作用、筛选适合新辅助治疗病人仍是未来研究的难点之一。

目前，新辅助治疗仍无最佳方案，主要参考胰腺癌辅助治疗。

当前新辅助治疗方案主要包括联合治疗方案及单药治疗方案，前者包括FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇、吉西他滨+替吉奥等联合治疗方案，后者主要是以吉西他滨为基础的单药治疗方案。

目前指南认为：在病人体能状态允许的情况下应尽量采用联合治疗方案，以获取更高的客观缓解率［5］。

尽管已有回顾性研究结果显示：FOLFIRINOX 与吉西他滨+白蛋白紫杉醇方案在胰腺癌病人R0切除率及总体生存率比较，差异无统计学意义［12］。

但该研究存在选择偏倚，两种方案疗效比较需前瞻性研究进一步证实。

是否需要联合放疗也是胰腺癌新辅助治疗中争论的焦点。

2020年我国胰腺癌新辅助治疗指南建议，放疗不单独作为新辅助治疗手段，而是与化疗结合用于放疗增敏［5］。

但目前仍缺乏高质量研究对比新辅助放化疗与新辅助化疗，需进一步探索。

此外，新辅助治疗后的再评估仍是亟待解决的另一难题。

目前常用的评估标准是实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），但常规的CT检查难以区分肿瘤组织与炎症反应，无法客观反映新辅助治疗效果。

有研究结果显示：尽管部分病人新辅助治疗后CT检查未发现病灶明显缩小，但可获得R0切除［13］。

除了RECIST以外，也有将CA19-9和PET⁃CT检查作为新辅助治疗后的评估手段，但仍有待高质量临床研究进一步证实其效能。

因此，新辅助治疗后的再评估不能仅依靠影像学检查手段，还应综合肿瘤标志物、病人临床表现等因素，做到解剖学评估与生物学评估的统一。

新辅助治疗后手术时机的选择也存在争议。

手术时机过早病人体能状态难以承受，手术时机过晚会导致局部纤维化程度加重，加大手术难度。

恰当的手术时机有利于部分病人术后尽早开始辅助化疗。

因此，在当前临床研究仍有欠缺的背景下，MDT对于新辅助治疗的指征把握、方案选择、疗效评估等均有重要作用，所有拟接受新辅助治疗的病人均应经过MDT讨论，制订个体化的新辅助治疗方案。

三、胰腺癌的微创治疗微创手术是近年来胰腺癌手术治疗的一大突破，在一定程度上改变了胰腺手术创伤大、住院时间长的现状。

1994年，Gagner和Pomp ［14］报道首例腹腔镜胰十二指肠切除术，开启了微创胰腺手术新时代。

然而，由于手术难度大、手术时间长、术后并发症发生率高，微创胰腺手术未能大规模普及。

近十年来，得益于腹腔镜器械的更新和手术技术的进步，微创胰腺手术逐渐应用于胰腺癌外科治疗。

（一）胰腺癌微创手术的指征把握手术指征一直是胰腺癌外科治疗的核心问题，微创胰体尾切除术（minimally invasive distal pan-createctomy，MIDP）由于手术方式相对简单，不涉及消化道重建，在胰腺癌病人中已广泛开展。

而微创胰十二指肠切除术（minimally invasive pancreatico-duodenectomy，MIPD）切除范围广、步骤复杂，对术者提出了更高的要求，手术指征的把握至关重要。

除了筛选符合条件的病人，MIPD还要求术者有丰富的开放手术经验及良好的腹腔镜操作水平，且需要团队支持及相关设施配备。

2019年国际微创胰腺手术研究小组发布《迈阿密胰腺微创手术国际循证指南》指出：MIPD 与开放胰十二指肠切除术均适用于胰腺癌治疗，但MIPD应在高流量胰腺中心由经验丰富的胰腺外科医师完成［15］。

因此，微创胰腺手术指征应遵循循序渐进原则，根据肿瘤大小、位置等因素及术者的学习曲线谨慎开展。

（二）胰腺癌微创手术的安全性安全性是胰腺癌微创治疗的关注热点之一，也是早期限制胰腺癌微创手术发展的重要因素。

MIDP在术中出血量、术后并发症发生率等方面不劣于开放手术，手术安全、可行。

法国一项纳入2 753例胰体尾癌病人的大样本回顾性研究结果显示：与开放手术比较，腹腔镜胰体尾切除术后住院时间更短、术中出血量更少，术后90 d病死率比较，差异无统计学意义［16］。

相比于MIPD在胰腺癌中的安全性仍有争议。

美国国家癌症数据库（NCDB数据库）研究结果显示：MIPD 的术后30 d病死率明显高于开放手术，手术安全性受到质疑［17］。

西班牙单中心随机对照研究（PADULAP研究）结果显示：腹腔镜胰十二指肠切除术（laparoscopic pancreatoduo-denectomy，LPD）后住院时间更短，术后≥3级并发症发生率更低，术后胰瘘发生率与开放手术比较，差异无统计学意义，但手术时间明显延长且中转开腹率较高，可能与术者未完全度过学习曲线有关［18］。

我国一项纳入1 029例病人的多中心回顾性研究结果显示：LPD具有良好的手术安全性，且术后并发症发生率与术者学习曲线密切相关［19］。

当前针对胰腺癌病人微创手术开展的临床研究数量较少，多数研究中胰腺癌病人占比较低，难以真实反映微创手术在胰腺癌中的作用。

因此，微创手术在胰腺癌病人中的疗效仍需前瞻性研究进一步证实。

（三）胰腺微创手术的肿瘤根治性胰腺微创手术的肿瘤根治性仍然有较大争议。

尽管多个回顾性研究结果显示：MIPD与开放手术在R0切除率及淋巴结清扫率方面比较，差异无统计学意义，但回顾性研究常存在选择偏倚，仍需要前瞻性随机对照研究进一步验证［20-22］。

欧洲多中心回顾性研究（DIPLOMA 研究）对1 212例病人进行倾向性匹配研究，其结果显示：MIDP组R0切除率更高，但淋巴结清扫及肾周筋膜切除率低于开放手术［20］。

为了进一步提升胰体尾癌的根治效果，2014年Lee等［21］提出腹腔镜根治性顺行性模块化胰脾切除术（laparoscopic radical antegrade modular pancreato-splenectomy，LRAMPS）的延世标准。

回顾性研究结果显示：LRAMPS与开放根治性顺行性模块化胰脾切除术在R0切除率、淋巴结清扫率及病人远期生存方面比较，差异均无统计学意义［22］。

但目前关于LRAMPS的大宗病例报道及前瞻性研究仍十分缺乏，需要更高质量的临床研究验证。

笔者认为：尽管微创手术在胰腺外科中的应用逐渐成熟，但在胰腺癌病人中的应用仍充满挑战。

欣慰的是，国内多个胰腺中心已经积累了丰富的微创手术经验，多个胰腺中心已有>500例的病例报道，极大推动了我国胰腺癌微创治疗进展。

（四）胰腺癌的术后辅助治疗化疗是胰腺癌术后辅助治疗的主要手段，尽管方案众多，但由于胰腺癌独特的肿瘤微环境，效果突出的化疗方案屈指可数。

2010年后，FOLFIRINOX方案成为胰腺癌的标准化疗方案，较大程度提升了胰腺癌的化疗效果。