致畸、药物 FDA分类及用药
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6联系应是合乎生物学逻辑
7在实验已证明：致畸作用一致，对预防重要
1,2,3或1,3,4是主要的标准；5,6,7有助但不主要
评估致畸作用－缺陷必须有特征
应由遗传学家或形态学家定
遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠
有>300种已知的遗传因素（Murray1995）
应向孕妇介绍好处及危险，有些未治疗的母体疾病对母－儿的危险远远大于用药的危险
已知的致畸药物
ACE抑制剂
酒精
氨基喋呤
雄性素
马利兰（白消安）
卡马西平
异维甲酸
锂
甲硫咪唑（methimazole）
氨甲喋呤（methotrexate）
已知的致畸药物
氯联苯
（chlorbiphenyl）
双香豆素
环磷酰胺
丹那唑
乙底酚
FGR
行为紊乱
脑发育缺陷
心脏畸形
脊柱畸形
相反，不同的药物干扰了同样的病生理过程，能产生同样的表现型
胎儿苯妥英钠综合征的表现型也见于产前暴露于卡马西平及胎儿酒精综合征者（Vorhees,1988）
致畸的遗传及生理机制－母疾病的作用
母疾病及母儿的遗传构成将决定某些药物的作用例如：
饮酒妇女常营养差，滥用药，胎儿暴露于此种环境，发生不良的作用要比单独暴露于饮酒的环境畸形发生的危险
致畸作用是特殊的病理发生过程，包括：细胞死亡,改变组织的生长,异常的细胞分化或正常的发育破坏
多数致畸剂扰乱这些过程机制不清
假定的作用是致畸剂扰乱1或多个这些过程并加上药物的作用
致畸的遗传及生理机制－叶酸代谢的破坏
数种畸形包括：N管、心脏、唇额裂认为与叶酸代谢途径紊乱有关
叶酸对RNA、DNA合成的辅助因子旦氨酸(methionine)的产生重要，对蛋白、脂肪及髓鞘的甲基化重要（Scott,1994）
1诱发精子的基因突变或染色体异常，因为生殖细胞成熟到功能性的精原细胞（spermatogonia）为64天，在孕前2月任何时间药物暴露均可引起突变
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
2可能在精液中的药物，性交时使胎儿暴露与药物中
3男性生殖细胞暴露于药物或环境中，可改变基因的印记（genomic imprinting）或造成基因表达的其它变化（Transler1999）
致畸的遗传及生理机制－胎儿的遗传构成
－1的基因多态性的等位基因者（少见），其唇裂的发生率增加2-7倍（Hwang吸烟与唇裂，有变异生长因子1995,Shaw 1996
致畸的遗传及生理机制－同源基因
同源基因调节基因编码（encode）核蛋白，起到转录（trascription）的作用，并控制其它发育中的重要基因．(Boucinelli,1997)
它们对沿体轴从支气管区到尾骨区的各种器官建立，定位很重要
致畸的遗传及生理机制－同源基因
在染色体基因的排列与其控制的身体部位及其激活的次序的排列一致。在3’终端的基因控制头颅区，在5’终端控制尾骨区
正常胚胎发育期，视黄醇类如VitA可激活这些基因中的某些，对正常的生长及组织分化都很重要(Soprano1995)
皮质激素在啮齿类引起唇裂，但无证据造成人的畸形（Czeized &Rockenbauer,1997）
评估致畸作用
肯定某一物质为致畸剂需达一定的标准
缺陷必须有特征
药物必通过胎盘
暴露于特殊的危险期
生物学上有可靠因果关系
持续的流行病学研究：样本，前瞻
FDA分类
A人类对照研究证实无胎儿危险，如：多种维生素
B动物实验表明无胎儿危险，但无人的研究，或在动物证实有副作用，但无人类的很好的对照研究，如青霉素
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
不同看法：
性伴侣的药物治疗或兴奋药暴露、原子放射、无不良作用（Transler1999)
致畸暴露的咨询
咨询的孕妇常对危险的看法不正确。Koren(1989)报道：1/4的孕妇因使用非致畸的药物而寻求咨询。虽然他们有25%的危险发生胎儿异常，但一般人群也有出生缺陷危险的背景，他们低估了这一点。某些错误的见解被扩大，甚至让孕妇终止妊娠
约6.7%饮酒，8.8%吸烟
评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准
1在妊娠的关键时刻暴露，如用药，需有日期的记录
2个高水平流行病学的研究证明2有
3临床病例：若存在特殊的缺陷或综合征，需详细的描述
3例4少见的环境暴露可伴有罕见的出生缺陷，尽可能要
评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准
5致畸：实验动物是重要的而不是主要的
致畸、药物FDA分类及用药
致畸、药物及用药
出生缺陷
定义：先天明显的器官形态或功能异常
发生率：USA:
3%出生时有可立即识别大结构异
1岁时有7%的发育异常
12-14%学龄儿有异常
17%在18岁前有发育异常
出生缺陷
多数由非遗传情况引起
约10%出生时可认识的畸形是由于致畸物引起，但只有少数能得到证实(Shepard 1998)邵武市立医院妇产科张涛
评估致畸作用－持续的流行病学研究
2个高质量的同样发现的流行病的研究报道。该研究需：需有
1描述：监测的某一出生缺陷在一段时间发生于特定的人群，发生频率的变化
2分析：看某些暴露与特殊后果间的联系
评估致畸作用－持续的流行病学研究
3实验：暴露的发生作为研究的结果，流行病学的研究对复杂因素进行控制，排除阴性或阳性的误差，包括要有足够的标本量，为前瞻性，相对危险>3，较小的危险需注意解释（Khouri1992）
致畸
致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引起永久性形态或功能改变的物质。（Shepard1998）
致畸学是研究导致发育异常的所有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物
致畸－孕期用药
Pipar（1987）报道：Michigan 9000例产前检查的孕妇中，每一例孕妇平均接受3.1％处方,是除Vitamin外的其它药物
评估致畸作用－持续的流行病学研究
动物实验可疑的致畸剂造成的出生缺陷，可能对人的胎儿有害，种属越多可能越大，尤其是灵长类，更可能对人的胎儿有害
在动物实验中以人相同的中毒剂量所引起的后果难以解释
评估致畸作用－持续的流行病学研究
不同种属动物对同一药物可有不同反应，动物资料的单独可靠性不够，例如：
反应停（thalidomide）是强的人类致畸剂，但在鼠类却不产生畸形（Shepard,1998）
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
酒精、环磷酰胺、铅、某些鸦片类在暴露的啮齿类子代行为缺陷的发生(Nelson,1990)
人类，性伴侣暴露于某种环境，如：汞、铅、溶剂、杀虫剂、麻醉气体、碳氢化合物，早孕丢失率．纺织工业雇员的子代中，房屋管理员、木工、印刷工、消防员、油漆工死产、早产、FGR危险也(Olslan1991)
评估致畸作用－持续的流行病学研究
前瞻性研究的优越性：例如：既往的病例报道孕期用锂与心脏的Ebstein畸形有关，加拿大138例孕期用锂的前瞻性的监测，并设立对照，新生儿用UCG随诊，二组出生缺陷的发生无区别，表明与心脏畸形无关（Jacobson,1992）
评估致畸作用－持续的流行病学研究
可疑的致畸剂很少做流行病的评估，药物的安全性来自病例或小组的报道，不科学，有偏差，导致出现假的联系
常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂
致畸－孕期用药
Vega(1993):加州202个在294,94例中, 5.2%孕妇用过1或多种非法药：包括：安非它明，巴比妥，可卡因，，大麻类，苯二卓氮类如：安定，美散痛，鸦片及环丙乙哌啶（phencyclidine）
致畸的遗传及生理机制－同源基因
此机制与菱脑（hindbrain）与肢芽（limb buds）的异常有关
丙戊酸可激活在近5’终端调节头颅骨的形态的同源性基因，此点与临床看到的丙戊酸引起的NTD在腰骶部一致
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
性伴侣暴露于药物的环境可增加胎儿不良后果的危险（Robaire1993）认为与以下的机制有关：
致畸暴露的咨询
咨询应包括讨论已用过的药物及其遗传的意义，可能致畸的危险
应在孕前咨询致畸的危险，但实际生活中常常是孕后用了药才咨询
多数处方药物孕期使用相应安全。只有某些认为是致畸药物
致畸暴露的咨询
咨询时应强调的是“相应的危险”
一般约有3%的机会发生出生缺陷，虽然暴露与肯定的致畸药物可增加危险，但仅增加1-2%，或2倍或3倍
致畸的遗传及生理机制－母疾病的作用
遗传及社会经济因素也影响癫痫妇女其子代出生缺陷的发生，甚至未治疗的癫痫妇女其畸形的发生率也（American Academy of Neurology,1998）
致畸的遗传及生理机制－胎儿的遗传构成
多因素导致的畸形是由于环境与某些改变的基因相互作用的结果例如：
胎儿为同合子的基因突变伴环氧水解酶水平低者，暴露于苯妥英钠后最易发生畸形。(Buehler1990)
C既往无适当的在动物及人的资料，或动物有对胎儿的副作用，但无人的资料
FDA分类
D证据表明对胎儿有危险，但需权衡利弊，如卡马西平，苯妥英钠
X证实胎儿危险大于其利，如异维甲酸治疗痤疮，可引起CNS，面部及心血管畸形，口服避孕药属X类，需数年后证实。Friedman(1990)认为与致畸无关
致畸的遗传及生理机制
胎儿期
突变对功能发育重要，胎儿易受损，例如：
脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感
胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主A狭窄（Clark 1984）
评估致畸作用－生物学上有可靠因果关系
引起畸形的可疑制剂在生物学上是否可靠重要，因为出生缺陷与药物、环境暴露间是常见的问题，可能是一时性的，不一定是永久性的，如：孕妇用糖精（aspartame）可代谢为天门冬酸（aspartic acid）,并不通过胎盘，因此无可靠的因果关系
种植前期
合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量细胞受损常引起死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常（Clayton-Smith 1996）
动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的受体长度或大小的减少（Iahroccone,1987）
胚胎期
最关键，引起结构的异常。是器官系统重要的发育时期。例如，心脏在8周完全形成，药物此时对心脏的形成起作用，若在孕10周内服用了致心脏畸形的药物，停药已无好处
评估致畸作用－药物必通过胎盘
早孕期有相应较厚的膜，使弥散减慢
给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通过胎盘产生严重的胎儿畸形，而药物的局部使用形式－全反维生素A酸（tretinoin），则无明显的胎儿不良作用
评估致畸作用－暴露于特殊的危险期
1种植前期：从受精到种植的2周
2胚胎期：2-8周
3胎儿期：9周-足月
前8周由于胚胎病变，8周后为胎儿病变
评估致畸作用－缺陷必须有特征
当罕见的药物引起罕见的畸形时，需至少3例，能很早的证实原因，例如：异甲维酸致畸，可引起耳退化，发育不良
因为很少的妇女用此药，需3例或以上方能诊断
评估致畸作用－药物必通过胎盘
有足够的量影响胎儿发育，或改变母－儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用
胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列的酶如：细胞色素P-450,细胞可代谢不良物质
致畸的遗传及生理机制－氧化物的中间产物
氧化中间产物－自由基有致癌、突变及其它的毒性作用，(Uuehler1990)
此作用与剂量相关，随用多种药物而增加。（Lindhout,1984）
毒性中间产物所致的损害与其它致畸剂一样常见
致畸的遗传及生理机制－氧化物的中间产物
异常的生理过程发生在不同的C和组织，致畸暴露常可引起多种后果
视黄醇类（etretinate）
青酶胺
苯妥英钠Biblioteka 放射碘四环素丙戊酸
三甲双酮（trimethadione）
酒精
最强的致畸剂之一
USA孕期约为1-2%饮酒
1800’s酒精对胎儿的危害已认识，1900年Sullivan在医学杂志首次描述了产前暴露酒精的后果
1968Lamoine描述了胎儿酒精综合征
胎儿酒精综合征
致畸的遗传及生理机制－叶酸代谢的破坏
苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸均有损害叶酸吸收或作为拮抗剂的作用（Donald1989）
癫痫妇女孕前叶酸水平降低可能与胎儿畸形有关
使用抗抽搐药物的围受孕期补充叶酸，可降低畸形的发生
致畸的遗传及生理机制－氧化物的中间产物
苯妥英钠，卡马西平及苯巴比妥钠被微粒体代谢为环氧化物，这些氧化物的中间产物通过胞浆的环氧水解酶解毒。由于用抗抽搐药物胎儿产生环氧化物，但胎儿的环氧水解酶的活性很弱，使氧化中间产物累积于胎儿组织（Horining1974）
7在实验已证明：致畸作用一致，对预防重要
1,2,3或1,3,4是主要的标准；5,6,7有助但不主要
评估致畸作用－缺陷必须有特征
应由遗传学家或形态学家定
遗传及环境因素虽有广泛的变异，但常能产生同样的异常，例如：唇额裂常伴产前用苯妥英钠
有>300种已知的遗传因素（Murray1995）
应向孕妇介绍好处及危险，有些未治疗的母体疾病对母－儿的危险远远大于用药的危险
已知的致畸药物
ACE抑制剂
酒精
氨基喋呤
雄性素
马利兰（白消安）
卡马西平
异维甲酸
锂
甲硫咪唑（methimazole）
氨甲喋呤（methotrexate）
已知的致畸药物
氯联苯
（chlorbiphenyl）
双香豆素
环磷酰胺
丹那唑
乙底酚
FGR
行为紊乱
脑发育缺陷
心脏畸形
脊柱畸形
相反，不同的药物干扰了同样的病生理过程，能产生同样的表现型
胎儿苯妥英钠综合征的表现型也见于产前暴露于卡马西平及胎儿酒精综合征者（Vorhees,1988）
致畸的遗传及生理机制－母疾病的作用
母疾病及母儿的遗传构成将决定某些药物的作用例如：
饮酒妇女常营养差，滥用药，胎儿暴露于此种环境，发生不良的作用要比单独暴露于饮酒的环境畸形发生的危险
致畸作用是特殊的病理发生过程，包括：细胞死亡,改变组织的生长,异常的细胞分化或正常的发育破坏
多数致畸剂扰乱这些过程机制不清
假定的作用是致畸剂扰乱1或多个这些过程并加上药物的作用
致畸的遗传及生理机制－叶酸代谢的破坏
数种畸形包括：N管、心脏、唇额裂认为与叶酸代谢途径紊乱有关
叶酸对RNA、DNA合成的辅助因子旦氨酸(methionine)的产生重要，对蛋白、脂肪及髓鞘的甲基化重要（Scott,1994）
1诱发精子的基因突变或染色体异常，因为生殖细胞成熟到功能性的精原细胞（spermatogonia）为64天，在孕前2月任何时间药物暴露均可引起突变
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
2可能在精液中的药物，性交时使胎儿暴露与药物中
3男性生殖细胞暴露于药物或环境中，可改变基因的印记（genomic imprinting）或造成基因表达的其它变化（Transler1999）
致畸的遗传及生理机制－胎儿的遗传构成
－1的基因多态性的等位基因者（少见），其唇裂的发生率增加2-7倍（Hwang吸烟与唇裂，有变异生长因子1995,Shaw 1996
致畸的遗传及生理机制－同源基因
同源基因调节基因编码（encode）核蛋白，起到转录（trascription）的作用，并控制其它发育中的重要基因．(Boucinelli,1997)
它们对沿体轴从支气管区到尾骨区的各种器官建立，定位很重要
致畸的遗传及生理机制－同源基因
在染色体基因的排列与其控制的身体部位及其激活的次序的排列一致。在3’终端的基因控制头颅区，在5’终端控制尾骨区
正常胚胎发育期，视黄醇类如VitA可激活这些基因中的某些，对正常的生长及组织分化都很重要(Soprano1995)
皮质激素在啮齿类引起唇裂，但无证据造成人的畸形（Czeized &Rockenbauer,1997）
评估致畸作用
肯定某一物质为致畸剂需达一定的标准
缺陷必须有特征
药物必通过胎盘
暴露于特殊的危险期
生物学上有可靠因果关系
持续的流行病学研究：样本，前瞻
FDA分类
A人类对照研究证实无胎儿危险，如：多种维生素
B动物实验表明无胎儿危险，但无人的研究，或在动物证实有副作用，但无人类的很好的对照研究，如青霉素
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
不同看法：
性伴侣的药物治疗或兴奋药暴露、原子放射、无不良作用（Transler1999)
致畸暴露的咨询
咨询的孕妇常对危险的看法不正确。Koren(1989)报道：1/4的孕妇因使用非致畸的药物而寻求咨询。虽然他们有25%的危险发生胎儿异常，但一般人群也有出生缺陷危险的背景，他们低估了这一点。某些错误的见解被扩大，甚至让孕妇终止妊娠
约6.7%饮酒，8.8%吸烟
评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准
1在妊娠的关键时刻暴露，如用药，需有日期的记录
2个高水平流行病学的研究证明2有
3临床病例：若存在特殊的缺陷或综合征，需详细的描述
3例4少见的环境暴露可伴有罕见的出生缺陷，尽可能要
评估致畸作用－肯定某一物质为致畸剂需达以下标准
5致畸：实验动物是重要的而不是主要的
致畸、药物FDA分类及用药
致畸、药物及用药
出生缺陷
定义：先天明显的器官形态或功能异常
发生率：USA:
3%出生时有可立即识别大结构异
1岁时有7%的发育异常
12-14%学龄儿有异常
17%在18岁前有发育异常
出生缺陷
多数由非遗传情况引起
约10%出生时可认识的畸形是由于致畸物引起，但只有少数能得到证实(Shepard 1998)邵武市立医院妇产科张涛
评估致畸作用－持续的流行病学研究
2个高质量的同样发现的流行病的研究报道。该研究需：需有
1描述：监测的某一出生缺陷在一段时间发生于特定的人群，发生频率的变化
2分析：看某些暴露与特殊后果间的联系
评估致畸作用－持续的流行病学研究
3实验：暴露的发生作为研究的结果，流行病学的研究对复杂因素进行控制，排除阴性或阳性的误差，包括要有足够的标本量，为前瞻性，相对危险>3，较小的危险需注意解释（Khouri1992）
致畸
致畸剂是指在胚胎或胎儿期可引起永久性形态或功能改变的物质。（Shepard1998）
致畸学是研究导致发育异常的所有环境因素的科学。目前已认识的致畸物有：化学、病毒、环境、物理因素、药物
致畸－孕期用药
Pipar（1987）报道：Michigan 9000例产前检查的孕妇中，每一例孕妇平均接受3.1％处方,是除Vitamin外的其它药物
评估致畸作用－持续的流行病学研究
动物实验可疑的致畸剂造成的出生缺陷，可能对人的胎儿有害，种属越多可能越大，尤其是灵长类，更可能对人的胎儿有害
在动物实验中以人相同的中毒剂量所引起的后果难以解释
评估致畸作用－持续的流行病学研究
不同种属动物对同一药物可有不同反应，动物资料的单独可靠性不够，例如：
反应停（thalidomide）是强的人类致畸剂，但在鼠类却不产生畸形（Shepard,1998）
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
酒精、环磷酰胺、铅、某些鸦片类在暴露的啮齿类子代行为缺陷的发生(Nelson,1990)
人类，性伴侣暴露于某种环境，如：汞、铅、溶剂、杀虫剂、麻醉气体、碳氢化合物，早孕丢失率．纺织工业雇员的子代中，房屋管理员、木工、印刷工、消防员、油漆工死产、早产、FGR危险也(Olslan1991)
评估致畸作用－持续的流行病学研究
前瞻性研究的优越性：例如：既往的病例报道孕期用锂与心脏的Ebstein畸形有关，加拿大138例孕期用锂的前瞻性的监测，并设立对照，新生儿用UCG随诊，二组出生缺陷的发生无区别，表明与心脏畸形无关（Jacobson,1992）
评估致畸作用－持续的流行病学研究
可疑的致畸剂很少做流行病的评估，药物的安全性来自病例或小组的报道，不科学，有偏差，导致出现假的联系
常用的有抗吐、抗酸、抗组织胺、止痛、抗微生物、降压、安宁剂、催眠剂、利尿剂，某些滥用兴奋剂
致畸－孕期用药
Vega(1993):加州202个在294,94例中, 5.2%孕妇用过1或多种非法药：包括：安非它明，巴比妥，可卡因，，大麻类，苯二卓氮类如：安定，美散痛，鸦片及环丙乙哌啶（phencyclidine）
致畸的遗传及生理机制－同源基因
此机制与菱脑（hindbrain）与肢芽（limb buds）的异常有关
丙戊酸可激活在近5’终端调节头颅骨的形态的同源性基因，此点与临床看到的丙戊酸引起的NTD在腰骶部一致
致畸的遗传及生理机制－性伴侣的暴露
性伴侣暴露于药物的环境可增加胎儿不良后果的危险（Robaire1993）认为与以下的机制有关：
致畸暴露的咨询
咨询应包括讨论已用过的药物及其遗传的意义，可能致畸的危险
应在孕前咨询致畸的危险，但实际生活中常常是孕后用了药才咨询
多数处方药物孕期使用相应安全。只有某些认为是致畸药物
致畸暴露的咨询
咨询时应强调的是“相应的危险”
一般约有3%的机会发生出生缺陷，虽然暴露与肯定的致畸药物可增加危险，但仅增加1-2%，或2倍或3倍
致畸的遗传及生理机制－母疾病的作用
遗传及社会经济因素也影响癫痫妇女其子代出生缺陷的发生，甚至未治疗的癫痫妇女其畸形的发生率也（American Academy of Neurology,1998）
致畸的遗传及生理机制－胎儿的遗传构成
多因素导致的畸形是由于环境与某些改变的基因相互作用的结果例如：
胎儿为同合子的基因突变伴环氧水解酶水平低者，暴露于苯妥英钠后最易发生畸形。(Buehler1990)
C既往无适当的在动物及人的资料，或动物有对胎儿的副作用，但无人的资料
FDA分类
D证据表明对胎儿有危险，但需权衡利弊，如卡马西平，苯妥英钠
X证实胎儿危险大于其利，如异维甲酸治疗痤疮，可引起CNS，面部及心血管畸形，口服避孕药属X类，需数年后证实。Friedman(1990)认为与致畸无关
致畸的遗传及生理机制
胎儿期
突变对功能发育重要，胎儿易受损，例如：
脑在整个孕期对环境的影响如：对饮酒敏感
胎儿期改变心脏血流，可引起畸形，如左心发育不良，主A狭窄（Clark 1984）
评估致畸作用－生物学上有可靠因果关系
引起畸形的可疑制剂在生物学上是否可靠重要，因为出生缺陷与药物、环境暴露间是常见的问题，可能是一时性的，不一定是永久性的，如：孕妇用糖精（aspartame）可代谢为天门冬酸（aspartic acid）,并不通过胎盘，因此无可靠的因果关系
种植前期
合子分裂细胞分化为外、内细胞团，大量细胞受损常引起死亡，少数细胞受损可代偿，可能发育正常（Clayton-Smith 1996）
动物研究认为：外界损伤内细胞团块，可产生明显相关的受体长度或大小的减少（Iahroccone,1987）
胚胎期
最关键，引起结构的异常。是器官系统重要的发育时期。例如，心脏在8周完全形成，药物此时对心脏的形成起作用，若在孕10周内服用了致心脏畸形的药物，停药已无好处
评估致畸作用－药物必通过胎盘
早孕期有相应较厚的膜，使弥散减慢
给药方式：异维甲酸治疗痤疮易通过胎盘产生严重的胎儿畸形，而药物的局部使用形式－全反维生素A酸（tretinoin），则无明显的胎儿不良作用
评估致畸作用－暴露于特殊的危险期
1种植前期：从受精到种植的2周
2胚胎期：2-8周
3胎儿期：9周-足月
前8周由于胚胎病变，8周后为胎儿病变
评估致畸作用－缺陷必须有特征
当罕见的药物引起罕见的畸形时，需至少3例，能很早的证实原因，例如：异甲维酸致畸，可引起耳退化，发育不良
因为很少的妇女用此药，需3例或以上方能诊断
评估致畸作用－药物必通过胎盘
有足够的量影响胎儿发育，或改变母－儿或胎盘的代谢，对胎儿起间接作用
胎盘的转运取决于母代谢，蛋白结合及贮存，分子的大小，电流，脂溶性，此外，胎盘组织含有系列的酶如：细胞色素P-450,细胞可代谢不良物质
致畸的遗传及生理机制－氧化物的中间产物
氧化中间产物－自由基有致癌、突变及其它的毒性作用，(Uuehler1990)
此作用与剂量相关，随用多种药物而增加。（Lindhout,1984）
毒性中间产物所致的损害与其它致畸剂一样常见
致畸的遗传及生理机制－氧化物的中间产物
异常的生理过程发生在不同的C和组织，致畸暴露常可引起多种后果
视黄醇类（etretinate）
青酶胺
苯妥英钠Biblioteka 放射碘四环素丙戊酸
三甲双酮（trimethadione）
酒精
最强的致畸剂之一
USA孕期约为1-2%饮酒
1800’s酒精对胎儿的危害已认识，1900年Sullivan在医学杂志首次描述了产前暴露酒精的后果
1968Lamoine描述了胎儿酒精综合征
胎儿酒精综合征
致畸的遗传及生理机制－叶酸代谢的破坏
苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸均有损害叶酸吸收或作为拮抗剂的作用（Donald1989）
癫痫妇女孕前叶酸水平降低可能与胎儿畸形有关
使用抗抽搐药物的围受孕期补充叶酸，可降低畸形的发生
致畸的遗传及生理机制－氧化物的中间产物
苯妥英钠，卡马西平及苯巴比妥钠被微粒体代谢为环氧化物，这些氧化物的中间产物通过胞浆的环氧水解酶解毒。由于用抗抽搐药物胎儿产生环氧化物，但胎儿的环氧水解酶的活性很弱，使氧化中间产物累积于胎儿组织（Horining1974）