中国药科大学药物化学课件尤启东版本

因此，胆碱受体激动剂多以乙酰 胆碱为先导化合物设计开发出的 合成药物，性质较稳定，而且对 受体有较高的选择性。
乙酰胆碱分子是由三部分组成： 1. 乙酰氧基部分、 2. 亚乙基桥部分 3. 三甲铵基阳离子部分
O
+
CH3COCH2CH2N(CH3)3 乙酰胆碱
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子 部位相结合，羰基碳原子与受体的酯解 部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性 有着重要的作用。
卡巴胆碱（Carbachol Chloride）又名氯 化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很 强，对平滑肌作用强。
临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。
O H2N O
+ N(CH3)3
.
Cl
卡 巴胆碱
2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药 ——M受体激动剂。
除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱 （Bethanechol Chloride）、氯醋甲胆碱 （Methacholine Chloride）、氧特莫林 （Oxotremorine，氧化震颤素）和毛果 芸香碱等。
O
+
CH3COCH2CH2N(CH3)3
乙释放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的 胆碱能受体（cholinergic receptor）， 也称乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）, 或称胆碱受体 （cholinoceptor）结合，使之激动而产 生效应。
它们只有M样作用而无N样作用，但对M 受体亚型无选择性作用。
O H2N O
+
N(CH3)3
.
Cl-
氯贝胆碱
氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂，几
乎没有N样作用。
对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高， 对心血管系统几无影响，
临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴 留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功 能异常。
不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。
另一类对烟碱Nicotine较为敏感，称为 烟碱乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor, nAChR），即N受体。
已确认M受体有5个亚型 。
M受体广泛分布于中枢和周围神 经系统，它在调节副交感神经系 统靶器官的功能中起着关键性的 作用。
拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似 作用的药物，用于治疗胆碱能神经系 统兴奋性低下引起的疾病。
临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改 造而得到的胆碱受体激动剂主要有：卡 巴 胆 碱 (Carbachol）、 氯 贝 胆 碱 （Bethanechol Chloride）、氯醋甲胆碱 （Methacholine Chloride）等。
1. 完全拟胆碱药
完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似， 既能作用于M受体，也作用于N受体。
一、胆碱受体激动剂
(Cholinoreceptor Agonists)
乙酰胆碱对M受体和N受体都有 激动作用，但乙酰胆碱本身不能 做为药物。因为
（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能 受体无选择性，导致产生副作用；
（2）乙酰胆碱为季铵化合物， 不易通过生物膜，因而生物利用 度极低；
（3）乙酰胆碱的化学稳定性差， 在体内易被酯酶水解而失活。
O H3C O
+
N(CH3)3
.
Cl-
氯醋甲胆碱
氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的季铵氮原 子的β位引入甲基而得，具有选择性的 M受体激动作用，而且不易被胆碱酯 酶水解;
其S构型异构体的作用与乙酰胆碱相当， 而R构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的 1/240，临床用于治疗青光眼。
毛果云香碱（Pilocarpine）
O
N
O N
毛果芸 香碱
H2O/NaOH 差向异 构化
CH2CH3
CH3
O
N
ONa OH N
毛 果芸香 酸钠
CH2CH3
O
CH3 N
O
N 异毛果 芸香碱
3. 烟碱样作用拟胆碱药
烟碱从烟草浸出液中提取，可兴 奋N受体，包括N1受体和N2受体， 一般出现先兴奋后抑制的双相作 用。
由于烟碱作用广泛且复杂，故无 临床实用价值，用作受体研究的 工具药。
抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即 和胆碱受体有高度亲和力，但是无内 在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受 体的相互作用，用于治疗因胆碱能神 经系统过度兴奋所造成的疾病。
第一节 拟胆碱药
根据作用机制不同，拟胆碱药可分为 以下两种类型:
胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体 胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解
是从芸香科植物毛果芸香 (Pilocarpus Jaborandi)的叶子中 分离出的一种生物碱，也可用合 成法制得。
结构中有两个手性碳原子，具
有旋光性。
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
.HNO3
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
.HNO3
毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡 品）为天然产物，是M1受体的部分 激动剂和弱的M2受体拮抗剂。 。
释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重
摄取，另一小部分很快地被乙酰胆碱 酯酶 （acetylcholinesterase, AChE）水 解为胆碱和乙酸而灭活。
胆碱受体分类：
乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的 不同，分为两类：一类对毒蕈碱 Muscarine较为敏感，称为毒蕈碱乙酰 胆碱受体（muscarinic acetylcholine receptor, mAChR），即M受体；
临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于 治疗原发性青光眼。
不稳定性：
五元内酯环上的两个取代基处于 顺式构型，空间位阻较大，不甚 稳定，在加热或碱中温热时可迅 速发生差向异构化，生成无活性 的异毛果云香碱，尤其在稀NaOH 溶液中，可被水解开环，生成无 活性的毛果云香碱钠而溶解。
匹鲁卡品
CH2CH3
CH3
二、胆碱受体激动剂的构效关系
Structure-Activity Relationships of Cholinoceptor Agonists
NH2(CH3) OCOCH3
N(CH3)3
N(CH3)3
第十章 拟胆碱和抗胆碱药物
Cholinergic and Anticholinergic Agents
引言
乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）是绝 大多数传出神经纤维的递质。
乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙
酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，
由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处
的小囊泡内。