炎症性肠病的肠道菌群变化_杨海静

消化道内 的 所 有 菌 群 在 一 定 范 围 内 波 动 并 保 持着相对稳定的平衡状态，称为肠道微生态平 衡 。 ［１］ 胃、十二指 肠 及 空 肠 内 细 菌 的 种 类 和 数 量 较 少，而 结肠内菌群 最 多；这 些 肠 道 菌 群 由 厌 氧 菌、兼 性 厌 氧菌和需氧菌组成，乳 酸 杆 菌 和 双 歧 杆 菌 约 占 肠 道 细菌总数的 ９０％ 以 上，是 肠 道 菌 群 的 主 要 成 员，并 与宿主终生相伴 。 ［２］ 胃肠道正常菌群对宿主的作 用 是：（１）营 养 作 用。 肠 道 中 的 正 常 菌 群 能 合 成 某 些 维生素，还能 产 生 某 些 酶 类，参 与 营 养 物 质 代 谢 。 ［３］ （２）防御作用。正 常 菌 群 定 植 在 胃 肠 道 黏 膜 和 肠 道 内容物中，形 成 微 生 态 平 衡，有 效 阻 止 病 菌 和 病 毒 等外界 微 生 物 的 入 侵 和 繁 殖 。 ［４，５］ （３）免 疫 调 节 作 用。（４）促 进 生 长、抗 衰 老 及 抑 制 肿 瘤 作 用。 由 此 可见，胃肠道正常 菌 群 参 与 人 体 的 生 理、生 化、病 理 和药理过程，与人 体 形 成 相 互 依 存、相 互 受 益、相 互 协调又相互制约的 动 态 平 衡 统 一 体，实 际 上 已 成 为 宿主生命必须的组成部分。 ２ ＩＢＤ 的菌群变化
关 键 词 ：炎 症 性 肠 病 ；肠 道 菌 群 ；益 生 菌 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３４Ｘ．２０１３．０２．０１６
炎症性肠病（ＩＢＤ）是 一 类 病 因 和 发 病 机 制 尚 不 十 分 清 楚 的 肠 道 炎 性 疾 病 ，包 括 溃 疡 性 结 肠 炎 （ＵＣ） 和克罗恩 病 （ＣＤ）。ＩＢＤ 的 发 病 机 制 涉 及 遗 传 易 感 性、免疫异 常、环 境 因 素 和 肠 道 菌 群 改 变 等 多 个 方 面。至今为止，尽管 很 多 研 究 着 眼 于 调 查 一 些 微 生 物与ＩＢＤ 的关系，但并未证明引起ＩＢＤ 的特定病原 体，尚未 发 现 特 异 的 细 菌 与 ＩＢＤ 的 发 病 有 直 接 关 系。目前研 究 的 重 点 放 到 了 肠 道 菌 群 的 动 态 变 化上。 １ 肠 道 菌 群 的 基 本 情 况 及 其 生 理 作 用
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国 际 消 化 病 杂 志 ２０１３ 年 ４ 月 第 ３３ 卷 第 ２ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ａｐｒｉｌ ２５，２０１３，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２
炎症性肠病的肠道菌群变化
·综述·
杨海静 钟 良
摘要：炎症性肠病（ＩＢＤ）是一种慢性非特异性肠道炎性疾病，其 确切病因 及 发病 机制 至 今 仍 不清 楚。 近 年来肠道菌群与ＩＢＤ 发病的关系日益受到关注，多项证据表明ＩＢＤ 患者存在肠道菌群紊乱。此文就ＩＢＤ 患 者肠道菌群变化及益生菌在ＩＢＤ 中治疗作用的研究进展作一综述。
的粪便菌 中，真 杆 菌 和 消 化 球 菌 数 量 增 多。 在 ＣＤ 患者损伤的 肠 黏 膜 表 面，副 结 核 分 支 杆 菌 ＤＮＡ 的 检出率很高。此外，从 ＣＤ 患者的肠黏膜、肠系膜肉 芽肿中也可以分离 出 分 支 杆 菌，提 示 副 结 核 分 支 杆 菌可 能 与 ＣＤ 有 关［１６］。 有 研 究 发 ［２８，２９］ 现，ＣＤ 患 者 中侵袭性大肠杆菌 数 量 增 加，该 菌 可 侵 入 肠 上 皮 和 巨噬细胞 ，促 ［３０，３１］ 进 白 细 胞 介 素－８（ＩＬ－８）和 肿 瘤 坏 死因子－α（ＴＮＦ－α）分 泌，导 致 肠 道 炎 性 反 应 并 促 进 肠肉芽肿形成。急性期 ＣＤ 患者可出现肠杆菌和酵 母菌增加 。 ［１２］ Ｗａｌｋｅｒ等［８］研究显示，在 ＣＤ 患 者 的 炎性反应 区 及 非 炎 性 反 应 区，厚 壁 菌 数 量 均 下 降， 但与对照 组 相 比，这 种 下 降 并 不 具 有 统 计 学 意 义。 目前普拉 梭 菌 （ＦＰ）逐 渐 成 为 ＣＤ 研 究 的 热 点，ＦＰ 是肠道共生菌硬壁 菌 门 柔 嫩 梭 菌 属 的 主 要 成 员，是 人类肠道 中 最 常 见 的 细 菌。 多 项 研 究 发 现，ＣＤ 患 者的 ＦＰ 数量下 降［８，３２］，ＦＰ 所 分 泌 的 产 物 在 体 外 具 有免疫调节 活 性，服 用 该 菌 群 或 其 上 清 液，可 以 减 少实验性小 鼠 结 肠 炎 性 反 应 的 严 重 程 度［１５］，但 ＦＰ 的 作 用 机 制 目 前 尚 不 清 楚 。 多 项 研 究 结 果 显 示 ，ＣＤ 患者组织 标 本 尤 其 是 肉 芽 肿 中 可 见 副 结 核 分 枝 杆 菌（ＭＡＰ）感染的证据 ，它 ［３３，３４］ 可能具有间 接 抑 制 巨 噬细胞的作用 ，从 ［３０，３５］ 而 最 终 参 与 肠 道 炎 性 反 应 的 发生。但目前认为 ＭＡＰ 是 ＣＤ 致 病 菌 的 依 据 尚 不 足 ，有 待 进 一 步 研 究 证 实 。 ３ 益生菌对ＩＢＤ 的治疗作用
ＩＢＤ 的发病涉及环境、遗传易感性和免疫异常， 发病的触 发 点 可 能 是 肠 道 内 致 病 菌 与 正 常 细 菌 比 例失调。诱 发 肠 道 炎 性 反 应 的 因 素 有：（１）肠 道 内 致病菌增 多，分 泌 的 肠 毒 素 使 肠 上 皮 通 透 性 增 高； （２）致病 菌 分 泌 免 疫 抑 制 性 蛋 白，导 致 黏 膜 免 疫 失 调；（３）致病菌直接 侵 袭、损 伤 肠 上 皮 细 胞；（４）某 些 过度生长的细菌影 响 肠 上 皮 细 胞 的 能 量 代 谢，导 致 上皮细胞损 伤 。 ［１３］ 免 疫 缺 陷ＩＢＤ 模 型 在 肠 道 无 菌 环境下不发生肠道炎性反 应［１４］，但 在 恢 复 正 常 肠 道 菌群状态时则出 现 肠 道 炎 性 反 应 ；大 ［１５，１６］ 量 研 究 证 明，ＩＢＤ 患者的炎 性 病 变 通 常 优 先 发 生 于 细 菌 含 量 较多的肠段 ；这 ［１７，１８］ 些 均 表 明 肠 道 菌 群 是 形 成ＩＢＤ 的必需条件。 ２．２ ＵＣ 的肠道菌群变化
越来越多的研 究 认 为，免 疫 调 节 紊 乱 是 ＵＣ 关 键的直接发病机制，而 肠 道 菌 群 是 这 种 免 疫 损 伤 过 程的重要激发因素。ＵＣ 患 者 的 肠 道 菌 群 发 生 了 重
国 际 消 化 病 杂 志 ２０１３ 年 ４ 月 第 ３３ 卷 第 ２ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ａｐｒｉｌ ２５，２０１３，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２
大量研究指出，在 ＵＣ 及 ＣＤ 患者 中，肠 道 菌 群 的组成和比例是不同的。链球菌属在 ＣＤ 患者的炎 性黏膜 区 域 占 主 导 地 位 （占 所 有 细 菌 的 ８０％），而 ＵＣ 患者中乳 酸 杆 菌 属 占 主 导 地 位 （占 所 有 细 菌 的 ９０％），这种差异具有明显的 统 计 学 意 义［１０］。ＣＤ 患 者的肠道 菌 群 变 化 具 有 自 己 的 特 点。Ｖｅｒｍａ 等［１９］ 的研究发现，ＣＤ 患 者 出 现 乳 酸 杆 菌、双 歧 杆 菌、柔 嫩梭菌、弯 曲 杆 菌、拟 杆 菌 及 瘤 胃 球 菌 的 明 显 下 降 （均具有统 计 学 意 义），而 Ｇ＋ 球 杆 菌 中 的 真 细 菌 属 和消化链球菌属增 加 （具 有 统 计 学 意 义）；与 对 照 组 的水平相比，ＣＤ 患者 中 两 种 非 主 导 菌 群 数 量 增 加， 即甲烷细菌中 的 甲 烷 短 杆 菌 属 （Ｐ＜０．０１７）和 硫 酸 盐还原菌（Ｐ＜０．０２９）。 另 有 研 究［２７］发 现，ＣＤ 患 者
的９０％；而在ＩＢＤ 组的肠道中，菌群多样性较 低，且 病原菌 的 比 例 较 高，几 乎 占 ３０％［２，７］。 更 有 研 究［８］ 指出，ＣＤ 患 者 肠 道 菌 群 的 多 样 性 远 比 ＵＣ 患 者 更 低。ＩＢＤ 患者的肠 道 菌 群 总 数 量 也 发 生 了 变 化，目 前相关研究并未得到 统 一 的 结 果。Ｏｔｔ等 研 ［９］ 究 显 示，ＵＣ 组 肠 道 菌 群 总 数 量 较 正 常 对 照 组 下 降；而 Ｆｙｄｅｒｅｋ等 研 ［１０］ 究 则 显 示，ＩＢＤ 组 的 黏 膜 相 关 细 菌 总数高于正 常 对 照 组 （Ｐ＝０．０４９）。ＩＢＤ 患 者 肠 道 发生了微生态失衡，即有害菌超过有益菌，ＩＢＤ 患者 肠黏 膜 的 黏 附 细 菌 浓 度 ≥１０９／ｍｌ，以 脆 弱 类 杆 菌 和 肠 杆 菌 为 主，占 ６０％ 以 上，而 真 杆 菌 则 不 到 ３０％ 。 ［１１］ 进一步研究 发 现，ＩＢＤ 患 者 的 肠 道 免 疫 系 统对肠道 内 已 发 生 变 化 的 菌 群 不 能 耐 受。 肠 屏 障 功能受损，通透性 增 高，肠 腔 内 的 抗 原、内 毒 素 等 促 炎物质进入 肠 黏 膜 固 有 层，可 诱 发 免 疫 反 应，最 终 引起ＩＢＤ 的发生 。 ［１２］ ２．１ 肠道菌群在ＩＢＤ 发病中的作用
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大变 化，目 前 普 遍 认 为 ＵＣ 患 者 肠 道 的 双 歧 杆 菌 和 乳杆 菌 显 著 减 少，临 床 通 过 对 ＵＣ 患 者 补 充 这 两 种 益生菌治疗而取得了令人 鼓 舞 的 效 果［１９－２１］。Ｖｅｒｍａ 等 发 ［１９］ 现 ＵＣ 患 者 中 拟 杆 菌 和 瘤 胃 球 菌 明 显 下 降 （具有统 计 学 意 义 ），而 柔 嫩 梭 菌 却 急 剧 上 升 （Ｐ＜ ０．０１５），柔嫩 梭 菌 包 括 几 种 产 丁 酸 盐 菌 群，丁 酸 可 导致肠道黏 膜 损 伤，从 而 引 起 炎 性 反 应；与 对 照 组 相比，ＵＣ 组的弯曲杆菌数 量 明 显 增 加，且 随 着 疾 病 活动性增高而明显增加；与 对 照 组 相 比，ＵＣ 组 两 种 非主导菌群数量增 加，即 甲 烷 细 菌 中 的 甲 烷 短 杆 菌 属和脱硫弧 菌 属 的 硫 酸 盐 还 原 菌 （ＳＲＢ）（具 有 统 计 学 意 义 ）。Ｆｉｔｅ 等［２２］ 应 用 逆 转 录－聚 合 酶 链 反 应 （ＲＴ－ＰＣＲ）技 术，发 现 ＵＣ 患 者 肠 黏 膜 活 检 标 本 中 １００％有脱硫弧菌属 的 脱 硫 菌。ＳＲＢ 在 结 肠 中 将 硫 酸盐转化成硫化物，后 者 对 结 肠 上 皮 有 细 胞 毒 性 作 用 。 ［１６］ 动物实验发 现，ＵＣ 发 作 期 与 健 康 对 照 组 比 较，前者的 肠 杆 菌 和 肠 球 菌 增 加，尤 以 肠 球 菌 增 加 为明显，而 真 杆 菌、拟 杆 菌 和 消 化 链 球 菌 均 明 显 减 少，双 歧 杆 菌 减 少 尤 为 突 出。Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ 等［２３］研 究 发现，ＵＣ 患者 粪 便 中 存 在 具 有 黏 附 和 侵 袭 性 的 大 肠杆菌，还发现普通 类 杆 菌 属 是 唯 一 存 在 于 所 有 患 者肠道 中 的 细 菌。Ｏｈｋｕｓａ等［２４］从 ＵＣ 患 者 中 分 离 并培养出 变 形 梭 状 杆 菌 （Ｆｖａｒｉｕｍ），用 含 有 变 形 梭 状杆菌的上清液给小 鼠 灌 肠，２４ ｈ 后 小 鼠 结 肠 细 胞 的变化与用丁酸溶 液 灌 注 结 果 相 同，均 出 现 黏 膜 下 溃 疡、炎 性 细 胞 聚 集 及 细 胞 凋 亡 样 表 现；推 测 Ｆｖａｒｉｕｍ 的致病因子为丁酸，后者对结肠 Ｖｅｒｏ细胞 有 细 胞 毒 性 作 用 。 Байду номын сангаас１６］ Ｗａｌｋｅｒ等［８］的 研 究 显 示，在 ＵＣ 患者的炎 性 反 应 区 及 非 炎 性 反 应 区，厚 壁 菌 数 量均下降，而拟杆 菌 属 的 数 量 均 上 升。 类 似 的 变 化 也被其他研究者通过一些分子技术证实 。 ［２５，２６］ ２．３ ＣＤ 的肠道菌群变化
研究发现，ＩＢＤ 患 者 的 粪 便 和 肠 道 黏 膜 菌 群 组 成与正常人有显著不同。在正常对照组肠道组织 中，菌群的多样性较高［６］，优势菌群占到了全部菌 群
作 者 单 位 ：２０００４０ 上 海 ，复 旦 大 学 附 属 华 山 医 院 消 化 内 科 通 信 作 者 ：钟 良 ，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｎｇｎｉｐｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ