奥沙利铂研究进展

机理开发特点优点

厂商

临床应用FOLFOX4 结肠癌直肠癌大肠癌

不良反应

耐药性解决方法

市场

新用途

奥沙利铂(Oxaliplatin) 是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。全称是草酸 - (反式 - L -1 ,2 - 环己二胺)合铂 ,是一个十分稳定的化合物 ,在水中溶解度为 8mg/ ml ,介于顺铂与卡铂之间。通过构效关系、作用机制及体内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷(dach)为载铂配体的一类铂配合物, 不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用, 而且扩大了它们的活性谱, 对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性。其中奥沙利铂在抗癌活性及毒副作用等。在一组小鼠白血病模型中 ,其抗肿瘤活性优于顺铂 ,对耐受顺铂的白血病模型L1210/ DDP也表现出活性 ,呈现良好的研究前景。实验研究表明 ,奥沙利铂对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株 ,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果 ,而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一 ,所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。

作用机理：作为第一个上市的dach 铂配合物抗癌药,奥沙利铂在临床上未显示与顺铂或卡铂有交叉耐药性, 提示该药可能具有与顺铂或卡铂不同的作用机制。研究表明, 奥沙利铂的主要靶分子亦为DNA。与顺铂相似, 奥沙利铂与DNA形成的加合物也主要为Pt-GG 和 Pt-AG 链内交联体〔8〕。在溶液中, 顺铂与DNA 形成加合物的比率比奥沙利铂高得多, 表明在溶液环境下二者与DNA 之间的反应性有较大差别。但是,这种差别在细胞中却较小, 提示可能有某种细胞机制及(或)化合物促进了加合物的形成。

Legallicier 等〔 9〕发现, 与顺铂相比, 奥沙利铂具有更强的DNA 合成抑制作用。当奥沙利铂与顺铂的浓度分别为 1 和 1.32 mol·L -1时, DNA合成分别减少了28%和15. 6%。

8 Saris CP, van de Vaart PJ , Rietbroek RC, et al .In vitro formation of DNA adducts by cisplatin,lobaplatin and oxaliplatin in calf thymus DNA in solution and in cultured human cells . Carcinogenesis, 1996, 17 (12) : 2763～ 2769

9 Legallicier B, Leclere C, Monteil C, et al . The cellular toxicity of two antitumoral agents derived from platinum , cisplatinum v ersus oxaliplatinum , on cultures of tubular proximal cells .Drugs Exp Clin Res, 1996, 22 (2) : 41～ 50

耐药机制：体外研究表明, 少量细胞由于缺乏等位基因 hM SH2或hMLH1 活性而丧失DNA 错配修复(mismatch repair)能力后, 足以引发大量的错配修复缺陷细胞, 从而产生对顺铂的耐药性。但是, 这种细胞并不产生对奥沙利铂的耐药性。因此, 缺乏DNA 错配修复能力并不是奥沙利铂的耐药机制〔 10〕。

通常对抗癌药物耐药的细胞中谷胱甘肽(GSH )的水平会升高, 与此有关的因素包括GSH 代谢的变化、mRNA 表达和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的活化。El-akawi等〔 11〕通过测定对奥沙利铂具有较低耐药性的A2780卵巢癌细胞中GSH 水平, 发现GSH 水平升高是由于其代谢变化引起的, 即通过γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT )的调节(即所谓“补救” 途径) , 而不是γ-GCS 的活性升高, 使GSH 生物合成增加所致。为了更好地理解这一现象, 他们进一步研究了A2780 细胞单次暴露于奥沙利铂对该细胞中γ-GT 和γ-GCS 的mRNA表达的作用, 并与顺铂进行了比较。结果显示, 奥沙利铂诱发γ-GT 的mRNA 随时间延长、浓度增大而升高, 而γ-GCS 的活性却没有变化。顺铂也诱发γ-GT 的mRNA 升高, 但是升高的幅度较小。γ-GT 的mRNA 升高转变成γ-GT 活性升高继而GSH 水平补救升高〔 12〕。

10 Fink D, Zheng H, Nebel S, et al . Invitro and invivo resistance to cisplatin in cells that have lo stDNA m ismatch repair . Cancer Res, 1997, 57(10) : 1841～1845

11 El- akawi Z, A bu-hadid M , Perez R, et al . Altered glutathione metabolism in oxaliplat in resistant ovarian carcinoma cells . Cancer Lett, 1996,

105 (1) : 5～ 14

12 El-akawi Z, Zdanowicz J , Creaven PJ. Induction ofγ- glutamyl t ranspep tidase mRNA by platinum complexes in a human ovarian carcinoma cell line .Oncol Res, 1996, 8 (10ö 11) : 415～ 423

。顺式铂类金属药物是一类新型的抗癌药,其抗癌作用机制与传统的有机药不同。我国著名的生物无

机化学家王夔院士曾提出金属 - 细胞相互作用的多靶模型 ,为后来更多的实验事实所支持。郭子建研究

了 ZD0473这一代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与 DNA 的特异性空间识别作用;发现了

一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物 ,并对其作用机理进行了大量的研究[9 - 12 ]

。目

前已初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤:跨膜运转 ,水合离解 ,靶向迁移 ,作用于 DNA。

每一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。这四个步骤可由下图来表示:

1 跨膜运转

铂类抗癌药物进入体内后 ,首先碰到细胞膜的障碍。细胞膜具有脂质双层结构 ,而药物的透过是采用

浓差扩散的方式。扩散速度正比于浓度差 ,而扩散能力则由药物的化学特性决定。一般来说 ,脂溶性好 , 分子体积小的药物容易穿过细胞膜。铂族抗癌药物均含有氨或胺 ,整个分子为电中性 ,有一定的脂溶性 ,

同时分子体积比有机药小 ,所以容易跨膜运转进入细胞。