恩替卡韦片说明书

【药品名称】

通用名：恩替卡韦片

英文名：entikawei pian 汉语拼音：entikawei pian 本品主要成分为：恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羟基-3-羟甲基-2-

亚甲戊基]-1，9-氢-6-h-嘌呤-6-酮-水合物

分子式：c12h15n5o3·h2o 分子量：295.3

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【药理毒理】

药理作用

微生物学

作用机制

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（hbv）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化

成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与hbv多聚酶的天然

底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有

三种活性：（1）hbv多聚酶的启动；（2）前基因组mrna逆转录负链的形成；（3）hbv dna正

链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对hbv dna多聚酶的抑制常数(ki)为0.0012μm。恩替卡韦三

磷酸盐对细胞的α、β、δdna多聚酶和线粒体γdna多聚酶抑制作用较弱，ki值为18至于

160μm。

抗病毒活性

在转染了野生型乙肝病毒的人类hepg2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒dna合成所需浓度

（ec50）为0.004μm。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株（rtl180m,rtm204v）的ec50 的中位值

是0.26μm(范围0.01至0.059μm),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷

（hiv）无临床相关活性（ec50 >10μm）。

每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡

韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒dna保持在不可测水平（病毒

dna水平<200拷贝/ml，pcr法）长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，

未发现hbv多聚酶发生耐药相关性的变化。

耐药性

体外研究

在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如

果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtl180m和/或

rtlm204v/i）,再加上rtt184，rts202或rtm250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦

的显型敏感受性降低更多（>70倍。）

临床研究

核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病

毒载量达到<300拷贝/ml。hbeag阳性（ai463022研究，n=219）或hbeag阴性（ai463027

研究，n=211）的核苷类药特初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明hbv dna多聚酶

的基因没有发生与表型耐药相关基因型变异。在ai463022研究中，有2名病人发生了病毒学

反弹（hbv dna从最低上升1个log10），但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证

据。

拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，

病毒载量达到<300拷贝/ml。对血清hbv dna在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异（rtl180m和/或rtm204/1）的病人中，有7%（13/189）的病人在48周出现rti169，rtt184，rts202和/或rtm250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之发生了病毒学反弹（hbv dna 从最低点上≥1个log10），多数病人在48周后发生了病毒学反弹。

交叉耐药

在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药（rtl180m和/或rtm204v/i）的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异（hbv dna多聚酶rtn236t或rta181v变异）的重组病毒也完全敏感，体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

毒理研究

遗传毒性

在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在ames实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和dna修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。

生殖毒性

在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到

恩替卡韦对胚胎—胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨）并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎—胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。

在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加；当剂量致人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂