药物性肝损伤药物种类、发病机制、治疗

药物性肝损伤
一、常见肝损伤药物：
1)中药复方制剂：常中草药（何首乌、大黄、雷公藤）
关节炎：追风透骨九、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、养血荣筋丸、
皮肤病：克银丸、消银片(丸)、白癜风胶囊、白蚀丸、湿毒清、血毒丸、银屑散
补肾：肾宝片、肾宝合剂、龟鹿补肾丸
心脑血管：保心片、益脑宁片、通乐颗粒、心通口服液、通脉养心丸、心元胶囊、心脑康胶囊、利脑心胶囊、培元通脑胶囊、血脂灵片、更年安片、降脂灵片、血脂宁丸、人参再造丸、再造丸、天麻丸、
肝病：乙肝宁颗粒、龙胆泻肝丸、小柴胡、大柴胡、
脱发白发：滋补生发片、养血生发胶囊、七宝美髯丹、斑秃丸、除脂生发片、天麻首乌片、
人参首乌胶囊、
失眠：精乌胶囊、百乐眠、安神补脑液、安神胶囊、活力苏口服液、
补气血：生血宝颗粒、产复康颗粒、津力达颗粒、软脉灵口服液、益气养血口服液、通脉养心口服液、生血宝合剂、芪参胶囊、更年安胶囊、造生血片、坤宝丸、
2)心脑血管：降压药---硝苯地平、卡托普利、替米沙坦片
调脂药----辛伐他丁、阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀
抗血栓----- 阿司匹林肠溶片
3)结核：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异
烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素
4)肿瘤：阿霉素、卡铂、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶等
5)内分泌：
1、胰岛素增敏剂：二甲双胍、噻唑烷二酮
2、调脂药：阿昔莫司、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特
3、磺酰脲类：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪
4、促胰岛素分泌药：瑞格列奈、那格列奈
5、α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇
5、甲亢用药：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑
6)抗精神病：氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氯噻吨、氟哌啶醇、舒比利
7)免疫抑制剂：环磷酰胺、羟氯喹
8)解热镇痛剂：对乙酰氨基酚、吡罗昔康、阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、布洛芬
9)抗癫痫：卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠
10)抗生素：大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、四环素、土霉素；
11)抗真菌：氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑：
二、药物性肝损伤的发生机制
药物主要通过两种机制来造成肝损伤：
①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用：过量服药或遗传性药物代谢异常时，产生过多的毒性代谢产物如亲电子基、自由基等，耗竭了肝内的谷胱甘肽GSH，并且通过与细胞大分子物质(如蛋白质、核酸等)相互作用，造成蛋白质结构破坏、失活、DNA损伤及氧化应激，损伤线粒体蛋白，抑制ATP的合成等，最终导致肝细胞的凋亡、坏死，甚至引起肝衰竭。

这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的，并在动物身上可以复制出来。

②机体对药物的特异质反应: 包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。

前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原，与内源性蛋白质结合形成具有免疫原性的自身抗原，可诱导肝细胞死亡或被破坏；这种免疫原还可以被CD4+细胞识别，诱导产生一些细胞因子，进一步激活CD8+T细胞，引起肝细胞凋亡、细胞损伤。

后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性相关，出现对药物代谢能力降低，使药物原型或/和中间代谢产物蓄积，产生对肝细胞的毒性。

机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性，此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上，对大多数人是安全的，是不可预测的，在实验动物模型上也常无法复制出来。

三、药物性肝损伤的治疗
1.及时停用致肝损害的药物有些疾病不能停药或选择的药物种类有限，如移植术后患者服用的抗排斥药物，肿瘤患者使用的化学治疗药物，在患者肝损害不严重时，可换用同类药物(肝损害等副作用较小)并密切监测肝功能。

2.早期清除和排泄体内致肝损害的药物对误食、误服大量致肝损害的药物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用活性炭吸附剂等清除胃肠道残留的药物。

3.支持治疗嘱患者卧床休息，给予对症支持治疗，维护重要器官的功能，促进肝细胞的再生，必要时可应用白蛋白或新鲜血浆。

4.应用特殊解毒药除对乙酰氨基酚过量后立即应用乙酰半胱氨酸外，其余药物性肝损害可供选择的特殊解毒药不多。

5.保肝药物治疗对胆汁淤积应用熊去氧胆酸；腺苷蛋氨酸可使血液中的还原型谷胱甘肽水平增高，治疗药物性肝损害有效；硫普罗宁、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂胆碱、护肝片、水飞蓟宾等均可用于防治药物性肝损害。

6.人工肝支持治疗及肝移植有肝衰竭患者，可考虑人工肝支持治疗及肝移植。

四、哪些人用药时尤其要警惕药物性肝损伤的发生？
部分人群因为其体质的特殊性，更容易产生对肝脏有害的不良物质而发生肝损害。

1.妊娠期妇女：
在妊娠过程中，体内各主要脏器的负担会加重，肝脏作为主要的代谢器官，则更易受到药物或其他化学物质的损害。

此外，由于受孕激素的分泌量增加，肝脏的生物转化功能下降，也容易产生药物的蓄积中毒。

增加妊娠期DILI发生的药物包括四环素、甲基多巴、肼屈嗪、抗生素和丙基硫氧嘧啶等。

2.老年人：
老年人由于肝细胞和肝血流量下降，肝微粒体药酶合成减少、活性降低，肝脏对药物的代谢能力降低，解毒能力减弱，药物容易在体内蓄积产生不良反应。

此外老年人基础疾病多，用药时间长，用药品种多，联合用药多，肝脏负担增加，发生不良反应的几率增加。

3.儿童：
儿童特别是婴幼儿，肝脏的药物代谢酶系还不健全，对药物的代谢功能尚未成熟，对肝毒性药物的敏感程度也与成人不同，因此较成年人更易发生药物性肝损伤。

4.既往存在肝功能异常或肝功能障碍者：
如慢性肝病病史者包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等，肝脏对药物的代谢功能较差，药物清除能力降低、代谢排泄异常以及适应性降低导致对药物肝毒性的易感性增加，也更容易引起药物蓄积而引起肝毒性反应。

五、药物性肝损伤怎样预防
（1）避免随意滥用药物。

在用药前，应认真评估用药者机体的基础情况，严格掌握适应证。

（2）对既往有药物过敏史或过敏体质者，用药应警惕，避免再次使用化学结构类似的药物，且在选择用药的种类、剂量及给药途径时也应倍加谨慎。

（3）应避免联用具有肝毒性的药物，对于肝功能不良患者、老年人及儿童，应慎用或减量使用具有肝毒性的药物。

（4）药物间相互作用和重复用药是DILI发生的常见风险因素，勿滥用药物及保健品，尽可能减少多药并用，尽量避免剂量、疗程过长。

（5）在用药治疗期间注意观察药物的不良反应，定期检测血象、尿液及肝功能等。

六、药物性肝损伤预后怎样？
急性药物性肝损伤患者大多预后良好，但部分患者如果反复损害，可病情迁延，发展为肝硬化等，预后不良。