抗癫痫药物血药浓度过低病例分析

摘要

目的:分析患者抗癫痫药物血药浓度过低的影响因素，临床药师为医师提出更换药物建议，在临床治疗中发挥了作用。

方法:临床药师在临床跟踪患者，关注患者用药期间的疗效和不良反应，协助医师分析患者血药浓度过低的原因，为医生提出建议，为患者提供合理的药学服务。

结果:临床药师参与的药物治疗过程，及时发现潜在的治疗风险，提高了患者用药的疗效。

结论:药师参与临床药物治疗实践，有利于提高临床药物治疗水平。

关键词癫痫；血药浓度；不良反应；临床药师

癫痫是神经科常见的疾病，抗癫痫药物治疗是主要的治疗方法。抗癫痫药物在体内的代谢反应主要涉及细胞色素P450酶家族和UGTs酶系，同时，部分抗癫痫药物又能诱导或抑制肝药酶的活性，肝药酶系被抑制或被诱导是导致代谢性相互作用的主要原因。抗癫痫药物合理的联合用药可以提高疗效，而无效的联合用药不但不能提高疗效，反而使药效降低，不良反应的发生率也就越高。

1.病例摘要

患者，男，36岁，体重指数：21.22kg/m2。患者于4月26日出现发热、伴咳嗽，体温最高38℃。就诊治后退热，但出现头痛无呕吐。4月29日在家中突发晕厥，无伴抽搐，无二便失禁，约2分钟后神志转清。送至深圳龙岗医院诊治，在诊治过程中突发神志不清，伴四肢抽搐，口角歪斜口吐白沫。予苯巴比妥、地西泮镇静，丙戊酸抗癫痫，治疗期间患者仍反复发作抽搐，气管插管接呼吸机辅助呼吸；予丙泊酚及芬太尼镇静，加用咪唑西泮和维库溴铵后抽搐好转，但患者仍持续昏迷。5月7日转入我院ICU，复查动态脑电图示：重度异常脑电图（提示癫痫放电）；MRI示：双侧颞叶、岛叶、顶叶、杏仁核、海马、右侧中央前回异常改变，考虑为病毒性脑炎。给予甲沷尼龙、丙种球蛋白冲击治疗，更昔洛韦抗病毒、莫西沙星抗感染、咪达唑仑、丙泊酚、地西泮、苯巴比妥、丙戊酸抗癫痫，甘露醇脱水、营养脑细胞等治疗。ICU期间测两次测丙戊酸血药浓度：44.53μg/ml（5-14），43.8μg/ml（5-17）。5月21日经ICU治疗，患者脱呼吸机，呼吸维持良好，癫痫发作明显减轻，转入神经内科，患者呈昏迷状态，仍有面肌抽搐及肢体抽搐。入科后继续给予丙戊酸钠0.6g po.q8h、苯巴比妥钠0.2g im.q8h 抗癫痫治疗，阿昔洛韦500mg iv.drip qd抗病毒，甲沷尼龙琥珀酸钠120mg iv.drip qd抗炎治疗。5月22日，患者癫痫发作仍较频繁，呈昏迷状态，测得丙戊酸血药浓度：12.52μg/ml。经过排查患者使用药物，临床药师提出丙戊酸血药浓度低可能与合并使用苯巴比妥使丙戊酸钠代谢增加相关，不能排除基因多态性的影响。5月22日给予调整抗癫痫药物，逐渐减少丙戊酸钠剂量至停药，改为卡马西平0.2g po. q8h、苯巴比妥钠0.2g im.q8h抗癫痫治疗。抗病毒治疗疗程已足，停用阿昔洛韦。激素用逐渐减量以防止糖皮质激素突然停药后综合征，改为地塞

米松15mg iv.drip qd。5月27日患者意识较前好转，对家人言语有反应，仍有口角抽搐，发作频数较前减少，测得卡马西平血药浓度：1.59μg/ml，给予增加卡马西平用量至0.2g po.q6h。6月3日患者意识清楚，癫痫发作未完全控制，仍有嘴角抽动，四肢活动正常。卡马西平剂量调整后，5月31日和6月3日测得卡马西平血药浓度分别为2.82μg/ml和2.5μg/ml，仍低于最低有效浓度。经过排查患者使用药物，临床药师提出苯巴比妥和地塞米松均能诱导肝药酶的活性，使卡马西平的代谢增加。建议停用苯巴比妥，地塞米松每3天剂量减半至停药。患者肾功能正常，现癫痫发作未完全控制，建议加用不经肝代谢的新型抗癫痫药物（左乙拉西坦）治疗，医生采纳该建议。6月6日患者癫痫发作较少，神志清楚，言语欠流利，对答稍差，查体见四肢活动可，肌力、肌张力正常。患者抗癫痫和抗病毒性脑炎治疗后，病情稳定，病变较前好转，给予带药出院。

2.讨论

患者丙戊酸的血药浓度低的影响因素分析：病毒性脑炎是由病毒感染引起的脑实质的炎症，发热、头痛、意识障碍、痫性发作、神经系统局灶定位体征等是其常见临床表现。除了积极对诱发癫痫的病因进行治疗外，常通过使用抗癫痫药物防止再发生痫性发作。该患者病毒性脑炎引起癫痫持续状态，在药物治疗病毒性脑炎的同时，给予了多种抗癫痫药物联合应用以控制癫痫，此多药联用常发生药物间的相互作用而影响药效。抗癫痫药[1]的相互作用最易发生于药物介导的改变的代谢水平，而较少会受血浆蛋结合变化的影响。临床实践也证明，其他机制导致抗癫痫药的药代相互作用发生可能性很小。抗癫痫药物( AEDs) 受CYP 混合功能氧化酶系影响明显，药酶遗传多态性和药物通过药酶的干扰而影响另一个药物的代谢是引起临床药动学特征变异、药物不良反应和治疗失败的主要原因。

患者从4月29日发病后在外院和我院ICU期间均给予苯巴比妥、地西泮镇静和丙戊酸钠抗癫痫治疗，癫痫控制不理想。曾3次测丙戊酸血药浓度均未达到最低有效浓度。该患者胃肠道及肝肾功能正常，丙戊酸药量较高，用药依从性好，其血药浓度仍然偏低可能与药物间相互作用或基因多态性相关。丙戊酸几乎完全通过肝脏代谢清除，只有不到5%的剂量经由尿中排泄。丙戊酸代谢涉及各种途径，包括UGT介导的直接葡萄糖苷酸共轭、主要由CYP2C9介导的线粒体β-氧化和较少CYP依赖的氧化作用[2、3]。丙戊酸经不同途径清除药物的比例[4]为：50%通过UGT酶、10%通过CYP2C9、35%通过其他代谢途径（如β-氯化）。在有CYP2C9和UGT诱导的药物存在的情况下，丙戊酸的血药浓度下降。抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平都是CYP和UGT酶系统的广谱诱导剂，这些酶诱导剂可显著增加丙戊酸钠的清除率。两药合用时，为了达到与诱导前相等的血清浓度，病人需要服用两倍的药物剂量[5]。陈刚[6]曾有报道，苯巴比妥和丙戊酸钠合用时丙戊酸的血药浓度比单服时降低，同时丙戊酸可使苯巴比妥的血药浓度

升高，增强其镇静嗜睡作用。

患者更改抗癫痫药物后，卡马西平血药浓度低的原因分析：患者丙戊酸钠抗癫痫治疗控制不理想，后给予调整抗癫痫药物，改为卡马西平0.2g po. q8h。卡马西平主要在肝脏中代谢，环氧化是其最主要的生物转化途径，其主要代谢产物为10，11-反式二醇衍生物和它的葡糖醛酸化物。而细胞色素P4503A4则是主要将卡马西平代谢为药理学活性物质10，11-环氧卡马西平的同功酶。卡马西平其它的重要转化途径可生产各种单羟基化物，以及卡马西平的N-葡糖醛酸化物。卡马西平经不同途径清除药物的比例[4、5]为：65%通过CYP酶系（CYP3A4、CYP2C8、CYP1A2），15%通过UGT酶系。经过排查患者使用药物中，苯巴比妥和地塞米松均能诱导肝药酶的活性，对卡马西平的主要代谢酶均有诱导作用，苯巴比妥可诱导CYP3A4和CYP1A2，地塞米松诱导CYP3A4和CYP2C8，卡马西平又可自身诱导CYP3A4[7]。在不同药物对于LS180细胞中表达的CYP3A4的研究显示[8]，苯巴比妥可增加6.1±3.3倍，地塞米松可增加1倍。苯巴比妥和地塞米松对UGT酶系（UGT1A1、UGT1A5、UGT1A6、UGT2B1、UGT2B3等）的mRNA水平均有增加[9]。卡马西平、苯巴比妥和地塞米松合用时可诱导肝药酶的活性，使卡马西平的代谢增加，降低了卡马西平的药效使卡马西平的抗癫痫治疗失败。临床药师建议停用苯巴比妥，地塞米松每3天剂量减半至停药，以减少肝药酶的诱导作用。因癫痫发作未完全控制，建议加用主要经肾代谢的新型抗癫痫药物（左乙拉西坦）治疗。根据2012年NICE指南[10]，左乙拉西坦为部分性发作的一线抗癫痫药物，主要从尿液中排泄约为剂量的95%，在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化为UCBL057(给药剂量的24%)，并不由肝色素P450转运体系转化而来。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素P450、葡萄糖醛转移酶和环氧化物羟基酶活性。在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用，和其他物质共同应用，通常不会产生相互作用。因患者肾功能正常，临床药师建议根据指南推荐加用左乙拉西坦，医生采纳该建议。调整用药方案后患者癫痫发作较少，病情较前好转，给予带药出院。

3.小结

抗癫痫药物的联合应用或抗癫痫药物与其他药物合用后可导致复杂的相互作用，作为临床药师应掌握其代谢途径、参与的代谢酶以及该酶的诱导剂、抑制剂等知识，在参与临床实践工作当中如发现可疑的药物相互作用和不良反应，就可以利用自己的药学知识进行分析，从而利于弥补临床医生对药动学知识方面的不足，更好地帮助临床合理用药。

参考文献：

[1] （英）绍文(主编)，肖波(译)等. 癫痫治疗学[M]. 人民卫生出版社,2010.