肝胆系统疾病的诊断与药物治疗

阳性
7. 可疑 再 用 阴性 药 反 未做或不 应 可判断
单用该药ALT升高≥2ULN 再用同样药ALT升高≥2ULN
再用同样药ALT升高 仍在正常范围 其他状况
单用该药ALP或TB升高≥2ULN 再用同样药ALP或TB升高≥2ULN
再用同样药ALP或TB升高 仍在正常范围 其他状况
+3 +1
-2 0
α活性
治疗
药物治疗
（2）他汀类降脂药物
不明原因转氨酶持续升高和NAFLD患者可安全应用
他汀所致孤立性无症状转氨酶轻度升高（＜ 120U/L） 无需停用
合 并 慢 性 活 动 性 肝 炎 以 及 不 明 原 因 转 氨 酶 升 高 和 NAFLD的高脂血症患者亦可在保肝药物基础上应用常 规剂量
肝内胆汁淤积
胆管硬化 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病
有机砷、氯丙嗪
氟去氧尿苷、福尔马林 甾体类避孕药 吡咯双烷生物碱、乌拉坦 同化激素、甾体类避孕药
血管病变
非肝硬化性门脉高压
肿瘤
化疗药、免疫抑制剂、无机砷
甾体类避孕药
发病机制
可预测性：药物的直接毒性作用所致，毒性与剂量成正 比，自暴露于药物到出现肝损伤之间潜伏期通常较短， 诊断相对容易 不可预测性：大多数药物肝损伤为不可预测性，与剂量 无关，潜伏期不定，诊断较为困难
初次治疗 提示 可疑 可疑 5-90天 ＜5天或 ＞90天 ≤15天 后续治疗 1-15天 ＞15天 ≤15天
无法计算服药至发病时间
初次治疗 5-90天 ＜5天或 ＞90天 ≤30天 后续治疗 1-90天 ＞90天 ≤30天
无法评价
从服药 开始 从停药 开始
＋2 ＋1 ＋1
诊断பைடு நூலகம்
急性药物性肝损伤因果关系评价
临床表现
急性药物性肝病
急性胆汁淤积性损伤
通常不发生肝衰竭，急性期预后良好 单纯性胆汁淤积：主要病变为胆管损伤，临床表现为黄疸 明显和瘙痒，转氨酶轻度升高（低于5倍ULN），ALP升 高（不超过2倍ULN），胆固醇水平正常 炎症性胆汁淤积：主要病变为毛细胆管损伤，转氨酶升高 （不超过8倍ULN），ALP升高（超过3倍ULN），胆固 醇升高
临床表现
急性药物性肝病
混合性损伤：主要是肝细胞性损伤伴胆汁淤积，在药物 撤除后，部分胆汁淤积性损伤可持续1年之久，偶可发生
胆管消失综合征
亚临床肝损伤：仅表现为血清肝酶升高，转氨酶和ALP
轻微升高（小于3倍ULN），通常不会进展或在继续服药
情况下自行缓解
临床表现
急性药物性肝病
全身表现
变态反应：发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多 假性单核细胞增多症：淋巴结增生、淋巴细胞增多和异型淋巴细胞 抗核抗体 抗微粒体抗体
肝胆系统疾病的诊断与药物治疗
宋志强 北京大学第三医院消化科
药物性肝病
Drug Induced Liver Injury DILI
定义
药物性肝病是指使用一种或多种药物后，由药物本身或其 代谢产物引起的肝脏损伤
发病率逐年上升，年发病率1-10/10万人 临床可表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化，
所有原因，包括（1）和（2）完全排除 （1）中5个原因排除 （1）中4个原因排除 （1）中少于4个原因被排除 非药物原因高度可能性 ＋2 ＋1 0 -2 -3
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
肝细胞型 胆汁淤积或混合型 药物反应在产品介绍中已标明 6. 药物既往肝 损伤的报道 曾有报道但未标明 未报道过有反应 评价 +2 +1 0
肝窦内皮细胞受损，可导致肝窦阻塞综合征
临床表现
急性药物性肝病
急性肝细胞性损伤
病理表现为坏死、脂肪变或两者均有
生化表现为ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP轻度
升高（低于3倍ULN），胆固醇正常或降低
临床表现为乏力、全身不适、恶心和黄疸，严重者表现 为急性或亚急性肝衰竭（深度黄疸、出血倾向、腹水、 昏迷等）
他汀类降脂药、抗氧化和抗炎制剂等
胆石症 Cholelithiasis
胆道系统解剖
胆道系统包括肝内胆管、肝外胆管、胆囊及Oddi括约肌等 胆囊三角是由胆囊管、肝总管、肝脏下缘所构成的三角区
胆道系统生理
分泌、贮存、浓缩与输送胆汁
胆石症定义
胆石症是指发生在胆囊和胆管的结石
胆石症分型
胆囊结石 肝外胆管结石 肝内胆管结石
治疗
甘草酸二铵 作用机理： 在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松 与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，有较强的抗 炎、保护肝细胞膜与改善肝功能的作用 常用剂量： 口服：每次150mg，每日3次 静脉：每日150mg
治疗
多烯磷脂酰胆碱 作用机理：
是细胞膜的重要组分，促进肝细胞膜再生；增加磷脂依赖 性酶类的活性；提供能量；分泌入胆汁，改善胆汁中胆固 醇和磷脂的比例，增加胆汁成分的水溶性 常用剂量：
肝细胞损害和/或胆汁淤积的生化特征
停药后肝损害减轻 排除其他病因
必要时肝活检
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
肝细胞型
不相关 1. 服 药 至 发 病 时 间 反应前已开始服药或停药后 超过15天
胆汁淤积或混合型
反应前已开始服药或停药后 超过30天
评价
无相关性
未知
无法计算服药至发病时间
0
-1 -2
有证据支持伴随药物致肝损伤（如再用药反应等）
-3
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
肝细胞型 胆汁淤积或混合型 评价
5. 除 外 其 他 原 因
（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV 感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景的证据；胆道梗阻（B超）； 酗酒（AST/ALT≥2）；近期有急性高血压史（特别有重要的心脏疾病）。 （2）重要疾病并发症：临床和/或实验室提示CMV、EBV或疱疹病毒感染。
非酒精性脂肪肝 Non-alcoholic Fatty Liver Disease NAFLD
定义
非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明确的损肝
伤因素所致的、以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为
主要特征的临床病理综合征。
分型
临床分型 单纯性脂肪肝（Simple Fatty Liver） 非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis, NASH） 肝硬化（Liver Cirrhosis）
胆囊结石
胆固醇结石或以胆固醇为主的混合结石
治疗
非药物性基础治疗 饮食控制 加强运动 防治原发病或相关危险因素 避免加重肝脏损害因素 减肥
治疗
药物治疗
（1）胰岛素增敏剂
双胍类（二甲双胍）：增强外周组织对胰岛素的敏感 性，调节糖代谢，减轻体重，抑制TNF-α，减少肝脏 脂肪沉积
噻唑烷二酮（罗格列酮）：提高组织对胰岛素的敏感
性，减少游离脂肪酸的产生，抑制脂质过氧化及TNF-
常用剂量：
口服：每次500-1000mg，每日2次 静脉：每日500-1000mg
知识要点
根据发病机制分为可预测性和不可预测性 临床分型：急性、亚急性、慢性 急性药物性肝病最常见，分为肝细胞性、胆汁淤积性、混合性、
亚临床性
诊断要点：用药史，肝细胞损害和胆汁淤积，停药后肝损害减轻 诊断困难时，可采用急性药物性肝损伤因果关系评价国际标准 最主要治疗措施是立即停用有关药物，同时予对症支持治疗
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）
流行病学
引起NAFLD的常见的危险因素
疾病 肥胖症 高脂血症 2 型糖尿病 在相关疾病患者中NAFLD 的患病率(%) 30~98 21~60 21~78
发病机制
临床表现
肝损伤相关表现 大多数无症状 乏力、食欲不振、恶心、呕吐 肝区或右上腹部不适
肝细胞型 ALT峰值与ALT正常上限 之间差值 高度提示 提示 2. 病 程 停药后 可疑 无结论 与药物作 用相反 药物仍 在使用 无结论 8天内降低＞50% 30天内降低≥50% 在30天后不适用 没有相关资料或在30天后 下降≥50% 胆汁淤积或混合型 ALP或TB峰值与正常上限 之间差值 不适用 180天内下降≥50% 180天内下降＜50% 不变、上升或没有资料 ＋3 ＋2 ＋1 0 评价
口服：每次456mg，每日3次 静脉：每日465-930mg
治疗
熊去氧胆酸 作用机理： 增加胆汁分泌，抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆 固醇向胆汁中的分泌，从而降低胆汁中胆固醇的饱和度
常用剂量：
口服：每次250mg，每日3次
治疗
腺苷蛋氨酸 作用机理： 是人体普遍存在的活性分子，作为甲基供体参与体内重 要的生化反应，在肝内有助于防止胆汁淤积
30天后下降＜50%或再升高
所有情况
不适用
所有情况
-2
0
诊断
急性药物性肝损伤因果关系评价
肝细胞型
酒精 3. 危 险 因 素 有
胆汁淤积或混合型
酒精或怀孕
评价
＋1
无
年龄≥55岁 年龄＜55岁
0
＋1 0
4. 伴 随 用 药
无或伴随用药至发病时间不合适
伴随用药至发病时间合适或提示 伴随用药已知有肝毒性且至发病时间合适或提示
代谢特异体质：与个体细胞色素P450酶遗传多态性密切相关 过敏特异体质：通过激活细胞毒性T淋巴细胞或B淋巴细胞
病理表现
局灶性边界较为明显的坏死和脂肪变性 汇管区炎症程度较轻，可有胆管破坏性改变 多数为嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润 可见类上皮肉芽肿形成
微泡性脂肪变和脂肪性肝炎
治疗
药物治疗 （3）抗氧化及抗炎治疗 维生素E或维生素C 还原型谷光甘肽等 熊去氧胆酸 针对TNF-α的药物 益生元和益生菌
知识要点
以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征 可导致单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等 与肥胖症、高脂血症、2 型糖尿病等密切相关 腹部超声为首选影像学诊断方法 控制饮食、减体重、防治相关疾病是重要的非药物治疗手段 药物治疗主要包括胰岛素增敏剂（如二甲双胍、罗格列酮）、
最后判断：＞8 非常可能；6-8 很可能；3-5 可能；1-2 不像；≤0 无关
治疗
最主要措施：立即停用有关药物和可疑药物 对症支持治疗 严密监测肝功能，及时发现肝衰竭征象
治疗
非特异解毒剂：还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飞 蓟宾制剂等
肝细胞损伤为主者：甘草酸制剂、多不饱和卵磷脂制剂等
胆汁淤积为主者：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 糖皮质激素：谨慎用于有明显过敏特异质征象或肝内胆汁
淤积者
治疗
还原型谷胱甘肽
作用机理：
通过巯基与体内过氧化物和自由基结合，对抗氧化剂对 巯基的破坏，保护细胞中含巯基的蛋白和酶 常用剂量： 口服：每次400mg，每日3次 静脉：每日1200-1800mg
甚至肝癌
分类
分类 肝细胞性损伤 急性 胆汁淤积性损伤 混合性损伤 相关药物举例 氟烷、对乙酰氨基酚、四环素 同化激素、甾体类避孕药、氯霉素、红霉素酯 异烟肼、环氟拉嗪
亚急性
慢性肝炎 肝实质损伤 脂肪变性 磷脂沉积症 肝纤维化和肝硬化 慢性 胆汁淤积
辛可芬、异烟肼、甲基多巴
甲基多巴、磺胺药、对乙酰氨基酚、阿司匹林 丙基戊酸 胺碘酮、己烷雌酚胺 甲氨蝶呤
造血系统损伤：再生障碍性贫血、血小板减少症、溶血性贫血
其他脏器损伤
临床表现
亚急性药物性肝损伤：亚急性肝坏死综合征的特点是严 重的进行性肝损害，伴深度黄疸和肝硬化表现 慢性药物性肝病：包括肝实质损伤、胆汁淤积、血管病 变、肿瘤、肉芽肿性病变和间质病变等
诊断
明确的用药史（用药后发病）
临床表现
原发疾病的表现 肥胖 糖耐量异常/T2DM 高血压 血脂异常 微量白蛋白尿 高尿酸血症/痛风
辅助检查
人体学指标
身高、体重、腰围、血压
肝功能、HBV、HCV 、血糖、血脂、尿酸、24小时尿蛋白 影像学检查：首选Ｂ超 肝活检
临床诊断
1. 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g 2. 除外病毒性、药物性、全胃肠外营养等可致脂肪肝的疾病 3. 肝脏影象学表现符合弥漫性脂肪肝的影象学诊断标准 4. 无其他原因可以解释的肝酶持续异常 5. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准 6. 可有体重超重和/或内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血 压等代谢综合征 具备上述第1-2项和第3及第4项中任一项可能为NAFLD 具备上述第1项+第2项+第5项者可确诊为NAFLD