苯妥英的制备

HNO3 (A) FeCl3· 2O, HOAc (B) 6H O NH4NO3, Cu(OAc)2 (C) OH O2, Cu(salen) (D) O2, SiO2, MWI (E) O O

在众多方法中，微波催化空气氧化法（E法） 最为快捷方便且收率几乎达到定量水平，同 时反应中使用的溶剂和载体均可回收利用， 该方法是典型的绿色化学方法。
路线二：物化性质
试剂及规格
二苯乙二酮的制备
（一）工艺方法介绍 由2-羟基二苯乙酮制备二苯乙二酮的过程， 是将羟基转化为羰基的氧化反应过程，由于 原料的羟基处于羰基和苯环的邻位，经过氧 化后分子中可形成大的共轭体系，所以该氧 化反应比较容易发生。 可用于该反应的氧化剂种类繁多，其中，主 要方法如下式所示：


加入量：在苯妥英的合成中，应分批加入30% NaOH溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使 溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色；且 降低产率。
结论
以苯甲醛为原料，通过安息香缩合，氧化和环三 步合成苯妥英，用维生素B1为催化剂制备安息 香时，VB1和NaOH溶液在反应前后必须用冰水 充分冷却，同时控制反应的pH值为8-9，这是本 实验成败的两个关键因素，氧化步骤中用三氯化 铁代替硝酸作为催化剂，可以使反应在较温和的 条件下进行，而且产率有所提高。
附录：维生素B1催化合成安息香机理

本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素 B1又称为硫胺素，其结构如下：
VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催作 用，因此，可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰 化物催化安息香缩合反应。 反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的 氢，在碱作用下可生成负碳离子：
苯 妥 英 （ 分 子 式 C15H12N2O2 分 子 量 252.27 CAS no :57-41-0 ）为一种抗癫痫药。英文名 Phenytoin。中文别名大伦丁、地伦丁、地仑 丁、二苯妥因、二苯乙内酰脲、二苯乙内酰 脲或奇非宁。适用于治疗全身性强直-阵挛性 发作、复杂部分性发作（精神运动性发作、 颞叶癫痫）、单纯部分性发作（局限性发作） 和癫痫持续状态。也可用于治疗三叉神经痛。 以苯妥英为例，系统介绍化学制药工艺学研 究的基本方法与基本技能，着力培养学生独 立从事相关研究的能力。
催化剂维生素B1易吸水，受热易分解变质，故应使 用新鲜的维生素B1。其用量也直接关系到反应的效 果。用量太小，使催化剂维生素B1易吸水，受热易 分解变质，故应使用新鲜的维生素B1。
苯甲醛易被空气氧化，长期放置的苯甲醛里含有苯 甲酸，也影响实验效果。使用前已进行处理。 碱的浓度对反应影响很大。安息香缩合和二苯乙二 酮均要在碱性条件下进行，具体PH值需用实验验证。 反应时间和温度。合成安息香辅酶是生物催化反应， 反应在60-70℃水浴中，需严格控制温度，切勿加 热过剧烈。反应时间长可以使反应充分完全，但也 要从实际考虑。 氧化剂：在二苯基乙二酮的合成中，本实验用硝酸 作氧化剂，产生了大量腐蚀性气体，可在冷凝管中 看到棕黄色气体，建议使用Fe3+作氧化剂，可避免 上述污染，有报道采用FeCl3· 2O/冰醋酸后，产 6H 物收率达95%以上。
二苯乙二酮制备实验装置
苯妥英制备实验装置图
实验现象及解释
实验特点
第一步采用维生素B1作为辅酶催化反应，将生化反 应应用于合成，没有毒性，而且反应条件温和。 本实验使用仪器较少，反复实践重结晶，回流，抽 滤，干燥等基本操作；另一方面，反应物易得，用 量少，可作微型实验。

实验影响因素

硫胺素分子中最主要的部分是噻唑环，噻唑环C2上的 氢原子由于受到氮原子和硫原子的影响，具有明显的酸 性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳离子 作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯 醇中间体）：
上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱H+得到另 一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了 缩合中间体，再经过水解得到产物。
合成苯妥英

将定量的水，自制的二苯乙二酮，尿素依次加到50ml 三口瓶中，安装电磁搅拌，回流冷凝管，温度计，用电 热套加热到98℃，然后分批加入 30%NaOH水溶液， 回流1h后加入水，得浅黄色溶液，用活性炭脱色，然 后冷却至室温，过滤。滤液转移到小烧杯中，水浴控制 温度在45℃左右，用的盐酸酸化至PH值为5-6即有大量 白色固体出现,充分冷却，抽滤，滤出物用水洗涤，置 于红外灯下充分干燥，即得苯妥英。产品为白色可见针 状晶形固体，称重。
苯妥英的不良反应


ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ

1.较常见的有行为改变，笨拙或步态不稳，思维混乱、持续 性眼球震颤、发作次数增多，精神改变，肌力减弱，发音 不清，手抖或长期应用引起的中枢神经系统或小脑中毒所 致的不正常兴奋、神经质或烦躁易怒，齿龈肿胀、出血， 多毛； 2.较少见的有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热或 皮疹（不能耐受或过敏）； 3.罕见的反应有尿色发暗，大便色淡，食欲减退，严重的胃 痛，眼或皮肤发黄（肝炎或肝汁郁积性黄疸），骨折、骨 质异常或生长缓慢（维生素D和钙代谢紊乱）、咽痛和发热 （粒细胞缺失或不能耐药）、出血或瘀斑（血小板减少）； 过量的症状有视力模糊或复视，笨拙或行走不稳和蹒跚， 精神混乱，严重的眩晕或嗜睡，幻觉，恶心，语言不清。
HNO3 (A) FeCl3· 2O, HOAc (B) 6H O NH4NO3, Cu(OAc)2 (C) OH O2, Cu(salen) (D) O2, SiO2, MWI (E) O O

以硝酸为氧化剂制备二苯乙二酮的方法（A 法），曾广泛应用于工业生产，该法的突出 优点是反应收率高（97-98％），且原料廉价 易得；但反应过程中产生的二氧化氮气体具 有很强的刺激性和毒性，是造成酸雨的重要 原因，如果NO2 不能被充分吸收而排放到大 气中，则会严重污染环境。
（二）制备实验操作的基本内容（B法） 在100ml圆底烧瓶中，依次加2.5g 2-羟基二苯 乙酮、14g FeCl3· 2O、15ml冰乙酸和6ml水 6H 安装回流冷凝管后，加热回流50min。 稍冷，加入50ml水，再加热至沸腾后，将反 应液倾入250ml烧杯中，搅拌冷却至室温， 析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干 燥，得二苯乙二酮粗品。 以FeCl3· 2O为氧化剂的方法所得粗产物的 6H 质量较好，通常无需重结晶其熔点即可达到 94-96º C。
HNO3 (A) FeCl3· 2O, HOAc (B) 6H O NH4NO3, Cu(OAc)2 (C) OH O2, Cu(salen) (D) O2, SiO2, MWI (E) O O

空气中所含有的氧气是自然界中最为廉价易 得的氧化剂，利用空气氧化2-羟基二苯乙酮 制备二苯乙二酮无疑是既经济又环保的好方 法。以Schiff（西佛碱）配合物双水杨醛乙二 胺合铜[Cu(salen)]为催化剂的方法（D法）效 果良好，但催化剂需要自行制备。
苯妥英的制备
第九组：冯芳军 童坤 王一雄 张发林 陈雷 李毅
苯妥英的合成工艺
苯妥英合成工艺路线选择
（一）苯妥英钠的结构与性质 苯妥英钠（Phenyltoin Sodium）的化学名为5, 5-二苯基-2, 4-咪唑二酮（5, 5-Diphenyl-2, 4imidazolidinedione ）。 结构如下：
HNO3 (A) FeCl3· 2O, HOAc (B) 6H O NH4NO3, Cu(OAc)2 (C) OH O2, Cu(salen) (D) O2, SiO2, MWI (E) O O

以三价铁离子为氧化剂制备二苯乙二酮的方 法在实验室中使用比较方便，文献方法（B 法）以过量的FeCl3· 2O为氧化剂，采用冰 6H 乙酸/水作为溶剂，产物收率可达95％以上。
（二）苯妥英的合成工艺路线 第一条路线是以二苯酮为原料，经BuchererBergs反应制得苯妥英，再经过碱化得到苯妥 英钠。路线比较简捷，但原料需要制备，且 收率不够理想。

第二条路线是以苯甲醛为原料，经过安息香 缩合生成2-羟基二苯乙酮，再经氧化得到二 苯基乙二酮，后者在碱性条件下发生二苯羟 乙酸型重排，并与脲反应形成苯妥英钠，经 酸化、得到苯妥英产物 。第二条路线步骤较 多，但具有原料简单易得、各步反应收率较 高、产物纯度好等优点。
HNO3 (A) FeCl3· 2O, HOAc (B) 6H O NH4NO3, Cu(OAc)2 (C) OH O2, Cu(salen) (D) O2, SiO2, MWI (E) O O

以Cu2+ 为氧化剂反应效果良好，但有重金属 离子Cu+排放，易对地下水源产生不良影响； 以乙酸铜为催化剂、硝酸铵为氧化剂的方法 （C法）可大幅度减少Cu2+的用量，而放出的 N2气体对环境并无影响。
谢 谢