乙酰半胱氨酸
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药物性肝病 及其N-乙酰半胱氨酸治疗
上海南京军区肝病研究中心
陈成伟
背景
肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要 靶器官。 药物性肝损害：
约占黄疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%～40%
药物性肝损害机制
中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制
6、保护DNA （1）直接与烷化剂结合 （2）抑制环氧合酶 （3）抑制脂质过氧化反应
A、NOS: 结构型（ CNOS神经内皮型）存在于组织 诱导型 ( iNOS) 受刺激表达，主要在炎细胞
B、NF-kB：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；
NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较
与 氧应激 相关的肝病
病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 中毒与药物性肝病 AIH、PBC、PSC 移植肝缺血再灌注 肝癌
启动因子 氧应激形式 中心靶位 细胞对氧应激反应
药物性肝病举例
对乙酰氨基酚（PAPA）
通常1g以下不发生肝损； ＞ 5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙 酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。
NAC治疗AAP肝损—临床研究（1） A
PPA中毒：AST、ALT＞1000U/L，PT延长 肾功损害和严重酸中毒
100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给 予支持治疗患者进行比较。
肿瘤
药物性肝病的治疗
立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素
药物性肝病的治疗
（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换
NAC
GSH
结 构 1个羧基，氨基被封闭 分 子 量 163.20 脂 溶 性 偏脂溶性，易进细胞
来自百度文库
2个羧基，1个氨基 307.32 偏水溶性，不易进细胞
转 运 易化扩散 药 动 学 半减期5.6h。肝、肾、肺、肌肉
分布广
代 谢 30%从尿排出,在细胞内脱去乙酰 基,合成GSH
主动转运（借助载体） 肝、肾、皮肤、脾为多 （VD） 70%从尿排出，被酶降解
药物性肝病的治疗
（四）肝功衰竭治疗
去除毒性物质 支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植
N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用
化学式 C5H9NO3S 分子量 163.2 吸收迅速，半衰期5-6小时 生物活性归因于结构中的巯
基(-SH)，而乙酰基则使其免 受氧化和代谢 细胞保护作用主要与其在细 胞内转化为代谢产物GSH有关。
特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制
分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态 性相关
(一)免疫特异质
药物
无毒代谢产物
CYP 解毒
CYP
激活生物活性
活性中间代谢体
与细胞大分子共价结合 （形成与CYP等的加合物）
表达辅助刺激因子
辅助性T细胞 B细胞
抗加合物抗体
(二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素
药物性肝病的治疗
(三）代谢特异性
治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、 脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾 病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。
药物性肝病临床分类
急性、亚急性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤
单纯性 炎症性 混合性损伤 亚临床性肝损伤
慢性
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性 磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化
慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积 胆管硬化
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压
（三）氧应激
两种机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O-2·）
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子 的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获 相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由 基）及其他自由基总称。
在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自 由基。
NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作 为NO载体促进收缩的微循环血管扩张
NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生， 减少NO的产生
NAC 的 药 理 作 用 (B)
5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶 (iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。
抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤
树突状细胞 （MHCⅡ+）
细胞死亡
树突状细胞（MHCⅠ+）
表达辅助刺激因子
细胞毒性T细胞
肝细胞损伤
（二）代谢特异质
药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力 低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而 发病。
特征为：
（1）多数给药时间较长出现,不伴过敏 症状
（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关 。
作 用 显著提高红细胞、肝细胞、肺上 较难提高细胞内GSH含量 皮细胞内GSH含量
N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段
上世纪60年代——祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键 裂解，粘痰溶解）
70年代——对乙酰氨基酚（扑热息痛） 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒
90年代——其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、 神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡）
用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效 和安全性得到肯定
是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物
NAC 的 药 理 作 用 (A)
1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O2-。的生成
2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能
3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、NO(A)效应：
上海南京军区肝病研究中心
陈成伟
背景
肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要 靶器官。 药物性肝损害：
约占黄疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可达20%以上 欧美国家急性肝功衰竭30%～40%
药物性肝损害机制
中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖， 可复制
6、保护DNA （1）直接与烷化剂结合 （2）抑制环氧合酶 （3）抑制脂质过氧化反应
A、NOS: 结构型（ CNOS神经内皮型）存在于组织 诱导型 ( iNOS) 受刺激表达，主要在炎细胞
B、NF-kB：多向转录调节蛋白， 在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；
NAC 与 还 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 较
与 氧应激 相关的肝病
病毒性肝炎 酒精性肝病 非酒精性脂肪肝 中毒与药物性肝病 AIH、PBC、PSC 移植肝缺血再灌注 肝癌
启动因子 氧应激形式 中心靶位 细胞对氧应激反应
药物性肝病举例
对乙酰氨基酚（PAPA）
通常1g以下不发生肝损； ＞ 5g肝损发生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；
常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合 过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙 酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒 过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死 酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引 起肝损。
NAC治疗AAP肝损—临床研究（1） A
PPA中毒：AST、ALT＞1000U/L，PT延长 肾功损害和严重酸中毒
100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给 予支持治疗患者进行比较。
肿瘤
药物性肝病的治疗
立即停用有关药物和可疑药物 轻度可短期康复 重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理 非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、 易善复、利加隆、维生素E 肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素
药物性肝病的治疗
（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢, 保护肝机能。 大量服用可洗胃，血透或血浆置换
NAC
GSH
结 构 1个羧基，氨基被封闭 分 子 量 163.20 脂 溶 性 偏脂溶性，易进细胞
来自百度文库
2个羧基，1个氨基 307.32 偏水溶性，不易进细胞
转 运 易化扩散 药 动 学 半减期5.6h。肝、肾、肺、肌肉
分布广
代 谢 30%从尿排出,在细胞内脱去乙酰 基,合成GSH
主动转运（借助载体） 肝、肾、皮肤、脾为多 （VD） 70%从尿排出，被酶降解
药物性肝病的治疗
（四）肝功衰竭治疗
去除毒性物质 支持疗法 人工肝支持 肝细胞移植 肝移植和活体部分肝移植
N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用
化学式 C5H9NO3S 分子量 163.2 吸收迅速，半衰期5-6小时 生物活性归因于结构中的巯
基(-SH)，而乙酰基则使其免 受氧化和代谢 细胞保护作用主要与其在细 胞内转化为代谢产物GSH有关。
特异体质性：不可预测性，非剂量依赖， 不可复制
分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状 代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态 性相关
(一)免疫特异质
药物
无毒代谢产物
CYP 解毒
CYP
激活生物活性
活性中间代谢体
与细胞大分子共价结合 （形成与CYP等的加合物）
表达辅助刺激因子
辅助性T细胞 B细胞
抗加合物抗体
(二）过敏（免疫）特异性 多见，以抗生素为多 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6% 黄疸患者可用UDCA 症状重者慎用皮质激素
药物性肝病的治疗
(三）代谢特异性
治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年 除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、 脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾 病，常由中草药和抗癌药等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。
药物性肝病临床分类
急性、亚急性
肝细胞性损伤 胆汁淤积性损伤
单纯性 炎症性 混合性损伤 亚临床性肝损伤
慢性
慢性肝实质损伤 慢性肝炎 Ⅰ型 Ⅱ型 Ⅲ型 Ⅳ型 脂肪变性 磷脂沉积症 肝纤维化、肝硬化
慢性胆汁淤积 肝内胆汁淤积 胆管硬化
其它
血管病变 肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病 非肝硬化性门脉高压
（三）氧应激
两种机制均与氧应激有关 氧原子(O) 氧分子（ O2）超氧化阴离子（O-2·）
自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子 的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获 相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。
活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由 基）及其他自由基总称。
在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自 由基。
NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作 为NO载体促进收缩的微循环血管扩张
NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生， 减少NO的产生
NAC 的 药 理 作 用 (B)
5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤 抑制NF-kB 介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶 (iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。
抗体或补体依赖性 细胞毒性细胞损伤
树突状细胞 （MHCⅡ+）
细胞死亡
树突状细胞（MHCⅠ+）
表达辅助刺激因子
细胞毒性T细胞
肝细胞损伤
（二）代谢特异质
药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力 低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而 发病。
特征为：
（1）多数给药时间较长出现,不伴过敏 症状
（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关 。
作 用 显著提高红细胞、肝细胞、肺上 较难提高细胞内GSH含量 皮细胞内GSH含量
N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段
上世纪60年代——祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键 裂解，粘痰溶解）
70年代——对乙酰氨基酚（扑热息痛） 过量中毒所致急性肝衰竭的解毒
90年代——其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、 神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡）
用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效 和安全性得到肯定
是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物
NAC 的 药 理 作 用 (A)
1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻 止O2-。的生成
2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能
3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能 4、NO(A)效应：