医学肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化课件

肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
抗血管治疗促进血管正常化机理
合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血 管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。 如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这 种动态变化机理尚未阐明。
抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活
跨血管NO梯度的产生？
率增加，IFP降低了 • 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在
结构和功能上出现正常化
内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段； 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（来自百度文库asculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔样结构。
. Carmeliet P.. Nature,2000, 407(6801): 249-257
1、肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、 膨胀、粗细不匀, 分 支过多等。这种分 布状态可导致血流 紊乱、缺氧及酸性 物质堆积区形成。
恶性循环
2、管壁细胞间隙 增宽, 内皮细胞表 现为形态异常、重 叠生长、突入管腔 等, 这些改变导致 肿瘤血管泄漏增加 ，IFP增大。
恶性循环
恶性循环
3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织 间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。
肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤 的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。
肿瘤血管生成五种方式
血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过“ 芽生”方式形成新血管；
血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血 管；
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤治疗的新思路抗 血管生成和肿瘤血管
正常化
抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman） 肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏
止肿瘤生长 （1971，Folkman） 分离出第一个血管生成因子（FGF） 贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004） 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005） 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出
• 局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 • 治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再
联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术 • 评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、
血浆VEGF，组织IFP
研究结果
• 肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤 • 第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
Willett研究
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
肿瘤血管功能正常化
Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62
肿瘤血管功能正常化
乏氧细胞比例降低（PIMO）
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤血管结构正常化
肿瘤血管功能正常化
改善了肿瘤的乏氧 增加了放疗、化疗的敏感性
抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）
Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563 Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257. Hamzah J, et al . Nature, 2008, 453(7193):410-414.
肿瘤血管正常化的理论（ Jain ）
肿瘤血管生成
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠 状态。
当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产 物的排出就出现不足。
一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变 为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。