医学肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化课件
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肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件
?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
抗血管生成与肿瘤放射治疗52页PPT
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
抗血管生成肿瘤放射治疗
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
抗血管生成肿瘤放射治疗
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义Ppt课件
依赖VEGF
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
VEGF功能及生物学意义
抗血管生成重要意义
04
抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应
VEGF诱导形成的异常肿瘤血管
Capillary bud 早期效应
干抗扰血微 管管生系成统治导疗致的细研胞究分还使裂在现增不殖断存受进血阻展管中系，将统为退更化多患者带来更好的疗效
Ferrara N 等人确认了第一个 V增EG加F各受种体 治疗方案的治疗有效率
烷化剂、铂类：结合各个阶段DNA使之失活
除外VEGF传导通路，其他传导通路能否作为抗血管生成治疗的靶点?
抗血管生成治疗展望
u 应该用于那些肿瘤，何种期别? u 对抗血管生成治疗敏感或耐药的生物标记物是什么? u 如何检测治疗的有效性? u 抗血管生成治疗的毒副作用(如高血压、心血管栓塞、咯血等)发生
u 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管 生成
u 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治 疗策略
03
血管内皮生长因子简介
01 内容设定
肿瘤血管生成的调控因子
BMC
PDGF-B C Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic factors
such as bFGF
VEGF-A
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
TGFb
B Stromal cells
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983 1989
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
《肿瘤的血管生成》课件
瘤血管生成的程度。
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
病理组织学检查
通过病理组织学检查，观 察肿瘤组织中的血管密度 、形态和结构，判断肿瘤
血管生成的情况。
肿瘤血管生成的治疗策略
抑制血管生成
通过抑制血管内皮生长因子的表 达或抑制其受体，阻止肿瘤血管 的生成，从而抑制肿瘤的生长和 扩散。
抗血管生成药物
研发针对肿瘤血管生成的特异性 药物，直接抑制肿瘤血管的生长 和功能，达到治疗肿瘤的目的。
管腔形成
内皮细胞重新排列形成管腔结构，完成新 血管的构建。
04
肿瘤血管生成的诊断与治疗
肿瘤血管生成的诊断方法
影像学检查
通过CT、MRI和PET等影 像学检查，观察肿瘤内部 的血管形态和血流情况， 判断肿瘤的血管生成状态
。
生物标志物检测
检测血液或组织中的生物 标志物，如血管内皮生长 因子（VEGF）等，评估肿
肿瘤细胞旁分泌机制还涉及到一些细胞因子的释放，如白细 胞介素-8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），这些 细胞因子可以吸引免疫细胞和内皮细胞等，促进血管生成和 肿瘤生长。
肿瘤细胞诱导血管生成因子
肿瘤细胞通过诱导血管生成因子的表达，如VEGF、bFGF 、PDGF和TGF-β等，促进血管内皮细胞的增殖、迁移和分 化，进而诱导新血管的形成。
Ras/Raf/MEK/ERK信号转导途径
涉及多种生长因子和细胞因子信号转导，与肿瘤血管生成密切相关。
血管生成的细胞生物学过程
内皮细胞增殖
在肿瘤组织中，内皮细胞受到刺激后增殖 ，形成新的血管。
基质降解
内皮细胞通过分泌蛋白水解酶降解细胞外 基质，为新血管的形成创造空间。
细胞迁移
内皮细胞从原有血管向肿瘤组织迁移，形 成新的血管。
肿瘤抗血管生成治疗耐药机制课件
的可靠性和科学性。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
临床试验的结果分析
多数临床试验结果显示，肿瘤抗 血管生成治疗能够显著延长患者 的生存期、降低肿瘤负荷和改善
生活质量。
然而，也存在一些临床试验结果 不理想的情况，可能是由于患者 选择、药物剂量和联合治疗策略
等因素的影响。
针对不同肿瘤类型和患者群体， 需要进行更深入的临床研究，以 明确抗血管生成治疗的疗效和适
例如，某些肿瘤细胞可能通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路来抵抗血管生成抑制剂的抑制作用。该通路可促进肿瘤细胞的生长、 增殖和存活，从而降低药物的疗效。另外，一些肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路，如Src/FAK信号通路或NF-κB信号通路等， 来抵抗药物的抑制作用。
03
肿瘤抗血管生成治疗的 联合治疗策略
耐药细胞的产生也可能与肿瘤异质性有关。由于肿瘤内部不 同细胞之间的基因表达和生物学特性存在差异，一些细胞可 能对血管生成抑制剂更敏感，而另一些细胞则可能具有抗药 性。
耐药基因的表达
耐药基因的表达是肿瘤抗血管生成治疗耐药性的另一个重 要机制。这些基因可能编码药物代谢酶、药物靶点或药物 转运蛋白等，从而影响药物的疗效。
化疗与抗血管生成治疗的联合
化疗药物与抗血管生成药物的联合应用，可以同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管，提 高治疗效果。
化疗药物可以抑制肿瘤细胞的增殖，而抗血管生成药物可以阻断肿瘤血管的形成， 从而切断肿瘤的营养供给，进一步抑制肿瘤的生长。
需要注意的是，化疗药物可能会增加抗血管生成药物的副作用，因此需要谨慎选择 药物和剂量，并进行严密的临床监测。
放疗与抗血管生成治疗的联合
放疗与抗血管生成药物的联合应用， 可以通过放疗杀灭肿瘤细胞，并抑制 肿瘤血管的形成，进一步阻断肿瘤的 营养供给。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化讲义
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
血管生成与肿瘤ppt课件
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胶质瘤中VEGF蛋白阳性染色主要定位于肿瘤细胞的胞 浆，内皮细胞也可呈阳性表达。43例星形细胞瘤组织中肿 瘤细胞VEGF阳性表达率为77.0%。Ⅰ、Ⅱ级组VEGF阳性表达 率和表达强度均显著低于Ⅲ、Ⅳ级组， VEGF表达强度与 MVD呈等级正相关，VEGF表达情况和MVD及肿瘤微血管形态 可能有助于判断星形细胞瘤的恶性程度。
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2、VEGF的受体（VEGFR）
VEGF选择性的，具有高度亲和性的直接作用于两种Ⅲ 型酪氨酸激酶受体：VEGFR-1(flt-1)和VEGFR-2 (KDR/flk-1)来发挥作用，VEGFR-2是发挥主要功能的受 体。基因打靶技术证实VEGFR-1和VEGFR-2在血管发生中起 重要的作用。
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肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长
肿瘤生长过程
血管前期 肿瘤生长休眠期， 直径<1～2mm
血管期
瘤体积增大,浸润、转移 有诱导血管形成的能力。
肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响， 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。
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第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
VEGF145，多数组织以其成熟的形式VEGF165表达为主，促 进细胞有丝分裂潜能方面VEGF165比VEGFl21更强。 5种类 型的VEGF具有相同的生物学活性，其中VEGF121和VEGF165 以可溶性方式分泌，另外三种VEGF以与细胞表达蛋白多糖 结合的形式存在 。VEGF/VPF的蛋白家族基本成员包括胎盘 生长因子和VEGFB，C，D，E。原来命名为血管通透因子 (VPF)。
一、肿瘤血管形成的特征 ⑴ 失控性：肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性， 10 %～20 %的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态,这种 持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平 释放造成的。
抗血管生成ppt课件
作用靶点
阿帕替尼1
IC50（nM）*
索拉非尼2 舒尼替尼3
VEGFR-1
70
--
2
VEGFR-2
2
90
10
VEGFR-3
--
--
17
PDGFR-β
537
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抗血管生成的靶向治疗策略
抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：
– 减少有活性的VEGF的游离浓度 – 破坏VEGFR信号系统
抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：
– 抗VEGF抗体 – 抗VEGFR抗体 – 可溶性VEGFR – 小分子TKIs
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抗VEGF/VEGFR的主要药物类型
抑制 VEGF的抗体
代表制剂
Bevacizumab（贝伐珠单抗）
IMC-1121B （Ramucirumab) VEGF Trap （AVE0005 Aflibercept)
BAY 43-9006（索拉非尼） SU11248（舒尼替尼）
Regorafenib（瑞格非尼） Apatinib（阿帕替尼）
14
目录
01
抗血管生成是肿瘤治疗的核心
肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2
10 Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
VEGFR2高表达的患者预后不良
VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。
11 Ferrara N. et al. Nat Rev Cancer. 2002 Oct;2(10):795-803.
VEGFR2在血管生成中起首要作用
VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条 下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。
肿瘤血管生成和肿瘤治疗培训课件
Inhibitors
Interferons a/b Angiostatin Endostatin Vasostatin Canstatin Tumstatin Platelet factor-4 Thrombospodin-1 IL-12 16 kD prolactin fragment IL-18 IP-10 53 kD antithrombin III
肿瘤的血管依赖性理论的提出
1787
最初描述血管生成 by Dr John Hunter
1800 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从 而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1
1971
里程碑的发表: Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
为分子量34-45kD的同源二聚 体糖蛋白。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
近年又发现其他一些与
VEGF功能相似、结构上有
一定同源性的多肽因子，包
括胎盘生长因子(placentor
growth factor，PIGF)，
VEGF-B(VEGF相关因子，
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肿瘤血管生成的基本过程
①血管生成因子的产生过多使之与抑 制因子失衡，导致内皮细胞激活，产 生血管生成表型；
②血管部位细胞外基质改变、基底膜 降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；
③新生内皮细胞索形成管状毛细血管 襻及管腔；
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肿瘤血管正常化的理论（ Jain ）
肿瘤血管生成
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠 状态。
当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产 物的排出就出现不足。
一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变 为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。
肿瘤治疗的新思路抗 血管生成和肿瘤血管
正常化
抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman） 肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏
止肿瘤生长 （1971，Folkman） 分离出第一个血管生成因子（FGF） 贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004） 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005） 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出
率增加，IFP降低了 • 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在
结构和功能上出现正常化
内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段； 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反
• 局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 • 治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再
联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术 • 评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、
血浆VEGF，组织IFP
研究结果
• 肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤 • 第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）
Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563 Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257. Hamzah J, et al . Nature, 2008, 453(7193):410-414.
肿瘤血管功能正常化
Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62
肿瘤血管功能正常化
乏氧细胞比例降低（PIMO）
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤血管结构正常化
肿瘤血管功能正常化
改善了肿瘤的乏氧 增加了放疗、化疗的敏感性
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
Willett研究
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
1、肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、 膨胀、粗细不匀, 分 支过多等。这种分 布状态可导致血流 紊乱、缺氧及酸性 物质堆积区形成。
恶性循环
2、管壁细胞间隙 增宽, 内皮细胞表 现为形态异常、重 叠生长、突入管腔 等, 这些改变导致 肿瘤血管泄漏增加 ，IFP增大。
恶性循环
恶性循环
3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织 间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。
抗血管治疗促进血管正常化机理
合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血 管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。 如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这 种动态变化机理尚未阐明。
抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活
跨血管NO梯度的产生？
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔样结构。
. Carmeliet P.. Nature,2000, 407(6801): 249-257
肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤 的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。
肿瘤血管生成五种方式
血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过“ 芽生”方式形成新血管；
血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血 管；
肿瘤血管生成
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠 状态。
当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产 物的排出就出现不足。
一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变 为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。
肿瘤治疗的新思路抗 血管生成和肿瘤血管
正常化
抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman） 肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏
止肿瘤生长 （1971，Folkman） 分离出第一个血管生成因子（FGF） 贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004） 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005） 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出
率增加，IFP降低了 • 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在
结构和功能上出现正常化
内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段； 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反
• 局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 • 治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再
联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术 • 评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、
血浆VEGF，组织IFP
研究结果
• 肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤 • 第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）
Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553-563 Kashiwagi S, et al . Nat Med, 2008, 14(3): 255-257. Hamzah J, et al . Nature, 2008, 453(7193):410-414.
肿瘤血管功能正常化
Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62
肿瘤血管功能正常化
乏氧细胞比例降低（PIMO）
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤血管结构正常化
肿瘤血管功能正常化
改善了肿瘤的乏氧 增加了放疗、化疗的敏感性
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
Willett研究
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
1、肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、 膨胀、粗细不匀, 分 支过多等。这种分 布状态可导致血流 紊乱、缺氧及酸性 物质堆积区形成。
恶性循环
2、管壁细胞间隙 增宽, 内皮细胞表 现为形态异常、重 叠生长、突入管腔 等, 这些改变导致 肿瘤血管泄漏增加 ，IFP增大。
恶性循环
恶性循环
3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织 间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。
抗血管治疗促进血管正常化机理
合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血 管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。 如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这 种动态变化机理尚未阐明。
抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活
跨血管NO梯度的产生？
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔样结构。
. Carmeliet P.. Nature,2000, 407(6801): 249-257
肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤 的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。
肿瘤血管生成五种方式
血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过“ 芽生”方式形成新血管；
血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新血 管；