适应性免疫应答的特点及其机制

• Top Epidemiologist • Top Immunologist; • 1960 Nobel prize winner
克隆选择学说

淋巴细胞与抗体的多样性


免疫应答的特异性
免疫耐受
多样性与特异性
大千世 界万物 都可以 是抗原
HOW ？ 那机体要预先准备好那么多 的TCR、BCR、抗体 需要多少基因


TCR多样性产生机制
多样性机制 V a 70 b g d 52 10 7
D
J
0
61
2
13
0
2
2
2
V区基因数
5.8x106
6x102
连接多样性
总 计
2x1011
1018
1013
1015
BCR、TCR 多样性的机制
* 组合多样性
* 连接多样性
* 体细胞高频突变（B细胞）
主 要 内 容
* 免疫应答的特异性
TCR的结构及编码基因
V、D、J基因
V、J基因
人类TCR胚系基因
通过数目众多的编码基因 经过不同组合重排使TCR 理论多样性达到1018 之多
TCR多样性产生的机制

组合造成的多样性：TCR V与J基因片段多于 BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排， 从而增加了有效重排的机会； 连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J 片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只 有重链才有N插入； 没有体细胞高频突变。
BCR多样性产生的机制
2. 连接多样性：发生于胚系基因
CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两 个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个 核苷酸及倒转。 3. 体细胞高突变造成的多样性：
成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中 心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区 ，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗 原的亲和力。

Leabharlann Baidu
B记忆细胞特征

Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的 10100倍； 产生抗体的量及其亲和力增高； 抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE; 抗原递呈能力增强： Bm表达MHCII类分子较Bn 高，BCR亲和力； FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子 基础。


*自身反应性淋巴细胞克隆清除
*自身反应性淋巴细胞克隆失能
*自身反应性淋巴细胞克隆忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制
活化诱导的细胞死亡（AICD）
T细胞无能
B细胞和Th细胞识别同一抗原的不同表位
自身耐 受的重 要机制 之一
缺 乏 Th 细 胞 的 辅 助
抑制性T细胞的作用
细胞因子的抑制作用
免疫耐受的生物学意义
免疫耐受是机体免疫系统识别自己与 非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗 原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗 原，从而维持自身环境的稳定。
免疫耐受的临床意义
超敏反应 自身免疫病
肿 瘤
+
移植排斥 反应
免疫耐受
某些感染
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性
* 免疫耐受的诱导条件和形成机制
* 免疫应答的记忆性
* 免疫耐受性
免疫应答的记忆性
• 概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活
化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再 次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生 应答。
•免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强
的特异性BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫 应答仅由记忆淋巴细胞介导。
阴性选择
B细胞阴性选择
阴性选择（骨髓） 未成熟 B(mIgM)+自身抗原 克隆清除或无能 自身耐受
外周免疫耐受
自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因

胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器 官的组织特异性抗原或机体成熟后表达 的抗原；

自身抗原表达水平太低或与TCR/BCR的 亲和力低。
外周免疫耐受机制
特异性免疫应答的特点及其机制
翁 秀 芳 同济医学院免疫学系
主 要 内 容
* 免疫应答的特异性
* 免疫应答的记忆性
* 免疫耐受性
矛盾对立与统一
特异性
千千万万的抗原
千千万万不同的淋巴细胞
Burnet提出克隆选择学说
• Top Virologist;
MacFarlane Burnet （1899-1985）
（二）机体方面
* 免疫系统的成熟程度（年龄）
胚胎期＞ 新生期＞ 成年期
* 动物的种属和品系（遗传）
大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类
* 机体生理状态
用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期
免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制
Ig的结构及编码基因
可变区
V、D、J基因
重链
轻链 恒定区 C基因
Ig的编码基因数量
（30）
（50）
BCR多样性产生的机制
1. 组合多样性：V/D/J/ 的组合及轻重链的组合 肽链 组合多样性 连接多样性 VH VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk Vk50 x Jk5 =250 Vl Vl30 x Jl4 = 120 L 250+120 = 370 H+L 2.5 x 108 3 x 107 总计 1014
T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别
T细胞耐受
耐受原 抗原剂量 诱导时间 持续时间 耐受的形成 耐受的完全性 TD抗原 高或低 较短(24h) 较长(数月) 较易 多为完全耐受
B细胞耐受
TD、TI抗原 高 较长(1-2周) 较短(数周) 较难 多为部分耐受
（一）抗原方面
3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射 4. 其他因素 是否用佐剂等
主要内容
* 免疫应答的特异性 * 免疫应答的记忆性 * 免疫耐受性
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制
* 研究免疫耐受的意义
天然免疫耐受
Owen（1945）
异卵双生小牛
克隆选择学说
胚胎期免疫系统 尚未发育成熟， 异型红细胞进入 胎牛体内，使具 有相应抗原识别 受体的免疫细胞 克隆受到抑制或 被排除
•生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要
意义，是预防接种的免疫学基础。
记 忆 T 细 胞 的 产 生
T记忆细胞特征

Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低； Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；


Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；
Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2， CK(IL-15)维持其生存； 记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。
一种神奇的机制可以用少量的基因 给无数多的TCR、抗体编码


基因的多样性 连接的多样性
免疫应答的特异性
BCR、TCR 基因结构、重排
及多样性形成机制
BCR、TCR 基因结构
组成TCR和BCR的每条肽链均由可变区（V 区）和恒定区（C区）组成，分别由分布于不 同染色体的多个不连续基因片段所编码。 * BCR胚系基因结构及其多样性 * TCR基因结构及其多样性
* 免疫耐受的建立、维持和终止 * 研究免疫耐受的意义
免疫耐受的维持
* 耐受原的持续存在是最重要的因素
* 免疫系统的成熟程度
* 免疫抑制剂的应用
免疫耐受的终止
* 耐受原的清除
* 自身抗原结构发生改变
* 隐蔽抗原的释放 * 交叉抗原的侵入
小结

免疫耐受 特异性免疫应答的三大特点 免疫耐受的机制
Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)
免 疫 耐 受
(Immune tolerance)
指在一定条件下，机体免疫系统 接触某种抗原后所产生的对该抗原的 特异性弱应答或无应答状态。
* 免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗 原均呈无应答或低应答。
免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答 抗原刺激 需要 潜伏期 有 抗原特异性 + 免疫记忆 + 免疫反应 强 效 应 排斥异己 免疫耐受 需要 有 + + 无或弱 保护自身
* 研究免疫耐受的意义
自身免疫耐受的机制
* 中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B 细胞在中枢性免疫器官接触抗原所 形成的免疫耐受。
* 外周性免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器 官接触抗原所形成的免疫耐受。
中枢免疫耐受：克隆清除学说 （clonal deletion theory）
胚胎期免疫系统接触特定抗原后 ，针对该抗原的特异性细胞克隆 即被清除或被“禁闭”，机体将 该抗原视为自身成份，出生后将 不对此抗原产生应答。
免疫应答的耐受性
* 免疫耐受的概念及特性 * 免疫耐受的诱导条件 * 免疫耐受形成机制
* 研究免疫耐受的意义
（一）抗原方面
1. 抗原的性质
耐受原：小分子、可溶性、单体、 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体
2. 抗原剂量
T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
中枢免疫耐受
克隆清除机制（阴性选择）
自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过 程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞 表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原 肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死 亡，致克隆清除。
克隆清除、克隆流产、BCR抑制学说
T细胞阴性选择
阳性选择
经过阴性选择 获得自身耐受 排除自身反应性T 细胞