全身性糖皮质激素应用
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12-36 12-36 12-36
36-54 36-54
人民卫生出版社《药理学》第五版 P.289
常见糖皮质激素的比较
• 抗炎活性 • 受体亲和力及起效时间 • 对HPA轴的抑制强度 • 水钠潴留作用
糖皮质激素抗炎作用比较
糖皮质激素 氢化可的松
强的松 强的松龙 甲强龙 氟羟强的松龙 倍他米松 地塞米松
气道平滑肌
渗漏 ２受体
细胞因子 数量
巨噬细胞 树突状细胞
腺体 成纤维细胞
腺体分泌 生长因子
糖皮质激素平喘的的药理学作用
• 抑制炎症反应过程 • 抑制过敏反应，介质释放 • 提高2受体功能 • 降低血管通透性 • 抑制M受体功能
早期使用全身性糖皮质激素减少 急性哮喘的住院率
资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863） 结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率
21 CH2OH
HO
11
CH3 9 19 F
20 C=O CH3
17 16
O H
3
O
6
CH3
氢化可的松
提高抗炎活性 减弱水钠潴留
3
O
HO
11
CH3
9
19
6
CH3
21 CH2OH
20 C=O
CH3
OH
17 16
3
O
HO
11
CH3
9
19
21 CH2OH
20 C=O
CH3
OH
17 16
6
氢化可的松
甲基强的松龙
与其他受体结合 cAMP ，MAPK
非特异性作用
溶于胞膜中
膜理化特性和膜相关蛋 白活性变化
(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )
பைடு நூலகம்
糖皮质激素的非基因组机制
• 效应产生迅速（15分） • 需较大剂量产生
解释冲击剂量治疗时的临床效应
• 解释糖皮质激素应用
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.
内容提要
• 糖皮质激素的作用机制、治疗作用 • 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
糖皮质激素作用机制的新认识
GRE:糖皮质激素 反应元件
糖皮质激素的基因组机制
• 激素胞内受体 核内 影响基 因转录 蛋白合成、激活或抑 制
• 特点： ➢ 起效慢 ➢ 作用消减慢 ➢ 小剂量即可引起
糖皮质激素的非基因组机制
分类
分子效应
细胞效应
特异作用
与胞浆GR结合 与膜GR结合
cPLA2细胞凋亡， 改变IP3，蛋白激酶C，
Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)
全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率
资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。 结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。
缓解药物
• 速效吸入型2受体激 动剂
• 口服速效2受体激动 剂
• 抗胆碱能药物 • 茶碱 • 全身性糖皮质激素
控制药物
❖ 吸入型糖皮质激素 ❖ 吸入长效2激动剂 ❖ 色甘酸钠和奈多罗米钠 ❖ 白三烯调节剂 ❖ 茶碱 ❖ 全身性糖皮质激素 ❖ 抗IgE药物 ❖ 口服抗过敏药物
2008 GINA
糖皮质激素的基本结构及变异 (以甲基强的松龙为例)
抗炎强度 1 4 4 5 5 25 25
等效剂量 20 5 5 4 4 0.75 0.75
CH3
OH
17 16
对HPA轴抑制 肌肉毒性
地塞米松
3
O
甲强龙
HO
11
CH3
9
19 F
6
CH3
21 CH2OH
20 C=O
CH3
OH
17 16
C1=C2双键－增加抗炎活性
盐皮质激素活性减弱
C6甲基化 －迅速起效， 糖皮质激素活性增加
C9未氟化 －HPA轴抑制弱 肌肉毒性少
C11羟基化 －使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担
➢ 紧急：大剂量 ➢ 慢性：小剂量
糖皮质激素的平喘药理
• 抑制炎症反应过程 • 抑制过敏反应，介质释放 • 提高2受体功能 • 降低血管通透性 • 抑制M受体功能 • 其它
炎症细胞
数量 （凋亡）
。。。。。嗜酸性细胞
结构细胞
上皮细胞
细胞因子介质
细胞因子 数量
Ｔ-淋巴细胞
内皮细胞
糖皮质激素
肥大细胞
Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25)
内容提要 • 糖皮质激素的作用机制、治疗作用 • 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
哮喘的治疗药物
糖皮质激素的半衰期
中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择
短效 (8-12 h)
中效 (12-36 h)
长效 (36-54h)
激素
可的松 氢化可的松
泼尼松 泼尼松龙 甲强龙 地塞米松 倍他米松
血浆半衰期(分) 生物半衰期(h)
30 90
60 200 180
100-300 100-300
8-12 8-12
甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍
地塞米松
琥珀酸钠
CH2OOCCH2CH2COONa
21
20 C=O
HO
CH3
OH
17
11
16
CH3
9
3
O
19
6
CH3
亲脂性增加
甲基强的松龙
3
O
甲强龙迅速穿透细胞膜； 迅速到达靶器官
电活性减弱
磷酸盐
HO
11
CH3
9
19 F
6
21 CH2OOP(ONa)2
20 C=O
全身性糖皮质激素应用
全身性糖皮质激素应用的必要性
• 理论依据：
－急性发作期：全身性＋气道炎症 －全身激素：起效迅速
全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的作用
• 2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应 该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）
– 有助于控制哮喘症状的进一步恶化 – 有助于减少急诊就诊和住院率 – 有助于预防早期复发 – 有助于减少并发症
基因组机制 非基因组机制
糖皮质激素的基因组机制
GCS 皮质激素受体
• 细胞因子
• 诱导型一氧化氮 合成酶
• 环氧酶－2 (COX-2)
• 磷脂酶 A2 • NK2-受体 • 内皮素-1
热休克蛋白90
X
核膜
nGRE
+GRE
激素反应靶基因
• 脂皮素 -1 • -受体 • 内核酶 • 中性肽链内切酶
mRNA
36-54 36-54
人民卫生出版社《药理学》第五版 P.289
常见糖皮质激素的比较
• 抗炎活性 • 受体亲和力及起效时间 • 对HPA轴的抑制强度 • 水钠潴留作用
糖皮质激素抗炎作用比较
糖皮质激素 氢化可的松
强的松 强的松龙 甲强龙 氟羟强的松龙 倍他米松 地塞米松
气道平滑肌
渗漏 ２受体
细胞因子 数量
巨噬细胞 树突状细胞
腺体 成纤维细胞
腺体分泌 生长因子
糖皮质激素平喘的的药理学作用
• 抑制炎症反应过程 • 抑制过敏反应，介质释放 • 提高2受体功能 • 降低血管通透性 • 抑制M受体功能
早期使用全身性糖皮质激素减少 急性哮喘的住院率
资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863） 结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率
21 CH2OH
HO
11
CH3 9 19 F
20 C=O CH3
17 16
O H
3
O
6
CH3
氢化可的松
提高抗炎活性 减弱水钠潴留
3
O
HO
11
CH3
9
19
6
CH3
21 CH2OH
20 C=O
CH3
OH
17 16
3
O
HO
11
CH3
9
19
21 CH2OH
20 C=O
CH3
OH
17 16
6
氢化可的松
甲基强的松龙
与其他受体结合 cAMP ，MAPK
非特异性作用
溶于胞膜中
膜理化特性和膜相关蛋 白活性变化
(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )
பைடு நூலகம்
糖皮质激素的非基因组机制
• 效应产生迅速（15分） • 需较大剂量产生
解释冲击剂量治疗时的临床效应
• 解释糖皮质激素应用
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.
内容提要
• 糖皮质激素的作用机制、治疗作用 • 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
糖皮质激素作用机制的新认识
GRE:糖皮质激素 反应元件
糖皮质激素的基因组机制
• 激素胞内受体 核内 影响基 因转录 蛋白合成、激活或抑 制
• 特点： ➢ 起效慢 ➢ 作用消减慢 ➢ 小剂量即可引起
糖皮质激素的非基因组机制
分类
分子效应
细胞效应
特异作用
与胞浆GR结合 与膜GR结合
cPLA2细胞凋亡， 改变IP3，蛋白激酶C，
Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)
全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率
资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。 结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。
缓解药物
• 速效吸入型2受体激 动剂
• 口服速效2受体激动 剂
• 抗胆碱能药物 • 茶碱 • 全身性糖皮质激素
控制药物
❖ 吸入型糖皮质激素 ❖ 吸入长效2激动剂 ❖ 色甘酸钠和奈多罗米钠 ❖ 白三烯调节剂 ❖ 茶碱 ❖ 全身性糖皮质激素 ❖ 抗IgE药物 ❖ 口服抗过敏药物
2008 GINA
糖皮质激素的基本结构及变异 (以甲基强的松龙为例)
抗炎强度 1 4 4 5 5 25 25
等效剂量 20 5 5 4 4 0.75 0.75
CH3
OH
17 16
对HPA轴抑制 肌肉毒性
地塞米松
3
O
甲强龙
HO
11
CH3
9
19 F
6
CH3
21 CH2OH
20 C=O
CH3
OH
17 16
C1=C2双键－增加抗炎活性
盐皮质激素活性减弱
C6甲基化 －迅速起效， 糖皮质激素活性增加
C9未氟化 －HPA轴抑制弱 肌肉毒性少
C11羟基化 －使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担
➢ 紧急：大剂量 ➢ 慢性：小剂量
糖皮质激素的平喘药理
• 抑制炎症反应过程 • 抑制过敏反应，介质释放 • 提高2受体功能 • 降低血管通透性 • 抑制M受体功能 • 其它
炎症细胞
数量 （凋亡）
。。。。。嗜酸性细胞
结构细胞
上皮细胞
细胞因子介质
细胞因子 数量
Ｔ-淋巴细胞
内皮细胞
糖皮质激素
肥大细胞
Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25)
内容提要 • 糖皮质激素的作用机制、治疗作用 • 全身性糖皮质激素的分类 • 临床应用
哮喘的治疗药物
糖皮质激素的半衰期
中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择
短效 (8-12 h)
中效 (12-36 h)
长效 (36-54h)
激素
可的松 氢化可的松
泼尼松 泼尼松龙 甲强龙 地塞米松 倍他米松
血浆半衰期(分) 生物半衰期(h)
30 90
60 200 180
100-300 100-300
8-12 8-12
甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍
地塞米松
琥珀酸钠
CH2OOCCH2CH2COONa
21
20 C=O
HO
CH3
OH
17
11
16
CH3
9
3
O
19
6
CH3
亲脂性增加
甲基强的松龙
3
O
甲强龙迅速穿透细胞膜； 迅速到达靶器官
电活性减弱
磷酸盐
HO
11
CH3
9
19 F
6
21 CH2OOP(ONa)2
20 C=O
全身性糖皮质激素应用
全身性糖皮质激素应用的必要性
• 理论依据：
－急性发作期：全身性＋气道炎症 －全身激素：起效迅速
全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的作用
• 2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应 该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）
– 有助于控制哮喘症状的进一步恶化 – 有助于减少急诊就诊和住院率 – 有助于预防早期复发 – 有助于减少并发症
基因组机制 非基因组机制
糖皮质激素的基因组机制
GCS 皮质激素受体
• 细胞因子
• 诱导型一氧化氮 合成酶
• 环氧酶－2 (COX-2)
• 磷脂酶 A2 • NK2-受体 • 内皮素-1
热休克蛋白90
X
核膜
nGRE
+GRE
激素反应靶基因
• 脂皮素 -1 • -受体 • 内核酶 • 中性肽链内切酶
mRNA