阿尔茨海默病的危险因素
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中华老年医学杂志 ２０１３ 年 ９ 月第 ３２ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ ，Ｖｏｌ畅 ３２ ，Ｎ ｏ畅 ９
阿尔茨海默病的危险因素
１０２１
·综述 ·
左丽君 余舒扬 张巍
【关键词】 阿尔茨海默病 ； 高血压 ； 糖尿病 ； 高 胆固醇血症 Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ＺＵＯ Ｌ ｉ‐ｊ ｕｎ ，Ｙ Ｕ Ｓｈｕ‐ ｙ ａｎｇ ，Ｚ Ｈ Ａ ＮＧ Ｗ ｅｉ畅 Ｄｅ ｐ ａｒｔｍｅｎｔ ｏ ｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ，Ｂｅｉ ｊ ｉｎｇ Ｔ ｉａｎｔａｎ Ｈ ｏｓｐ ｉｔａｌ ， Ｃａｐ ｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ， Ｂｅｉ ｊ ｉｎｇ １０００５０ ，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ ：Ｚ ＨＡＮＧ Ｗｅｉ ， Ｅｍａｉｌ ： ｔｔｙｙｚｗ ＠ １６３畅 ｃｏｍ 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ； Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ； Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ
ＤＯＩ ：１０畅 ３７６０ ／ｃｍａ畅 ｊ畅 ｉｓｓｎ畅 ０２５４‐９０２６畅 ２０１３畅 ０９畅 ０２８ 基金项目 ：国家重点基础研究发展计划资助 （２０１１ＣＢ５０４１００ ） 作者单位 ：１０００５０ 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 通信作者 ：张巍 ，Ｅｍａｉｌ ：ｔ ｔｙｙｚｗ ＠ １６３畅 ｃｏｍ
并进一步促进海马神经元的变性 、死亡 ；（２）脑低灌 注引起一氧化氮水平降低 ，引起血管结构发生变 化 ，使血管内皮细胞合成的一氧化氮进一步减少 ， 加剧了脑低灌注 ，形成恶性循环 ，最终导致脑代谢 紊乱 ，其一方面使淀粉样前体蛋白 （Ａ ＰＰ ）分解异 常 ，导致 Ａβ 沉积 ，形成老年斑 ，另一方面使 ｔａｕ 蛋 白发生异常磷酸化 ，形成双股螺旋细丝 ，导致神经 原纤维缠结的形成［１］ 。
三 、高胆固醇与 ＡＤ １畅 高胆固醇损伤胆碱能系统 ：在一项血中胆 固醇水平与 ＡＤ 病理关系的研究中 ，用含 ５％ 胆固 醇的食物喂养小鼠 ，５ 个月后发现小鼠 Ｍ ｅｙｎｅｒｔ 基 底核胆碱能神经元的数量明显减少 ，表明血中高胆
固醇水平与 ＡＤ 的病理改变有关 ，并且大脑皮层胆 碱能神经递质的水平明显降低［１３］ ，使小鼠的视空 间能力明显受损 。
二 、糖尿病与 ＡＤ 研究发现 ，糖尿病也能促进 ＡＤ 的发病 。 流行 病学调查显示 ，２ 型糖尿病患者发生 ＡＤ 的风险是 非糖尿病患者的 １畅 ４ ～ ４畅 ３ 倍 。 最近 Ｒｏｂｅｒｔｓ 等［７］ 对 １４５０ 例认知功能正常的老年人随访 ４ 年以确定 轻度认知障碍（Ｍ ＣＩ）的危险因素 ，发现 ２ 型糖尿病 能增加 Ｍ ＣＩ 发病风险 ，糖尿病能显著增加男性患 者遗忘型轻度认知障碍（ａＭ ＣＩ）和多领域遗忘型轻
阿尔茨海默病 （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ，ＡＤ ）是 常见的神经变性疾病 ，发病率随增龄升高 ，其主要 病理变化为大脑皮层弥漫性萎缩 ，以 β‐淀粉样蛋白 （Ａβ ） 为主要成分的老年斑 （ＳＰ ）和以过度磷酸化 的 ｔａｕ 蛋白为主要成分的神经元纤维缠结（Ｎ ＦＴ ） 。 以往认为 ，ＡＤ 的发病与遗传 、环境因素 、氧化应 激 、神经免疫炎症 、线粒体功能障碍及胆碱能递质 系统功能紊乱等有关 。 近年研究发现 ，高血压 、糖 尿病 、高胆固醇血症 、高同型半胱氨酸血症 、吸烟及 饮酒等与 ＡＤ 有关 ，本文将对上述因素在 ＡＤ 发病 中的作用及机制的研究现状进行综述 。
４畅 高 胆 固 醇 能 增 加 血 脑 屏 障 的 通 透 性 ： Ａｃｈａｒｙａ 和 Ｌｅｖｉｎ［１８］ 采用免疫球蛋白 Ｇ （ＩｇＧ ）作为 检测糖尿病和高胆固醇血症对血脑屏障通透性的 生物标志物 ，结果发现糖尿病和高胆固醇血症增加 血脑屏障通透性 ，优先损伤皮层锥体细胞 。
四 、高同型半胱氨酸与 ＡＤ １畅 同型半胱氨酸 （Ｈｃｙ ）水平升高增加 ＡＤ 的 发病风险 ：对 ６０ 岁以上人群的研究发现 ，当血中 Ｈｃｙ 水平高于 １４ μｍｏｌ／Ｌ 时 ，ＡＤ 的发病率较 Ｈｃｙ 水平正常者增加 １ 倍 。 回顾性研究结果提示 ，ＡＤ 患者血 Ｈｃｙ 水平为 １６畅 ３ ～ ２３畅 ５２ μｍｏｌ ／Ｌ ，而年龄 匹配的健康对照组为 １１畅 ５ ～ １６畅 ４μｍｏｌ／Ｌ ，ＡＤ 组 明显高于对照组［１９］ 。 前瞻性研究结果提示 ，高同 型半胱氨酸血症 （Ｈ Ｈｃｙ ）与 ＡＤ 有关 ，其中 １ 项对 女性人群随访了 ３５ 年 ，发现中年 Ｈ Ｈｃｙ 是晚发性 ＡＤ 的独立危险因素［２０］ ；另 １ 项研究对 Ｍ ＣＩ 和 ＡＤ 患者进行随访 ，发现 Ｈ Ｈｃｙ 能预测从 Ｍ ＣＩ 向 ＡＤ
１畅 葡萄糖代谢降低导致 ｔａｕ 蛋白过 度磷酸 化 ：葡萄糖代谢降低使脑血管发生动脉粥样硬化 ， 导致管径变窄 ，引起脑灌注不足及能量供应障碍 ， 加速 ＡＤ 病理变化的形成 。 ｔａｕ 蛋白通过氨基糖 化修饰作用反向调节磷酸化 ；在一项对葡萄糖代谢 与 ｔａｕ 蛋白过度磷酸化关系的研究中发现 ，葡萄糖 代谢降低导致 ｔａｕ 蛋白氨基糖化修饰作用下降 ，导 致 ｔａｕ 蛋白磷酸化异常增加 ，促进 ＡＤ 的发生［９］ 。
目前研究认为高血压对不同年龄段认知功能 影响呈 Ｕ 型曲线［６］ ，中年期高血压增加 ＡＤ 的发 病风险 ，并参与海马神经元的变性死亡 、老年斑及 神经原纤维缠结等 ＡＤ 病理变化的形成 ，因此 ，有 效地控制中年期高血压可预防 ＡＤ 的发生 ；老年期 低血压增加 ＡＤ 的发病风险 ，提高舒张压可降低 ＡＤ 的发病风险 。
４畅 皮质醇浓度升高与海马萎缩及认知功能障 碍有关 ：在糖尿病模型大鼠中 ，其血中皮质醇水平 升高 ，并影响神经组织的发育及突触的可塑性 ，从 而导致学习和记忆障碍 。 在长期未经控制的糖尿 病患者中 ，研究也发现其血中皮质醇水平升高 、认 知功能下降［１１］ 。 在 ＡＤ 患者 ，增高的皮质醇水平 与海马萎缩的范围和认知功能衰退的程度呈正相 关［１２］ 。 因此 ，根据上述研究 ，我们推测糖尿病患者 出现认知功能障碍可能与皮质醇水平升高有关 。
２畅 高胆固醇使 Ａβ１‐４２ 及磷酸化 ｔａｕ 蛋白的 生成增多 ：通常情况下 ，脑内胆固醇主要是由自身 的星形胶质细胞合成 ，而不是从血中摄取胆固醇 ， 因此 ，脑内胆固醇的含量与血中胆固醇的水平无 关 。 脑内胆固醇的降解是一种主动过程 ，其降解产 物 ２４‐羟‐胆固醇不能通过血脑屏障 。 然而 ，ＡＤ 患 者由于血脑屏障破坏 ，致使胆固醇进入脑内 ，在细 胞内可刺激 γ‐分泌酶 ，使其活性增强 ，导致 Ａ ＰＰ 及 Ａβ１‐４２ 生成增多 ，这在高胆固醇饮食喂养的小鼠 脑内得到证实 ，他汀类药物能抑制 ２４‐羟‐胆固醇的 形成 ，减少 Ａβ１‐４２ 的生成［１４］ ；此外 ，高胆固醇还可 使脑内 ｔａｕ 蛋白及磷酸化 ｔａｕ 蛋白的水平明显升 高 。 高胆固醇与 ＡＤ 病理改变的相关性为使降低 胆固醇成为 ＡＤ 预防和治疗的方法提供新思路 。
３畅 降低 Ｈｃｙ 可改善认知功能障碍 ：最近研究 发现 ，伴有 Ｈ Ｈｃｙ 的人 Ａ ＰＰ 转基因小鼠经过 ２ 个 月的降 Ｈｃｙ 治 疗 后 ，认 知 功 能 障 碍 得 到 明 显 改 善［２２］ ；在一项对 ８１８ 例年龄 ５０ ～ ７０ 岁伴有 Ｈ Ｈｃｙ 的老年人随机进行叶酸或安慰剂治疗的研究中 ，３ 年后发现叶酸治疗组患者的认知功能明显好于对 照组［２３］ 。 但是认知功能下降的原因包括环境 、老 化等多因素作用 ，目前临床研究认为增加叶酸和维 生素 Ｂ６ 能降低 Ｈｃｙ 水平 ，但是不能降低 ＡＤ 发 病［２４］ 。 推测 Ｈ Ｈｃｙ 已经造成的脑内 ＤＮ Ａ 甲基化 减少 ，并不能通过补充叶酸和维生素 Ｂ６ 得到改 变 ，因此 ＤＮＡ 甲基化减少更可能是一种生物标志 而非危险因素 。
２畅 Ｈ Ｈｃｙ 参与 ＡＤ 发病的可能机制 ：研究发 现 ，Ｈ Ｈｃｙ 可能通过以下机制参与 ＡＤ 的发病 ：（１ ） 主要是通过 ＤＮ Ａ 甲基化减少损伤脑内血管系统 ， 损伤神经元 ，促进早老素和 Ａβ 形成 ；（２ ）ＤＮ Ａ 甲 基化损伤 ＢＢＢ 通透性 ，导致神经元死亡和认知功 能下降 ；（３）ＤＮ Ａ 甲基化引起的神经免疫炎症反应 减弱抗氧化剂的作用 ；（４ ）直接诱导大脑皮层胆碱 能神经元发生凋亡 。
２畅 胰岛素降解酶缺陷导致 Ａβ 沉积 ：胰岛素降 解酶（ＩＤＥ）是降解胰岛素的关键酶 ，也与 Ａβ 的清 除有关 。 ＩＤＥ 既可与胰岛素 结合 ，又可与 Ａβ 结 合 ，但与前者的亲和力明显高于后者 ，因而在高胰 岛素血症的环境中 ，ＩＤＥ 倾向与胰岛素结合 ，从而 导致与 Ａβ 的结合减少 ，使 Ａβ 清除降低 、在脑组织 中大量沉积 。 采用 ＩＤＥ 缺陷小鼠进行研究发现 ， ＩＤＥ‐／‐ 小鼠对 Ａβ 的清除比正常小鼠降低 １０％ ～ ６５％ ，表明 ＩＤＥቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ在 Ａβ 的沉积中发挥重要作用 。
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中华老年医学杂志 ２０１３ 年 ９ 月第 ３２ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ ，Ｖｏｌ畅 ３２ ，Ｎｏ畅 ９
度认知障碍 （Ｍ ＤａＭ ＣＩ）的发病率 。 将两种 ２ 型糖 尿病小鼠模型 ——— 先天性肥胖小鼠和自发性糖尿 病小鼠与 Ａ ＰＰ 转基因小鼠杂交 ，在 Ａ ＰＰ ＋ ‐先天性 肥胖小鼠和 Ａ ＰＰ ＋ ‐自发性糖尿病两种小鼠中均发 现糖尿病能加重认知功能障碍 ，糖尿病可能通过以 下机制与 ＡＤ 相关［８］ 。
一 、高血压与 ＡＤ １畅 中年期高血压增加 ＡＤ 的发病风险 ，并参 与 ＡＤ 病理特征的形成 ：高血压不仅是脑血管病的 危险因素 ，也与 ＡＤ 的发生有关 。 在一项包含了 ３７０７ 例日本人和美国人的 Ｈｏｎｏｌｕｌｕ‐Ａｓｉａ 研究中 发现 ，中年期未经治疗的收缩期或舒张期高血压与 ２５ 年后痴呆的发病有关 ，并与患者的脑萎缩 、老年 斑及神经原纤维缠结的形成有关 ，此研究推测其原 因可能为 ：（１）高血压导致动脉粥样硬化和微血管 病变 ，造成脑灌注不足及能量供应障碍 ，使海马神 经元变性 、死亡 ；同时 ，中年期高血压也使局部蛋白 质合成异常 ，导致神经递质紊乱 、胆碱能受体缺失 ，
３畅 胰岛素信号通路受损与认知障碍有关 ：研 究发现 ，ＡＤ 患者脑中胰岛素信号通路受损 ，如胰 岛素‐磷酯酰肌醇 ３ 激酶‐蛋白激酶 Ｂ 信号通路相 关因子的水平及活性均下降 。 在 ＡＤ 患者的尸检 研究中发现 ，脑中胰岛素 、胰岛素样生长因子‐１ 的 水平及胰岛素受体的活性均下降 ，且与认知障碍的 严重程度呈正相关［１０］ 。
中华老年医学杂志 ２０１３ 年 ９ 月第 ３２ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ ，Ｖｏｌ畅 ３２ ，Ｎ ｏ畅 ９
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的转化及 ＡＤ 患者认知功能的进行性衰退［２１］ 。 但 是 ，这些临床研究并不能确定 Ｈ Ｈｃｙ 在神经变性 病中的作用 ， Ｈ Ｈｃｙ 究竟是 ＡＤ 的危险因素还是 认知功能下降的一种生物学标志仍然存在争议 。
２畅 老年期高舒张压可降低 ＡＤ 的发病风险 ： 老年期低血压与 ＡＤ 有关 。 一项对 ７５ 岁以上老年 人进行的 ６ ～ ９ 年的随访研究发现 ，低血压不仅促 进 ＡＤ 的发生 ，而且加重 ＡＤ 的临床症状［２］ ，其原 因可能为 ＡＤ 的发病存在较长的潜伏期 ，神经元的 进行性变性使血压的自动调节能力受损 ，导致血压 下降 ，低舒张压可导致脑灌注不足 ，因此 ，ＡＤ 相关 病理改变损伤了血压调节系统 ，引起血压下降［３］ 。 舒张压升高可提高脑灌注压 ，抵消已经出现的脑灌 注不足 。 因此 ，老年期舒张压升高可减低 ＡＤ 的发 病风险 ，这一观点在观察性和系统性回顾研究予以 证实［４‐５］ 。
３畅 高胆固醇激活小胶质细胞 ，导致神经免疫 炎症反应 ：以小胶质细胞激活为特征的神经免疫炎 症是神经变性疾病的重要机制之一 ，其产生的大量 神经免疫炎性因子和神经毒性因子成为神经元进 行性变性的潜在驱动力［１５］ 。 在 ＡＤ 患者老年斑的 周围发现了成簇分布的激活的小胶质细胞 ，并产生 多种 神 经 免 疫 炎 性 因 子 ，不 断 损 伤 胆 碱 能 神 经 元［１６］ ，导致认知功能进行性衰退 。 研究发现 ，高 水平的胆固醇能激活小胶质细胞 ，介导神经免疫炎 症反应 ，使脑内神经免疫炎症因子的水平升高［１７］ 。
阿尔茨海默病的危险因素
１０２１
·综述 ·
左丽君 余舒扬 张巍
【关键词】 阿尔茨海默病 ； 高血压 ； 糖尿病 ； 高 胆固醇血症 Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ＺＵＯ Ｌ ｉ‐ｊ ｕｎ ，Ｙ Ｕ Ｓｈｕ‐ ｙ ａｎｇ ，Ｚ Ｈ Ａ ＮＧ Ｗ ｅｉ畅 Ｄｅ ｐ ａｒｔｍｅｎｔ ｏ ｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ，Ｂｅｉ ｊ ｉｎｇ Ｔ ｉａｎｔａｎ Ｈ ｏｓｐ ｉｔａｌ ， Ｃａｐ ｉｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ， Ｂｅｉ ｊ ｉｎｇ １０００５０ ，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ ：Ｚ ＨＡＮＧ Ｗｅｉ ， Ｅｍａｉｌ ： ｔｔｙｙｚｗ ＠ １６３畅 ｃｏｍ 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】 Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ； Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ； Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ； Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ
ＤＯＩ ：１０畅 ３７６０ ／ｃｍａ畅 ｊ畅 ｉｓｓｎ畅 ０２５４‐９０２６畅 ２０１３畅 ０９畅 ０２８ 基金项目 ：国家重点基础研究发展计划资助 （２０１１ＣＢ５０４１００ ） 作者单位 ：１０００５０ 首都医科大学附属北京天坛医院神经内科 通信作者 ：张巍 ，Ｅｍａｉｌ ：ｔ ｔｙｙｚｗ ＠ １６３畅 ｃｏｍ
并进一步促进海马神经元的变性 、死亡 ；（２）脑低灌 注引起一氧化氮水平降低 ，引起血管结构发生变 化 ，使血管内皮细胞合成的一氧化氮进一步减少 ， 加剧了脑低灌注 ，形成恶性循环 ，最终导致脑代谢 紊乱 ，其一方面使淀粉样前体蛋白 （Ａ ＰＰ ）分解异 常 ，导致 Ａβ 沉积 ，形成老年斑 ，另一方面使 ｔａｕ 蛋 白发生异常磷酸化 ，形成双股螺旋细丝 ，导致神经 原纤维缠结的形成［１］ 。
三 、高胆固醇与 ＡＤ １畅 高胆固醇损伤胆碱能系统 ：在一项血中胆 固醇水平与 ＡＤ 病理关系的研究中 ，用含 ５％ 胆固 醇的食物喂养小鼠 ，５ 个月后发现小鼠 Ｍ ｅｙｎｅｒｔ 基 底核胆碱能神经元的数量明显减少 ，表明血中高胆
固醇水平与 ＡＤ 的病理改变有关 ，并且大脑皮层胆 碱能神经递质的水平明显降低［１３］ ，使小鼠的视空 间能力明显受损 。
二 、糖尿病与 ＡＤ 研究发现 ，糖尿病也能促进 ＡＤ 的发病 。 流行 病学调查显示 ，２ 型糖尿病患者发生 ＡＤ 的风险是 非糖尿病患者的 １畅 ４ ～ ４畅 ３ 倍 。 最近 Ｒｏｂｅｒｔｓ 等［７］ 对 １４５０ 例认知功能正常的老年人随访 ４ 年以确定 轻度认知障碍（Ｍ ＣＩ）的危险因素 ，发现 ２ 型糖尿病 能增加 Ｍ ＣＩ 发病风险 ，糖尿病能显著增加男性患 者遗忘型轻度认知障碍（ａＭ ＣＩ）和多领域遗忘型轻
阿尔茨海默病 （Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ，ＡＤ ）是 常见的神经变性疾病 ，发病率随增龄升高 ，其主要 病理变化为大脑皮层弥漫性萎缩 ，以 β‐淀粉样蛋白 （Ａβ ） 为主要成分的老年斑 （ＳＰ ）和以过度磷酸化 的 ｔａｕ 蛋白为主要成分的神经元纤维缠结（Ｎ ＦＴ ） 。 以往认为 ，ＡＤ 的发病与遗传 、环境因素 、氧化应 激 、神经免疫炎症 、线粒体功能障碍及胆碱能递质 系统功能紊乱等有关 。 近年研究发现 ，高血压 、糖 尿病 、高胆固醇血症 、高同型半胱氨酸血症 、吸烟及 饮酒等与 ＡＤ 有关 ，本文将对上述因素在 ＡＤ 发病 中的作用及机制的研究现状进行综述 。
４畅 高 胆 固 醇 能 增 加 血 脑 屏 障 的 通 透 性 ： Ａｃｈａｒｙａ 和 Ｌｅｖｉｎ［１８］ 采用免疫球蛋白 Ｇ （ＩｇＧ ）作为 检测糖尿病和高胆固醇血症对血脑屏障通透性的 生物标志物 ，结果发现糖尿病和高胆固醇血症增加 血脑屏障通透性 ，优先损伤皮层锥体细胞 。
四 、高同型半胱氨酸与 ＡＤ １畅 同型半胱氨酸 （Ｈｃｙ ）水平升高增加 ＡＤ 的 发病风险 ：对 ６０ 岁以上人群的研究发现 ，当血中 Ｈｃｙ 水平高于 １４ μｍｏｌ／Ｌ 时 ，ＡＤ 的发病率较 Ｈｃｙ 水平正常者增加 １ 倍 。 回顾性研究结果提示 ，ＡＤ 患者血 Ｈｃｙ 水平为 １６畅 ３ ～ ２３畅 ５２ μｍｏｌ ／Ｌ ，而年龄 匹配的健康对照组为 １１畅 ５ ～ １６畅 ４μｍｏｌ／Ｌ ，ＡＤ 组 明显高于对照组［１９］ 。 前瞻性研究结果提示 ，高同 型半胱氨酸血症 （Ｈ Ｈｃｙ ）与 ＡＤ 有关 ，其中 １ 项对 女性人群随访了 ３５ 年 ，发现中年 Ｈ Ｈｃｙ 是晚发性 ＡＤ 的独立危险因素［２０］ ；另 １ 项研究对 Ｍ ＣＩ 和 ＡＤ 患者进行随访 ，发现 Ｈ Ｈｃｙ 能预测从 Ｍ ＣＩ 向 ＡＤ
１畅 葡萄糖代谢降低导致 ｔａｕ 蛋白过 度磷酸 化 ：葡萄糖代谢降低使脑血管发生动脉粥样硬化 ， 导致管径变窄 ，引起脑灌注不足及能量供应障碍 ， 加速 ＡＤ 病理变化的形成 。 ｔａｕ 蛋白通过氨基糖 化修饰作用反向调节磷酸化 ；在一项对葡萄糖代谢 与 ｔａｕ 蛋白过度磷酸化关系的研究中发现 ，葡萄糖 代谢降低导致 ｔａｕ 蛋白氨基糖化修饰作用下降 ，导 致 ｔａｕ 蛋白磷酸化异常增加 ，促进 ＡＤ 的发生［９］ 。
目前研究认为高血压对不同年龄段认知功能 影响呈 Ｕ 型曲线［６］ ，中年期高血压增加 ＡＤ 的发 病风险 ，并参与海马神经元的变性死亡 、老年斑及 神经原纤维缠结等 ＡＤ 病理变化的形成 ，因此 ，有 效地控制中年期高血压可预防 ＡＤ 的发生 ；老年期 低血压增加 ＡＤ 的发病风险 ，提高舒张压可降低 ＡＤ 的发病风险 。
４畅 皮质醇浓度升高与海马萎缩及认知功能障 碍有关 ：在糖尿病模型大鼠中 ，其血中皮质醇水平 升高 ，并影响神经组织的发育及突触的可塑性 ，从 而导致学习和记忆障碍 。 在长期未经控制的糖尿 病患者中 ，研究也发现其血中皮质醇水平升高 、认 知功能下降［１１］ 。 在 ＡＤ 患者 ，增高的皮质醇水平 与海马萎缩的范围和认知功能衰退的程度呈正相 关［１２］ 。 因此 ，根据上述研究 ，我们推测糖尿病患者 出现认知功能障碍可能与皮质醇水平升高有关 。
２畅 高胆固醇使 Ａβ１‐４２ 及磷酸化 ｔａｕ 蛋白的 生成增多 ：通常情况下 ，脑内胆固醇主要是由自身 的星形胶质细胞合成 ，而不是从血中摄取胆固醇 ， 因此 ，脑内胆固醇的含量与血中胆固醇的水平无 关 。 脑内胆固醇的降解是一种主动过程 ，其降解产 物 ２４‐羟‐胆固醇不能通过血脑屏障 。 然而 ，ＡＤ 患 者由于血脑屏障破坏 ，致使胆固醇进入脑内 ，在细 胞内可刺激 γ‐分泌酶 ，使其活性增强 ，导致 Ａ ＰＰ 及 Ａβ１‐４２ 生成增多 ，这在高胆固醇饮食喂养的小鼠 脑内得到证实 ，他汀类药物能抑制 ２４‐羟‐胆固醇的 形成 ，减少 Ａβ１‐４２ 的生成［１４］ ；此外 ，高胆固醇还可 使脑内 ｔａｕ 蛋白及磷酸化 ｔａｕ 蛋白的水平明显升 高 。 高胆固醇与 ＡＤ 病理改变的相关性为使降低 胆固醇成为 ＡＤ 预防和治疗的方法提供新思路 。
３畅 降低 Ｈｃｙ 可改善认知功能障碍 ：最近研究 发现 ，伴有 Ｈ Ｈｃｙ 的人 Ａ ＰＰ 转基因小鼠经过 ２ 个 月的降 Ｈｃｙ 治 疗 后 ，认 知 功 能 障 碍 得 到 明 显 改 善［２２］ ；在一项对 ８１８ 例年龄 ５０ ～ ７０ 岁伴有 Ｈ Ｈｃｙ 的老年人随机进行叶酸或安慰剂治疗的研究中 ，３ 年后发现叶酸治疗组患者的认知功能明显好于对 照组［２３］ 。 但是认知功能下降的原因包括环境 、老 化等多因素作用 ，目前临床研究认为增加叶酸和维 生素 Ｂ６ 能降低 Ｈｃｙ 水平 ，但是不能降低 ＡＤ 发 病［２４］ 。 推测 Ｈ Ｈｃｙ 已经造成的脑内 ＤＮ Ａ 甲基化 减少 ，并不能通过补充叶酸和维生素 Ｂ６ 得到改 变 ，因此 ＤＮＡ 甲基化减少更可能是一种生物标志 而非危险因素 。
２畅 Ｈ Ｈｃｙ 参与 ＡＤ 发病的可能机制 ：研究发 现 ，Ｈ Ｈｃｙ 可能通过以下机制参与 ＡＤ 的发病 ：（１ ） 主要是通过 ＤＮ Ａ 甲基化减少损伤脑内血管系统 ， 损伤神经元 ，促进早老素和 Ａβ 形成 ；（２ ）ＤＮ Ａ 甲 基化损伤 ＢＢＢ 通透性 ，导致神经元死亡和认知功 能下降 ；（３）ＤＮ Ａ 甲基化引起的神经免疫炎症反应 减弱抗氧化剂的作用 ；（４ ）直接诱导大脑皮层胆碱 能神经元发生凋亡 。
２畅 胰岛素降解酶缺陷导致 Ａβ 沉积 ：胰岛素降 解酶（ＩＤＥ）是降解胰岛素的关键酶 ，也与 Ａβ 的清 除有关 。 ＩＤＥ 既可与胰岛素 结合 ，又可与 Ａβ 结 合 ，但与前者的亲和力明显高于后者 ，因而在高胰 岛素血症的环境中 ，ＩＤＥ 倾向与胰岛素结合 ，从而 导致与 Ａβ 的结合减少 ，使 Ａβ 清除降低 、在脑组织 中大量沉积 。 采用 ＩＤＥ 缺陷小鼠进行研究发现 ， ＩＤＥ‐／‐ 小鼠对 Ａβ 的清除比正常小鼠降低 １０％ ～ ６５％ ，表明 ＩＤＥቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ在 Ａβ 的沉积中发挥重要作用 。
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中华老年医学杂志 ２０１３ 年 ９ 月第 ３２ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ ，Ｖｏｌ畅 ３２ ，Ｎｏ畅 ９
度认知障碍 （Ｍ ＤａＭ ＣＩ）的发病率 。 将两种 ２ 型糖 尿病小鼠模型 ——— 先天性肥胖小鼠和自发性糖尿 病小鼠与 Ａ ＰＰ 转基因小鼠杂交 ，在 Ａ ＰＰ ＋ ‐先天性 肥胖小鼠和 Ａ ＰＰ ＋ ‐自发性糖尿病两种小鼠中均发 现糖尿病能加重认知功能障碍 ，糖尿病可能通过以 下机制与 ＡＤ 相关［８］ 。
一 、高血压与 ＡＤ １畅 中年期高血压增加 ＡＤ 的发病风险 ，并参 与 ＡＤ 病理特征的形成 ：高血压不仅是脑血管病的 危险因素 ，也与 ＡＤ 的发生有关 。 在一项包含了 ３７０７ 例日本人和美国人的 Ｈｏｎｏｌｕｌｕ‐Ａｓｉａ 研究中 发现 ，中年期未经治疗的收缩期或舒张期高血压与 ２５ 年后痴呆的发病有关 ，并与患者的脑萎缩 、老年 斑及神经原纤维缠结的形成有关 ，此研究推测其原 因可能为 ：（１）高血压导致动脉粥样硬化和微血管 病变 ，造成脑灌注不足及能量供应障碍 ，使海马神 经元变性 、死亡 ；同时 ，中年期高血压也使局部蛋白 质合成异常 ，导致神经递质紊乱 、胆碱能受体缺失 ，
３畅 胰岛素信号通路受损与认知障碍有关 ：研 究发现 ，ＡＤ 患者脑中胰岛素信号通路受损 ，如胰 岛素‐磷酯酰肌醇 ３ 激酶‐蛋白激酶 Ｂ 信号通路相 关因子的水平及活性均下降 。 在 ＡＤ 患者的尸检 研究中发现 ，脑中胰岛素 、胰岛素样生长因子‐１ 的 水平及胰岛素受体的活性均下降 ，且与认知障碍的 严重程度呈正相关［１０］ 。
中华老年医学杂志 ２０１３ 年 ９ 月第 ３２ 卷第 ９ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１３ ，Ｖｏｌ畅 ３２ ，Ｎ ｏ畅 ９
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的转化及 ＡＤ 患者认知功能的进行性衰退［２１］ 。 但 是 ，这些临床研究并不能确定 Ｈ Ｈｃｙ 在神经变性 病中的作用 ， Ｈ Ｈｃｙ 究竟是 ＡＤ 的危险因素还是 认知功能下降的一种生物学标志仍然存在争议 。
２畅 老年期高舒张压可降低 ＡＤ 的发病风险 ： 老年期低血压与 ＡＤ 有关 。 一项对 ７５ 岁以上老年 人进行的 ６ ～ ９ 年的随访研究发现 ，低血压不仅促 进 ＡＤ 的发生 ，而且加重 ＡＤ 的临床症状［２］ ，其原 因可能为 ＡＤ 的发病存在较长的潜伏期 ，神经元的 进行性变性使血压的自动调节能力受损 ，导致血压 下降 ，低舒张压可导致脑灌注不足 ，因此 ，ＡＤ 相关 病理改变损伤了血压调节系统 ，引起血压下降［３］ 。 舒张压升高可提高脑灌注压 ，抵消已经出现的脑灌 注不足 。 因此 ，老年期舒张压升高可减低 ＡＤ 的发 病风险 ，这一观点在观察性和系统性回顾研究予以 证实［４‐５］ 。
３畅 高胆固醇激活小胶质细胞 ，导致神经免疫 炎症反应 ：以小胶质细胞激活为特征的神经免疫炎 症是神经变性疾病的重要机制之一 ，其产生的大量 神经免疫炎性因子和神经毒性因子成为神经元进 行性变性的潜在驱动力［１５］ 。 在 ＡＤ 患者老年斑的 周围发现了成簇分布的激活的小胶质细胞 ，并产生 多种 神 经 免 疫 炎 性 因 子 ，不 断 损 伤 胆 碱 能 神 经 元［１６］ ，导致认知功能进行性衰退 。 研究发现 ，高 水平的胆固醇能激活小胶质细胞 ，介导神经免疫炎 症反应 ，使脑内神经免疫炎症因子的水平升高［１７］ 。