肝性脑病

1 CA
H2CO3
NH 4
＋
氨对脑的毒性作用
1.干扰神经递质间的平衡 NH3↑
3、丙酮酸 ×
乙酰辅酶A ＋ 胆碱 乙酰胆碱↓ 柠檬酸
草酰乙酸 × 琥珀酸
NH3 ↑ 2、抑制γ-氨基丁酸 1、α -酮戊二酸 NADH NAD ＋NH3↑
＋NH3↑ 谷氨酸↓ ATP 谷氨酰胺↑
2.干扰脑细胞能量代谢
抑制性神经递质↑ （γ -氨基丁酸、谷氨酰胺）
脑功能 抑 制
3.干扰神经细胞膜离子转运 ①NH3抑制Na+-K+-ATP酶活性。 ②NH3与K+竞争进入胞内。
NH3 K+ K+
细胞
Na+
Na+-K+ATP酶 Na+

2、GABA学说
主要论点


GABA是主要的抑制性神经递质
正常时血中GABA由肠道菌合成，被肝清除 肝衰时，GABA↑＋血脑屏障通透性↑，入脑↑ 进展 GABA-A受体复合物与配体结合能力变化和 内源性GABA-A受体变构调节物质浓度增加有关。
生理情况下体内氨的来源
①食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 ②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 ③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 ④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨 2.氨的清除 ①肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外
②肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出
脂溶性 NH3 + H+
NH4+ 水溶性
血氨升高的原因
一 氨中毒学说
提出依据

80%的肝昏迷患者血氨升高 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白 质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑 电图改变 临床上，病人降血氨后，症状减轻或消失



动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝性脑病
中心论点
氨生成过多
肝功能严重障碍
氨的清除不足
血氨水平升高 脑功能障碍 进入脑组织中氨增多
肾血管收缩 功能性肾衰竭
肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图
血液 肾小管上皮细胞 管腔
H+
NH3
NH4+
酸中毒时
血液
肾小管上皮细胞 管腔 OH-
NH3
碱中毒时



掌握： 肝性脑病的概念、氨中毒学说。 假性神经递质学说、血浆氨基酸失衡学说和 GABA学说。 熟悉： 肝功能不全的概念。 了解： 肝脏疾病的常见病因和机制，肝脏细胞与肝 功能不全的关系，肝性脑病的防治原则。肝 肾综合症的概念、病因、类型和发病机制。
门脉高压症
1.假小叶、肝实质纤维化 直接压迫门静脉
门静脉回流受阻
门静脉压↑
胃底静脉曲张
腹壁静脉曲张
二、肝性脑病的发病机制
急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代 偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的 代谢和功能障碍。 ◆氨中毒学说
◆假性神经递质学说 ◆血浆氨基酸失衡学说 ◆γ－氨基丁酸学说
5-羟色胺↑ 苯乙醇胺
羟苯乙醇胺
五 其他毒物在肝性脑病 发病中的作用

硫醇 短链脂肪酸 酚、吲哚
（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用
1、硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒 性
含硫氨基酸------HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺----酚 短链脂肪酸-----8个碳原子以下
抑制Na+-K+ATP酶 2 、毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用
色氨酸-----甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸
当前观点
•肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确
•基本倾向于上述四个致病机制 •各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病， 特别是高血氨的致病性非常重要
三、肝性脑病的诱发因素



氮负荷增加： 高蛋白摄入，消化道出血，肾功能 不全 血脑屏障通透性增强： 缺氧、水电紊乱、酸碱失衡 脑敏感性增强 镇静剂，麻醉剂，止痛剂等
四、肝性脑病防治的病理生理 基础
(一)去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血
慎用镇静剂和麻醉剂
保持大便通畅
（二）降低血氨
◆减少氨的生成和吸收
禁食蛋白质，饮食以糖类为主
左旋多巴 复方氨基酸溶液
（三）提供正常神经递质
（四）补充支链氨基酸
（五）肝移植
口服乳果糖增加肠道排氨
乳果糖
乳酸和醋酸
脑内假性神经递质生成机制示意图
假性神经递质引起
肝性脑病的机制
神经冲动 传递受阻
假性神经 递质↑
取代正常 神经递质
肝 性 脑 病
（四） 血浆氨基酸失衡学说
是假性神经递质学说的补充和发展
正常时：
支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 ～3.5 （BCAA) (AAA) 肝衰竭时： BCAA↓ / AAA↑＝0.6～1.2
HO HO
CHOHCH2NH2
CHOHCH2NH2
去甲肾上腺素
HO HO
苯乙醇胺
CHOHCH2NH2
HO
CH2CH2NH2
多巴胺
羟苯乙醇胺
正常及假性神经递质
肠
蛋白质 氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸） 肠道细菌的 脱羧酶 胺类（苯乙胺、酪胺） 门 V. 分解 清除
单胺氧化酶
体循环
脑
β-羟化酶
苯乙醇胺、羟苯乙醇胺
分 类
内源性肝性脑病 原因：重度病毒性肝炎、中毒性肝炎(药物、 毒物)引起肝细胞广泛坏死。 特点：起病急、很快进入昏迷状态、预后 差、常无诱因。 外源性肝性脑病 原因：各型肝硬化、肝癌晚期。 特点：起病缓慢、病程长、可反复发作、 常有诱因(因门脉高压，存在肝内、肝外 门—体分流)。
临床表现由轻到重：
氨的生成
氨的清除 （肝脏合成尿素）
氨的清除
正常情况下，氨的生成与清除处于平衡状态 氨的生成 肝功能障碍
1、氨清除不足
A.鸟氨酸循环障碍
氨+CO2 鸟氨酸
尿素
精氨酸
氨甲酰 磷酸盐
瓜氨酸
酶
精氨酸 代琥珀 酸
肝严重受损，酶活性
尿素
NH3
正常代谢
蛋白质
源自文库NH3
肝衰竭
血 NH3↑
B.门--体分流 氨绕过肝脏
氨的吸收
肠道pH
第三节 肝肾综合征
肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）肝硬化失代偿期或急 性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础 上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能
性肾衰竭。
一、病因和类型
肝性功能性肾衰竭 (多数)：肾小管 正常、肾血流量 、GFR
肝性器质性肾衰竭 (少数)：多见于急 性肝功能衰竭，肾小管急性坏死
脑干网状结构
上行激动系统功能 ◆维持大脑皮质的兴奋性
◆睡眠的周期与醒觉
网状结构神经递质
◆乙酰胆碱
◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT ◆γ－氨基丁酸，谷氨酸
脑干网状结构与意识
脑干（网状结构中的上行激动系统）
突触
间脑 大脑皮质
兴奋性
神经递质
假性神经 递质
醒觉状态
意识
1 、假性神经递质
苯乙醇胺和羟苯乙醇胺 化学结构与真性神经递质去甲肾上 腺素和多巴胺极为相似，但传递信息 的生理功能却远较去甲肾上腺素和多 巴胺为弱，故称之假性神经递质。
分期与临床表现
轻一 微期 性 格 、 行 为 改 变
（前驱期）
睡 二 眠 期 障 碍 、 行 为 失 常
（昏迷前期）
扑翼样震颤
昏三 睡期 、 精 神 错 乱
（昏睡期）
四期 肝性昏迷 （昏迷期）
肝性脑病的病因和分类
原因
病因 急性严重肝病 慢性肝病 伴门-体分流 机理 分类 肝脏不能处理 内源性脑病 毒性代谢产物 毒性产物绕过 外源性脑病 肝脏
氨基酸失衡的机制
AAA 分解代谢↓ 肝 衰 竭
血AAA↑
胰高血糖素↑
胰岛素↑
组织分解代 谢↑ 血 脂肪肌肉 利用 BCAA↓
BCAA↑
氨升高
谷氨酰胺
AAA↑
BCAA↓
血脑屏障
色aa
羟化
苯丙aa
脱羧
酪aa 羟化×
多巴
脱羧
5-羟色氨酸
脱羧
苯乙胺 脱羧 ×
-羟 化 多巴胺↓
酪胺
-羟化
×
去甲肾上腺素↓
请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制
复习题：
肝性脑病病因和分类？ 肝功能衰竭患者血氨升高机制？
假性神经递质？

门体静脉分流术主要是将压力高的门 静脉系统血流通过吻合口流向压力低的 下腔静脉系统，从而降低门静脉压力， 达到预防出血或止血的目的，所以又称 其为降压手术。
遗传性因素 免疫性因素 营养性因素
肝功能不全 (hepatic insufficiency)
肝细胞损伤
代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能
黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、肝性脑病
肝性脑病
肝性脑病 【 hepatic encephalopathy 】 是指继发于严重肝脏疾患的中枢 神经系统机能障碍所呈现的精神、 神经综合症。
典型病例
患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐 、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消 瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染 ，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹 水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素 34.2mol/L，SGPT120u，血氨88 mol/L。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情 好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所 内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神 志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经 降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47 天，症状基本消失出院。
pH↓
pH↑
NH4+
NH4 的排出
管周毛 细血管
＋
＋
肾小管腔
Na
＋
近端肾小管
CO2＋H2O H2CO3
＋
＋
Na＋ NH 4
＋
Cl
-
Na HCO3
1CA
HCO3 谷氨酰胺 1 谷氨酸
-
H
NH4 NH3
α-酮戊 二酸
酶
NH4Cl ＋ H NH3
＋
NH3 H
＋
Cl
-
Cl
-
H
HCO3
集合管
CO2＋H2O
urea ×NH3
蛋白质
NH3
NH3↑
肝衰竭
↑ 血 NH3 ↑
门- 体分流
urea ×NH3
蛋白质
NH3
产生增多
血氨增高的原因
①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌 ↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑ ②肝肾综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内 细菌尿素酶作用→产氨↑↑ ③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑ ④肌肉收缩↑ →肌肉中腺苷酸分解↑ ⑤肾脏产生少量氨 ⑥肠道pH的影响 NH3
NH3 NH3
-酮戊二酸
NADH
谷氨酸
NAD
谷氨酰胺
ATP
（1）抑制丙酮酸脱氢酶系活性，乙酰辅酶A 、NADH生成 （2）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生
（3）谷氨酰胺的生成，ATP消耗过多，NADH生成 （4）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生
兴奋性神经递质↓ （谷氨酸、乙酸胆碱）
肝性脑病
肝脏的功能
消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收 代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢 生物转化功能：氨、药物、毒物 维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、 补体
一、肝脏疾病的常见病因和机制
致病因素
生物性因素 化学性因素
病因及疾病
甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细 菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫 杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、 硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中 枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒 肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、 I-III型高脂血症、酪氨酸血症等 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发 性硬化性胆管炎等 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等
昏迷
昏睡 精神错乱 行为异常 性格行为 轻微改变
肝昏迷=肝性脑病？
肝性脑病的发病机制
病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组 织并无明显特异的形态学改变, 进展主要受累细胞为星形胶质细胞。 患者神经精神异常是由脑组织功能 和代谢障碍所致
数种假说试图揭示其奥秘
肝硬化
门脉高压
门脉高压: 是指各种原 因引起的门静脉压力超 过正常。 门-体分流 门静脉高压 →门静脉与腹壁、食道、 直肠之间的体静脉的侧 支血管开放→静脉曲张 （如食道静脉曲张直肠 静脉曲张）→静脉破裂 出血。

氨增强GABA能神经活动
兴奋性下降 超极化状态
Cl- Cl-Cl Cl-
突触后神经元
GABA
突触前神经元 兴奋
突触前抑制
GABA进入中枢神经系统↑→脑突触后膜GABA受体↑， 并与之结合→细胞外氯离子内流↑→神经元呈超极 化状态→中枢神经系统功能抑制
（三）假性神经递质学说
假性神经递质学说
由于假性神经递质在网状 结构的神经突触部位堆积， 使神经突触部位冲动的传递 发生障碍，从而引起神经系 统功能障碍而导致昏迷。
二、肝肾综合征的发病机制
肾血管收缩 肾血流量↓
G F R↓
少尿、 内环境紊乱
肝功能衰竭
腹水 胃肠出血 利尿 腹腔放液
门脉高压 内脏血流↑
4、PGE2 ↓ TXA2↑
血容量↓
3、激肽释放 酶↓缓激肽↓
5 、 内 毒 素 6、内 皮素
1、交感-肾上腺髓质系 肾血流量↓ 统、肾素-血管紧张素 系统兴奋性↑ GFR ↓