18物质代谢调节和激素的作用机制

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4 激素的作用机制
第一信使：细胞外的信息分子
如激素、细胞因子
第二信使： 水溶性激素与靶细胞上的受体结合，
会引起一系列的变化，在靶细胞内产生另一类 信息分子，如cAMP、IP3、Ca2＋
激素：多细胞生物体内，协调不同细胞活动的化
学信使。
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分泌特点：
（1）内分泌： 内分泌细胞分泌激素，进入血液循环，
③受体—离子通道型
结构特点：受体由数个亚基组成，每个亚基均有胞外、 胞内和跨膜三个结构域，亚基的某些区段共同构成 离子通道。 信息传递：结合域与配体（激素）结合后，受体变构， 使通道开放或关闭，引起或切断离子的跨膜流动， 从而传递信号。 相关激素：Glu、γ-氨基丁酸（GABA）、Gly等
神经元的乙酰胆碱受体，由5个亚基在细胞膜内呈五边 形排列，围成离子通道壁。当它与乙酰胆碱结合时， 膜通道开放，膜外阳离子（Na+为主）内流，引起突 触后膜电位变化。
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酶的化学修饰调节
(chemical modification)
• 概念：
– 可逆的共价修饰(covalent modification) – 如：磷酸化与去磷酸化
• 特点：快速调节
– 酶具无活性（或低活性）和有活性（或高活 性）两种形式 – 放大效应 – 经济而有效
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肾上腺素 胰高血糖素
胰岛素
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②受体—酪氨酸蛋白激酶型（TPK） ★结构特点：跨膜糖蛋白，胞外部分构成结合域以结 合配体，中间有20多个疏水aa，构成单跨膜区，胞 内结构域具有酪氨酸蛋白激酶活性并有较多的可以 被磷酸化的酪氨酸残基。 ★相关激素：胰岛素及一些细胞生长因子（表皮生长 因子，EGF；血小板源生长因子，PDGF；集落刺激 因子I，CSF-I） ★信息传递： 激素与受体结合后，受体首先自身磷酸 化，然后进一步磷酸化其它效应蛋白。 28
第
18 章
18.4 激素的作用基质 18.4.1 信息分子与受体 18.4.2 主要的信息传递途径 18.4.3 不同信息传递间的联系
物质代谢调节和激素的作用机制
18.1 物质代谢的联系
18.1.1 沟通不同代谢途径 的中间代谢物
18.1.2 代谢物的相互转变
18.2 组织、器官代谢特点 18.3 代谢调节的机制 18.3.1 细胞水平的调节 18.3.2 激素水平的调节
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• cAMP－蛋白激酶A 途径 肾上腺素在促进糖元分解中的级联放大作用
31
32
细胞内受体途径：
甾醇类激素及少数含氮激素：糖皮质激素、盐 皮质激素（醛甾酮）、雌激素（雌二醇、孕 酮）、雄激素（睾酮）、甲状腺素等。 激素直接进入细胞，在胞质中与各自的受体结 合，激素—受体复合物穿过核膜，与各自特定 的基因调控序列结合，启动转录。
0.02
乙酰乙酸
1.17
9
肌肉组织的物质代谢
• 糖代谢
– 静息时，合成肌糖原 – 剧烈运动时，无氧酵解，产生乳酸。（乏氧运动与 有氧运动）
• 脂代谢
– 脂肪是主要能源物质，还可利用酮体
• 氨基酸代谢
– 分解产生游离氨基酸，供其他组织利用 – 脱氨基：嘌呤核苷酸循环
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3 代谢调节的机制
• 代谢调节的一般原理
(+)
(+)
(-)
(+)
磷酸二酯酶
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP
5‘-AMP 磷酸化酶激酶
(+)
降 血 糖
(无活性)
A激酶 (无活性) A激酶 (活性)
(+)
磷酸化酶激酶 (活性) P
糖原合成酶a (活性)
(-)
P 磷酸化酶b (无活性)
升 血 糖
(+)
磷酸化酶a
P
糖原合成酶b
(无活性)
(活性) 18
酶量的调节
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①受体—与G蛋白偶联型
★结构特点：受体有胞外、跨膜和胞内三个结构域， 其中跨膜结构域多由七个跨膜区段组成。 ★信息传递：信息物质与细胞膜受体结合，受体变构， 通过G蛋白激活相应的效应蛋白（如AC、GC、PLC 等）。效应蛋白被激活后，可催化生成一些小分子 化学物质（如cAMP、cGMP、Ca2+ 等，第二信使， 胞内信使），后者引起细胞产生相应的生物效应 （级联效应）。 ★G蛋白：是一大类具有信号传递功能的GTP结合蛋 白，一般定位于 胞浆侧，在联系细胞膜受体与效应 蛋白质中起重要作用。
F -1 , 6 -B P
{
A MP , A DP F -1 , 6 -B P F -2 , 6 -B P
3-P-甘油醛
P二羟丙酮 丙 二 酰 C oA ( -)
P EP P A激 酶 P EP 羧 激 酶 PA
( -)
A A {胰TP ,血la 素 高 糖 乙 酰 C oA F -1 , 6 -B P ( -) ( +) N AD H , AT P , A MP ( -)
• 特点：迟缓调节
• 酶蛋白合成的诱导与阻遏：诱导剂、阻 遏剂
– 底物、产物、激素、药物
• 酶蛋白降解：蛋白水解酶
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二、激素水平的代谢调节
胰高血糖素
• 糖代谢
– 促进糖原分解，促进糖异生
• 脂代谢：促进脂肪分解（激活HSL）
• 蛋白质代谢：促进蛋白质分解
• 故胰高血糖素又称促进分解激素
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三、整体调节
3
物质代谢的相互联系
• 能量代谢上的相互联系 • 糖代谢与脂代谢的相互联系 • 糖代谢与氨基酸代谢的相互联系
• 脂代谢与氨基酸代谢的相互联系
• 核酸代谢与糖、脂和氨基酸代谢的相互联系
4
糖 G-6-P 5-P 核糖 核酸 脂肪 磷酸丙糖 PEP
Ala Cys Gly Ser Thr Trp
甘油
脂肪酸
– 底物的可利用性 (substrate availability) – 辅助因子的可利用性(cofactor availability)
• ATP 、ADP、NADH等
– 产物的移除(remove of product) – 酶活性与酶量的调节：别构调节 (allosteric regulation)；共价修饰调节(covalent modification)；酶含量的调节
– 所催化的反应速度最慢
– 催化单向反应（或非平衡反应）
– 受多种效应剂的调节
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关键酶的别构调节
(allosteric effector)
• 概念
– 别构调节、别构酶、别构效应剂
• 机制
– 别构酶：调节亚基、催化亚基 – 别构效应剂：底物、产物、小分子代谢物
• 生理意义：快速调节
– 使代谢物生成不致过多；使能量得以有效利 用；使不同代谢途径相互协调
丙酮酸 乙酰-CoA 乙酰乙酰-CoA 酮体
Ile Leu Trp
草酰乙酸 柠檬酸 Asp Asn TAC α -酮戊二酸 Phe Tyr 延胡索酸
Leu Lys Phe Tyr Trp
Glu
Arg Gln His Pro
琥珀酰-CoA
Ile Met Ser Thr Val
5
2
组织、器官代谢的特点及联系
转运至靶细胞，产生激动效应。 （2）旁分泌： 部分细胞分泌激素，通过扩散，作用于 邻近的细胞。 （3）自分泌： 细胞分泌的激素对自身或同类细胞发挥 作用。 （4）外激素： 从体内分泌，排出体外，通过空气、水 等传插，引起同种生物产生生理效应
激素分类：
– 含氮激素： （肽类、蛋白质类） – 类固醇激素： (肾上腺激素、性激素) – 脂肪酸类激素： （前列腺素）
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肝脏的物质代谢
• 糖代谢
– 糖原合成与分解；糖异生
– 维持血糖浓度稳定
• 脂代谢
– 脂肪酸氧化供能；合成酮体；脂肪的合成 • 氨基酸代谢 – 氨基酸合成与分解；清除血氨(尿素循环)
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饱食与饥饿时血中能源物质浓度(mmol/L)
饱食 葡萄糖 β-羟丁酸 5.0 饥饿(5-6周) 4.49 6.67
各组织依赖的主要能源物质
葡萄糖 红细胞 脑 骨骼肌 肝脏 + + +(剧烈运动) + +(休息时) +
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游离脂肪酸
酮体
+ +
组织、器官的代谢特点及联系
• 肝（代谢枢纽）：糖原的合成与分解、糖 异生；脂酸β-氧化、酮体生成、脂肪及胆 固醇合成；尿素生成 • 脑：能源物质（葡萄糖、酮体） • 肌肉组织：氧化脂酸、无氧酵解 • 红细胞：糖酵解 • 脂肪组织：合成、储存及动员脂肪 • 肾：糖异生、生成酮体
18.3.3 整体水平的调节
1
1 物质代谢的联系
代谢途径的分类
• 直线反应：如由乙酰CoA合成胆固醇 • 分支反应：枢纽点（如乙酰CoA） • 循环反应：如TAC、鸟氨酸循环
B S A M 底物 N O P T ZT C D E L ZL
中间产物
终产物
2
物质代谢的特点
• • • • • •
整体性 代谢调节 各组织、器官代谢各具特色 各种代谢物均具有各自共同的代谢池 ATP是机体能量利用的共同形式 NADPH是合成代谢所需的还原当量
G
己糖激酶 G -6 - P
( -)
{
G -6 - P 长 链 脂 酰 C oA
TG
H SL 甘 油 + F FA
( -)
胰岛素
( +)
胰高血糖素
糖原磷酸化酶 F -6 - P ( +) 胰高血糖素 F BP a s e
( -)
{
胰高血糖素 柠檬酸 A TP 3-P-甘油 脂 酰 C oA
P果糖激酶-1 ( +)
14
C
R
cA M P
C
+
C R
R · · R · ·
C
A激酶 （无活性）
A激酶
（活性）
柠檬酸、异柠檬酸
乙 酰 C oA羧 化 酶 ：
单体 (无 活 性 )
长 链 脂 酰 CoA
多聚体 (有 活 性 )
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胰岛素 ( +) G -6 - P as e 糖原合酶 糖原 U DP G G -1 - P
33
34
乙 酰 C oA 羧 化 酶
{ 脂 酰 C oA
胰高血糖素
( +) P A脱 氢 酶 系
( +) 柠 檬 酸
乙 酰 C oA
, 胰高血糖素
乙 酰 C oA , A TP
( +) P A羧 化 酶
乙 酰 C oA
柠檬酸合酶 柠檬酸
A TP , 长 链 脂 酰 C oA
草酰乙酸 T AC 异柠檬酸 异柠檬酸脱氢酶 α - KG α - KG 脱氢酶 ( +) ( -) N AD H , AT P A DP
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一、细胞水平的代谢调节
• 细胞内酶的隔离分布
– 胞液：糖酵解、糖原合成与分解、糖异生、脂 酸合成 – 线粒体：三羧酸循环、脂酸β-氧化、氧化磷酸 化 – 胞液和线粒体：尿素合成 – 胞液和内质网：胆固醇合成
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限速酶 (limiting velocity enzymes)
• 调节酶(regulatory enzymes)或关键酶 (key enzymes) • 特点
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④受体—转录因子型
★结构特点：位于细胞内， DNA结合蛋白。 ★信息传递：激素直接进入细胞内并与细胞内受体结 合，活化的激素—受体复合物转移入核内，与所调 控基因的特定部位结合，然后启动转录。 ★相关激素：类固醇激素及甲状腺激素。 ★甲状腺激素可能直接与核中的受体结合，该受体是 一种与双链DNA高度亲合的蛋白质。
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受体： 细胞中能识别特异配体（神经递质、激
素、细胞因子）并与其结合，从而引起各种生 物效应的分子，均称为受体。 受体的化学本质是蛋白质，在细胞表面的受体大 多为糖蛋白。
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• 根据分布分类：
质膜受体：糖蛋白，与水溶性的信息分子结合 细胞内受体：DNA结合蛋白，与亲脂性激素结合
• 受体配体结合后信息传递方式不同： 与G蛋白偶联的受体 具内在酶结构的受体 离子通道受体 细胞内受体
• 饱食状态(well-fed state)
– 饱食调节总效果：糖原合成 ，分解 ；糖分 解 ，糖异生 ；FA氧化 ，合成 ，有TG储存
• 饥饿状态(starved state)
– 糖分解 ，糖异生 ；FA动员 ，酮体生成 ， FA合成
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神经调节：整体的、最高级的调节。 激素调节：受神经调节控制。第二级调节。 酶调节：原始的、基本的调节。第三级调节。 酶水平的调节：酶活性调节（酶原激活、别构效应、共 价修饰）和酶含量（基因表达调控）