利血平的合成路线

利血平的合成路线

利福平的简介

利福平:（别名：甲哌利福霉素、力复平、利米定)

化学名:3-[[(4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉素

化学式：

分子式:C33H40N2O9

分子量:608.68

英文名: Rifampicin

主要用途:广泛用于轻度和中度高血压的治疗;降血压及安定药。也有用于精神病性躁狂症状。

基于E环策略的全合成

1、以Diels-Alder缩合为关键反应的Woodward路线

在利血平结构被阐明一年后，Woodward等就完成了其首次全合成，他们以l，4-对苯二醒(l)和戊二烯酸(2)为起始原料(sehemel)，经Diels-Alder缩合反应得到具有顺式稠合双环结构的加成物3，再经选择性还原、环氧化、分子内醋化和Meoein-Potmdorf-veriey还原,建立了3，5-氧桥和五环内醋，得到了不饱和酯7，其中所需的C3-R立体构型得以确立，接下来在2位立体选择性地引入甲氧基，这样就完成了E环五个相邻手性中心的构建。然后通过NBS溴代、氧化、脱溴和3，5-醚桥键断裂得到不饱和酮酸11，接下来经酯化、双羟化和高碘酸氧化断裂将E 环所需官能团逐一展现，得到关键手性砌块醛酯13，与6-甲氧基色胺通过Bischler-NaPieralski环化偶合构建了稠合的五环结构，再经还原亚胺离子得17，此时C3位处于α构型，而非利血平结构中的β构型，Woodward通过将C-16，C-18

位内酯化的方法增加环内张力将C3位构型扭转为非稳定的β构型，从而建立了利血平结构中所有的六个手性中心，接下来的酯化、(+)-樟脑磺酸拆分完成了利血平的全合成。

缺点：尽管Wbodward路线被视为有机合成的极高成就，但其仍存在一些薄弱环节，如:(1)通过繁琐的内醋化来完成3位立体构型的转变；(2)18位乙酸酷在最后阶段才转化为所需的三甲氧苯甲酸酷；(3)在全合成的最后才进行拆分。对于这些缺点，后来的研究者们作出了许多改进，有的将拆分步骤放在合成的最初阶段，拆分试剂有麻黄碱、奎宁、辛可尼丁、番木鳖碱等，有的改进了中间体的还原方法，其中法国化学家Velluz的改进最为成功，并实现了工业应用。

2、以de Mayo反应构建E环的Pearlman路线

在Woodward开拓性合成20年后，Pearlman报道了利用新奇的de Mayo反应来构建E环前体的利血平的第二条全合成路线(Scheme2)，该路线以1，4-二氢苯甲酸21为起始原料，经环氧化、开环、内酯化、甲基醚化、内酯开环得羟基酯25，其中利血平C16，C17，C18位的立体构型和所需官能团己得以建立，接下来与顺式丙烯酸内酯26缩合得到一对非对映异构体27和28，其中endo-27在光照下发生[2+2]环加成反应生成29，接下来断裂缩醛键、分子内酯化和Baeyer-vinager氧化得β-乙酞环丁烷酯31，在酸性甲醇中发生Aldol-内酯开环反应得具有利血平所需五个手性中心和官能团的缩醛32，经酯化得关键手性砌块33，33可经过与Woodward路线中相似的步骤得到利血平。

该路线虽总收率低于1%，但由于原料价廉易得，中间体分离容易，仍不失为一个实用的合成路线。

3、以双Michael加成为关键反应的Stork路线

Stork于1989年报道了(-)-利血平的第一条立体专一性全合成路线，该路线以(S)-3-环己烯基甲酸34为原料(scheme3)，经碘代、环氧化、硒化、脱硒成烯醇39，再经氧化转变为双Michael加成反应的前体烯醇锂盐41，与二甲基硅基丙烯酸酯42发生双Michael加成反应得具有五个所需手性中心的双环酮43，接下来将硅基转化为羟基，环酮经Baeyer-Vinager氧化得内酯48，再经一锅煮的内酯开环还原反应得对映纯的关键手性砌块羟基醛50，50与六甲氧色胺14缩合并经过一个strecker反应构建D环生成小氨基腈51，当直接在乙腈中热解51时，氰基脱离形成一个紧密离子对，叫垛基的α位碳从平伏位进攻烯胺离子，生成了C3-α构型的异利血平醇54，而当在溶剂中加入银盐AgBF4，或当反应在盐酸中进行时，紧密离子对被打破形成自由离子对中间体53，吲哚基的α位碳就从轴向位进攻烯胺

离子，生成C3-β构型的利血平醇55，再酯化就完成(-)-利血平的全合成。

Stork路线简洁、高效，并且解决了合成中C3位的立体定位显得更为令人瞩目。

4、以系列自由基环化为关键反应的Fraser-Reid路线

1994年，Fraser-Reid小组报道了一条立体专一性的(-)-利血平全合成路线(Scheme4)，该路线以D-葡萄糖的衍生物56为起始原料，经水解、对甲苯磺酸酯化和碘代生成碘代物57，接下来通过与三丁基丙烯酸酯进行自由基偶联引入丙烯酸酯基得到58，然后4位水解并引入一个带溴甲基的硅基作为自由基环化的前体，在AIBN的引发下发生两次高度区域选择性和立体选择性的自由基环化，生成笼状分子61，其中利血平E环所需的三个手性中心已得以建立，接下来通过Tamao氧化脱硅基得二醇62，62中的酯基通过硅基保护、LAH还原、甲磺酸酯化、硒氧消除和脱硅保护得两个差向异构体63和64的混和物，其中所需的64经David区域选择性臭氧氧化得酮65，再经一立体选择性还原得二醇67，这样，Woodward醛酯13中所需的五个手性中心就得以建立起来，接下来通过一系列官能团转化，如:羟基保护、缩醛断裂引入侧链和PDC氧化、O3氧化引入酯基和醛基得到Woodward醛酷13，最后与6-甲氧色胺偶联得就完成(-)-利血平的立体专一性全合成。

Fraser-Reid路线步骤较长，操作繁琐，但显示了自由基环化反应在建立复杂立体结构中的巨大潜力。

5、以分子内Diels-Alder环化为关键反应的Liao路线

1996年台湾学者Liao报道了一条制备(±)-利血平的简洁路线，以烯丙醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲醋73为起始原料(scheme5)，经一个氧化偶联得隐藏的邻苯二醒中间体96，紧接着发生分子内[4+2]环加成反应生成双环酮75，再NaBH4还原得一对差向异构体混和物endo-76和exo-77，其中exo-77经Michael加成、Swem氧化得一对异构体79和80，80经SmI2还原成醇81，将羟基保护为对甲苯磺酸酯后再Baeyer-Viiliger氧化得内酯82和83的混和物，83经还原开环得

Stork醛50，接下来按Stork路线中的操作就完成(±)-利血平的全合成。