糖尿病治疗历史及糖尿病重要指南解读

第一步
第二步
第三步
次选方案：尚未充分验证的治疗
生活方式 + 二甲双胍 + 吡格列酮 无低血糖 水肿 骨质流失 生活方式+二甲双胍 + GLP-1激动剂 无低血糖 体重降低 恶心/呕吐 生活方式+二甲双胍 + 吡格列酮 + 磺脲类药物
生活方式+二甲双胍 + 基础胰岛素
首选治疗方案的优劣比较
方法
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
效果 （降低A1C%） 1.0-2.0
Diabetes Care, volume 31, number 11, November 2008
次选方案及其他治疗药物的降糖效果比较（A1C）
药物
效果 （降低A1C%）
大血管 保护作用
无低血糖
维持体重
耐受性好
方便使用
α糖苷酶抑制剂
0.5~0.8
√
-
√
×
√
格列奈类 其它疗法 （缺少证据） 普兰林肽
ADA指南的糖尿病全面治疗内容
• • • • • • •
起始评估 糖尿病的管理 血糖控制 综合药物治疗 自我管理 医学营养治疗 体育锻炼
• • • • • •
心理评估与治疗 难控血糖的处理 低血糖的治疗 并发症的处理 肥胖的手术治疗 免疫接种
Standards of Medical Care in Diabetes — 2011
•
胰岛素提取成功—— J.J.R.Macleod&Fredrick Banting （加拿大）（1923年诺贝尔奖）
《新英格兰医学杂志》发表中国糖尿病调查结果
• 2010年5月，《新英格兰医学杂志》发表中 华医学会糖尿病学分会“中国糖尿病和代谢 综合征研究组”关于我国糖尿病患病率调查 的结果
• 我国20岁以上人群中男性 和女性糖尿病的患 病率分别达10.6% 和8.8% • 总体患病率已达9.7% • 同期糖尿病前期的患病率高达15.5%
二甲双胍
首选方案中三种药物导致低血糖的风险比较
应用磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素治疗后发生低血糖的风险比较
降糖药 磺脲类 √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ 二甲双胍 胰岛素 试验组 样本量 392(19.4) 151(7.5) 7(0.4) 526(26.0) 17(0.8) 53(2.6) 19(0.9) 对照组 样本量 1213(16.7) 1383(19) 4(0.1) 1194(16.4) 3(0.04) 54(0.7) 22(0.3) 原始OR ( 95% C I ) 2.86(2.31-3.55) 1.0(基准) 14.9(4.1-54.5) 4.07(3.33-4.98) 50.5(14.4-176) 8.72(5.63-13.5) 8.61(4.47-16.6) 校正后OR ( 95% C I ) 2.79(2.233.50) 1.0(基准) 16.5(4.2-65.0) 4.04(3.274.98) 39.0(11.2-142) 8.73(5.4913.9) 8.86(4.4717.6) P值
•
在美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）的强化治疗组中，低血糖发病率 为每100人每年发生61例
•
当开始使用胰岛素治疗时，应立即或逐渐停用胰岛素促泌剂（磺脲类和格列 奈类药物）
胰岛素治疗的前提——自我监测血糖 (SMBG)
• • SMBG是指从治疗开始每天检测空腹和餐前血糖水平 SMBG对调整用药具有极其重要的指导作用，其在摸索胰岛素用 量时的作用尤其突出 • • 使用胰岛素治疗时，每天SMBG的次数应当在3次以上 如果口服降糖药中不含有磺脲类及格列奈类药物，因不易引起 低血糖，所以通常不需要SMBG
American Diabetes Association
Diabetes Care, volume 34, Supplement1, January 2011
治疗的目标——A1C<7%
• • • • A1C>7%应作为一个开始用药或者改变治疗方案的分水岭 A1C控制目标一般推荐<7% 应当根据实际情况权衡利弊进行个体化治疗并确定A1C控制目标 考虑预期寿命、低血糖风险、是否存在心血管系统病变（CVD）等情况 制定治疗目标和计划
美国糖尿病控制 与并发症研究
（DCCT）
降糖目标
（A1C<7%）
英国糖尿病前 瞻性研究
（UKPDS）
斯德哥尔摩糖尿 病研究
（Stockholm）
熊本研究（
Kumamoto）
慢性微血管和神经并发症发病率
2型糖尿病的综合药物治疗原则
ADA/EASD在最新的共识中指出 • • • 糖尿病的治疗必须从确诊时立即开始 初始治疗为生活方式干预的同时服用二甲双胍 当无法达到目标A1C水平时，其它药物必须在基础治疗的基石 上加用
• 我国总糖尿病患病人数达9千2百万以上 • 糖尿病前期人数达1亿4千8百万以上
该调查给我们的启示
糖尿病已经在我国成为一个达到广泛流行 程度的疾病
中华医学会认为
• 糖尿病是一种可防和可治的疾病 • 落实对糖尿病高危人群的筛查 • 对糖尿病前期的患者进行生活方式干预 • 加强对糖尿病的早期诊治和管理
<0.0001 — <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001
结论：磺脲类药物能显著提高发生低血糖的风险，与使用二甲双胍的优势比为2.79
Metformin, Sulfonylureas, or Other Antidiabetes Drugs and the Risk of Lactic Acidosis or Hypoglycemia
Standards of Medical Care in Diabetes — 2011
American Diabetes Association
Diabetes Care, volume 34, Supplement1, January 2011
ADA/EASD指南对优秀降糖药的标准
ADA/EASD共同指南认为 优秀的降糖药除了具有降糖效果，还应具有以下效果 减少慢性并发症 安全性高 耐受性好
•
同磺脲类类似，同样有增加体重的风险
•
有发生低血糖的风险，虽然发生率较磺脲类略低
降糖治疗之—— DPP-4抑制剂
• 可以增强葡萄糖介导的胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素 的分泌 对体重无影响且相对较易耐受 • 降低A1C水平的值为0.5~0.8% • 单药治疗不会引起低血糖
AACE/ACE根据不同的A1C，指南制定了3种不同的治疗方案
0.5~1.5
√
×
×
√
×
0.5~1.0
√
-
√
×
√
DPP-4抑制剂
0.5~0.8
√
-
√
√
√
次选方案 （尚未充分验证的方案）
噻唑啉二酮类（吡格列酮） GLP-1激动剂（艾塞那肽）
0.5~1.4 0.5~1.0
√ √
√
-
×
√ √
降糖治疗之—— GLP-1激动剂
•
易与β细胞上的GLP-1受体紧密结合，增强葡萄糖介导的胰岛素分泌，主 要降低餐后血糖
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二甲双胍（Metformin）的历史
由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸
2006 2005 2004 2002 1998 二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药——ADA/EASD 二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石——IDF 欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童 二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化——NIDDK的DPP “二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖 尿病并发症及死亡率。”—— UKPDS 二甲双胍首次在临床上使用 提取胍类物质 山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）
优势
缺点
大血管保护 作用
无低血糖
维持体重
耐受性好
方便实行
生活方式
效果宽泛
√
胃肠道刺激 肾功能不全慎用
√ √
√ √
√ √
× √
1.0-2.0 二甲双胍
不影响体重
√
1.0-2.0 磺酰脲类
起效快
引起体重增加 易发生低血糖
√
×
×
√
√
胰岛素
1.5-3.5
无剂量限制 起效快
需多次注射和检测 血糖 易致低血糖 价格昂贵
•
可能与胰腺炎相关
降糖治疗之—— α糖苷酶抑制剂
•
降糖效果为降低A1C约0.5~0.8%
•
由于大量碳水化合物流向结肠，通常可导致大量产气和胃肠道症状
•
25%~45%的临床试验对象因此而停止服用α糖苷酶抑制剂
降糖治疗之—— 格列奈类
•
与磺脲类同属胰岛素促泌剂
•
降糖效果为降低A1C约1.5%
•
药效持续时间短，故需增加服药频次
治疗目标： A1C≤6.5%
调整生活方式
未服药
TZD
治疗中
单药治疗
α糖苷酶抑制剂
有症状 双重治疗
二甲 双胍
GLP-1激动剂 或 DPP4抑制剂 或 TZD 磺脲类或格列奈类
无症状
GLP-1激动剂 或DPP4抑制剂 + TZD GLP-1激动剂 或DPP4抑制剂
二甲双胍
TZD
DPP-4抑制剂
√
×
×
√
×
二甲双胍相关的临床经验及科研结果
主要作用：降低肝糖输出，同时降低空腹血糖 单独使用二甲双胍可以将A1C水平降低1.5% 单独使用二甲双胍治疗通常不会发生低血糖 二甲双胍在患有糖尿病前期患者中也能安全使用 英国糖尿病前瞻性研究显示，二甲双胍治疗可改善心血管系统疾病的预后 由于肾功能不全的患者服用二甲双胍可增加乳酸中毒的风险，所以它被认 为是二甲双胍的一个禁忌证，但研究发现其发生的几率为1/10万 • 只有当肾小球滤过率降至30ml/min以下时，二甲双胍才可能产生危害
• • •
有关的数据较少，该药物降糖效果为降A1C 0.5~1% 代表药物为艾塞那肽，可抑制胰高血糖素分泌并降低胃动力 该药无低血糖副作用，但与胃肠功能紊乱高度相关，30~45%使用该药 的患者出现恶心、呕吐、腹泻等症状；依泽那太在用药6个月后可使体重 降低2~3kg ，其中部分原因可能与胃肠道副作用有关
国际权威糖尿病指南综合解读 糖尿病治疗历史及 糖尿病重要指南综合解读
糖尿病的历史
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消渴症 ——《黄帝内经》（400 B.C.） 糖尿病（Diabetes Mellitus）—— Thomas Willis （英格兰，1674 ）
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高血糖 ——Claude Bernard （法国，1859）
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胰岛素的发现——Jeande Meyer （比利时，1909）
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半足量即可获得最大降糖效果，所以应当避免更高的使用剂量
降糖治疗之——胰岛素
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只要用量足，可将任何水平A1C降至目标水平 可使体重增加约2~4kg，该副作用可能与血糖的回落成正比，是尿糖减少 所致
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在大量临床试验中，为了达到正常血糖并使A1C接近7%，严重低血糖的发 病率为每100人每年发生1~3例
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降糖治疗之—— 磺脲类药物
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主要的副作用是低血糖，持续时间较长且有生命危险 刚开始使用磺脲类药物通常会增加2kg的体重 单独使用后降糖效果快，但持续时间不如单独使用二甲双胍 美国大学组糖尿病研究（UGDP）指出磺脲类药物具有潜在增加 心血管疾病死亡率的作用，但之后UKPDS和ADVANCE研究未 证实
使用方便
价格低廉
AACE/ACE Diabetes Algorithm
ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No.6 September/October 2009
ADA/EASD指南的序列用药方案
首选治疗
充分验证的核心治疗 第一步：初始治疗 改变生活方式 二甲双胍 第二步：辅助治疗 胰岛素 磺脲类药物
次选治疗
尚未充分验证的治疗 胰岛素增敏剂(格列酮类) GLP-1激动剂
其他治疗
α糖苷酶抑制剂 格列奈类 普兰林肽 DPP-4抑制剂
ADA/EASD指南的序列用药方案流程图
首选方案：充分验证的核心治疗
确诊时
生活方式 + 二甲双胍 + 基础胰岛素 生活方式 + 二甲双胍 生活方式+二甲双胍 + 磺脲类药物 生活方式+二甲双胍 + 胰岛素强化治疗
1957 1918 中世纪
降糖治疗之—— 二甲双胍的用药原则及加量方法
在治疗伊始，二甲双胍就应当和改变生活方式一同进行 在没有特殊禁忌证的情况下，二甲双胍应当成为首选治疗 二甲双胍的用量应当在耐受的前提下，在1-2个月内加量至其产生最大效果 初始剂量为500mg 每日1~2次(随早餐或晚餐服用)，也可以服用850mg 1次/日 如果没有出现胃肠道症状，5-7天后可增加剂量至850mg或500mg×2片 2次/日，随早餐和晚餐服用 当出现胃肠道症状时，可将服用剂量减回原剂量，以后再考虑加量 最佳服用剂量可达1,000mg 2次/日，但通常服用量为850mg 2次/日