LAG_3分子在免疫系统的研究进展

Abstract!
L ymph ocyt e activat ion gene 3 ( LA G 3, CD223 ) is expres sed on T lymp hocyte cell,
nat ure killer cell and den dritic cell, and possesses immunological negative regulat ive funct ion. T his molecule h as the potency of adju sting an d maintaining homeost asis of int ernal milieu. Besides, L AG 3 relat ed to development of carcinoma. Key words! lymphocyte activation gen e 3;
+
复旦学报 ( 医学版 )
2010 年 7 月 , 37( 4)
常重要的 , 即磷脂酶 Cr 2( PL Cr2) 、 p 72 syk 与磷脂酰肌醇 3 激 酶 IP3 / A kt 的磷酸化 , 胞外 信号调控 蛋白激 酶 p42/ 44 ( p42/ 44 ER K) 的磷酸化 , 丝 裂原激 活蛋白 激酶 p38( p 38 M A PK ) 的 磷酸化 [ 13] 。 最近研 究[ 5 ] 认为 , 树 突状 细胞 表面的 L A G 3 分 子有 负 调节功能。在 L AG 3 缺失 的小 鼠中 , pDC 细胞 的比 例明 显 增加 , 特别是在脾 脏。在 CpG 刺激 作用下 , L A G 3 分子 在胞 膜的表达增加 , 可溶性 LA G 3 也显著增加。此外 , 在 pDC 上 表达的 L AG 3 分子还可直接影响 T 细胞的 扩增 , 调节 T 细 胞的内环境稳定。 L AG 3 与自然 杀伤细胞 L AG 3 也表达 于 N K 细胞 表 面。 Huard 等 [ 6] 利用 抗体 抑 制 LA G 3 的功 能 , 发 现并 不 影 响 N K 细胞对靶细胞的自然杀 伤功能。但 M iy azaki 等 [ 16] 发 现在 L AG 3 突变的小鼠体内 , N K 细 胞功 能缺陷 , 表 现为 对 肿瘤细胞杀伤作用减弱甚至缺失。这些 结论还不能 统一 , 需 要进一步研究。 LAG 3 与肿瘤之间关 系 Pr ig ent 等 [ 17 ] 将可 溶性 L AG 3 分子注射 到肿 瘤小 鼠模 型 中 ; 将人 L A G 3 的 cD NA 与 鼠 LA G 3 的 cDN A 转移 到小鼠 的肿瘤 细胞系中 得到 L AG 3+ 肿瘤细胞。发现可溶性 L A G 3 分子可以明 显抑制 肿瘤细 胞 的生长 , 表达 L A G 3 分 子的 肿瘤 细胞 在小 鼠体 内形 成的 肿 瘤明显小于对照组 或完全 不能 形成 肿 瘤 , 而且 人 L A G 3 抑 制作用 更加 显著。小 鼠体内 注射 hL AG 3+ 肿瘤 细胞 后 , 可 以诱导产生特异 性免 疫反 应。在 L AG 3 作 用下 , 肿 瘤特 异 性细胞毒性 T 细胞( CT L ) 对肿瘤组织的免疫应答 能力增加。 因此认 为 L A G 3 分 子 具 有 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 的 功 能。 Demeur e 等 [ 18 ] 发现 在肿 瘤浸 润 性淋 巴细 胞 中 , L AG 3 选 择 性的表达于 CD8 + T 细 胞 , 但 与 正常 组 织的 T 淋 巴细 胞 相 比 , 其表 达程度 降低 , 而 CD4 + T 细 胞未表 达。此外 , L A G 3 分子参与树突状细胞和 T 细胞之间的免疫调节。因此 , 肿 瘤 组织可能使肿瘤浸润性淋巴细胞功能失 活、 抗 肿瘤免疫反 应 遭到破坏从而导致 L A G 3 表达下调。 L AG 3 分子有抗肿 瘤 的作用。 也有研究认为 L A G 3 分子的表达可以 促进肿 瘤的发 生 发展 , 而抑制该分子 的表达则 可以遏 制肿瘤 的生长。 Jo seph 等 [ 19] 认 为幼稚 CD8+ T 细 胞低 表达 L AG 3 分子 , 而 在抗 原 刺激作用 下 , L AG 3 表达 明显增 加 , 且在 活化的 CD8+ T 细 胞的表达水平 高于 活化 的 CD4 + T 细 胞。在 肿瘤 发展 过 程 中 , 肿瘤特异性 CD8 + T 细胞 虽然在 肿瘤组织 中细胞 数量 增 加但其功能部分丧失 , 如果使用抗 LA G 3 抗 体或去除 L AG 3 基因 , 可以恢复 CD8+ T 细胞的 功能。增 加 CD 8+ T 细胞 的 数量和其细胞毒 性 , 其 细胞 因子 分泌也 增加。此 外 , 在阻 滞 LA G 3 功能作用后 , 肿 瘤组 织中 细胞 毒性 T 淋 巴细 胞数 量 和功能明显增加 , 且 肿瘤生 长被抑 制 , 因此认 为抑 制 L A G 3 分子表达可以恢复淋巴细胞免疫功能具 有抑制肿 瘤的发展。 Gandhi 等 [ 12] 发现在霍杰金淋巴瘤患者的肿瘤 组织和外周 血 中 , L A G 3 在淋巴细胞高 表达。 肿瘤组 织中 特异性 CD8+ T 细胞 的 功 能 明 显 受 损 , 与 高 表 达 L A G 3 和 / 或 Fox P3 的 CD4 + CD25+ T 细胞数量 呈负相 关。如果去 除 LA G 3 + T 细 胞 , 发现特异性 CD8 + T 细胞的抗肿瘤功能可以恢复 , 细胞 因 子分泌 增加。所 以 , LA G 3 的表 达与特 异性 T 细胞 的免 疫
Corresponding aut hor E mail : zhoul ent @ 126. com
496 尤其是与高度保守的 K IEEL E 序列关 系最 为密 切。这种 调 节功能不是与 CD4 分 子竞 争性 的结 合 M HC ∀ 类 分子。 因 此 , L A G 3 是一种独立的负调节分子 [ 2 ] 。 LA G 3 负调节 CD4 T 细胞 , 在 LA G 3 : M H C ∀ 分子 相
GONG H ong li, T AO L ei, ZH OU L iang
( D ep ar tment of Otolar y ng olog y , the Ey e, Ear , N ose and T hr oat H osp ital, Fudan Univ er sity , Shanghai 200031 , China)
LAG 3 分子的结构与 表达
T cell;
N K cell;
dendoma
淋巴 细胞 活化 基因 3 分 子
生在 D4 区域和跨膜区之 间的 20 个氨 基酸的 连接肽 的蛋 白 溶解反应。胞膜上 L AG 3 分子 断裂 为 可溶 性分 子 , 受跨 膜 基质金 属蛋 白酶 类 AM AD10 和 A M A D17 的 调 控 , T CR 信 号传导 途 径在 这 两 种 调 节 方 式 中 起着 重 要 的 作 用 [ 4] 。 Li 等 [ 2 ] 认 为 L AG 3 分 子 从 细 胞 膜 上 断 裂 这 个 过 程 可 能 对 LA G 3 分子的 功能 起到 调控 作用 : ( 1 ) 它可 能在 M H C ∀ 类 分子阳性 的细胞 中引起 信号传导 ; ( 2 ) 由于 L A G 3 与 M H C ∀ 类分子有很高的亲和 力 , 断 裂可 能破坏 M H C ∀ 类 分子 与 CD4 甚至与 T CR 之间 的 结合 ; ( 3 ) 对 调节 细 胞表 面表 达 的 LA G 3 分子有重要的作用。 在非淋巴器 官的 组织 中无 L AG 3+ 淋 巴细 胞。中 枢 淋 巴器官 ( 胸腺和骨髓 ) 与周围淋巴器官细胞中 , 都 没有 L A G 3 分子的表达 ; 只有在 炎症 的扁 桃体、 淋巴 结或 者滤泡 状增 生 的组织细胞中 才有 L A G 3 的 表 达。表 明 LA G 3 只表 达 于 活化的淋巴细胞。最近发现 L A G 3 也在类 浆细胞 性树突 状 细胞表达 , 其表达与 IFN L AG 3 调节 T 细胞 相关 [ 1 , 5- 6 ] 。 T h 1 细胞 表达 LA G 3 , 而 T h2 细 LAG 3 分子参与免疫调节 胞并不表达或低 表达。 I L 12 具 有最 大刺 激 L A G 3 分子 表 达潜能 [ 7 ] 。 LA G 3 分子负调节 T 细胞 扩增和控 制记忆 性 T 细胞池 [ 8 ] 。此负调节功 能与 L AG 3: M HC ∀ 类 分子 的结 合 是密不可分的 , 并 且需要 通过 其胞质 区域 结构 的信号 传导 ,
[ 2]
。
大部分 LA G 3 通过 D1 区形成 的二聚 体形式 表达于 细 胞膜。成熟的 L AG 3 可 以在细胞膜上断裂 为相对 分子质 量 为 54 000 的可溶性部分 p 54 ( 由 D1 、 D2 和 D3 组成 ) 和 16 000 跨膜 胞质部分 p 16 [ 1 , 3] 。完 整的 L AG 3 分 子断 裂是 一种 发
N K 细胞和树突状细胞中 , 是一种免疫负调节分子 , 具有维持内环境稳定 和参与免 疫调节的功 能 , 与 肿瘤的发生 发展密切相关。 关键词! L AG 3; T 细胞 ; N K 细 胞; 文献标志码! 树突状细胞 ; B 肿瘤 中图分类号! R 392. 1
Leading edge of the lymphocyte activation gene 3
复旦学报 ( 医学版 )
F udan U niv J M ed Sci 2010 Jul, 37( 4)
495
LAG 3 分子在免疫系统的研究进展
龚洪立( 综述 ) 陶 磊 周 梁 ( 审校)
上海 200031) ( 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科
摘要!
淋巴细 胞活化基 因 3 分子 ( lymphocyte act ivation g ene 3, L A G 3, CD223) 分布 于活化的 T 淋巴 细胞、