吸附材料及工作原理

HA树脂血液灌流器的渊源
南开大学何炳麟院士
•
南开大学俞耀庭教授和他的团队
二、国际血液吸附技术的发展趋势
（一）发展趋势
1、组合治疗方法，如与透析、膜过滤配合的吸附剂。 2、相对特异性。
3、特异选择性。 4、混合吸附剂。 5、天然材料的修饰改性。 6、更加优良的血液相容性。
国内的研究水平
• 国内总体水平与国际相当，在一些技术上处于领先地位-*具备全血吸附的特点； *部分技术处于世界领先的水平，如DNA免疫吸附。 *部分技术处于世界先进的水平，如用于组合型人工肾的 HA130，其对PTH 和β2微球蛋白有良好的吸附能力。
传统透析、滤过治疗现有膜材料不足： ①对血液中的致病物质缺乏选择性 ②透析、滤过不能对分子量较大、脂溶性好 或与蛋白结合的毒素进行很好的清除 ③血浆置换风险高、费用大
新技术 新材料
一、医用吸附剂的发展史
• Yatzidis 在1964年试验裸活性炭血液灌流。但不 能应用，因为Kolff在1965年证明裸活性炭能释放 有害栓塞颗粒，去除了大量血小板、白细胞、红
HA大孔吸附树脂实验室吸附研究
经过不全面的研究发现对以下物质有较高的吸附能力：
• • • • • •
脂溶性中大分子 白介素、肿瘤坏死因子 内毒素 β2—微球蛋白、 PTH 有机磷药物、安眠药物、解热镇静剂 胆红素、胆汁酸
树脂与活性炭的比较
•
• 吸附剂 • 比表面积
树脂血液灌流器
中性大孔吸附树脂 1000—1300m2/g
中性大孔树脂的发展应用
• 中性大孔树脂由于是相对特异，适用范围相对较宽， 因此,中性吸附树脂在国际上一度成为医用吸附剂研究 的重点课题之一。 • HA系列中性大孔吸附剂的综合性能是最佳的。
1999 年,南开大学生科院合成了中性大孔吸附树脂, 吸附芳香氨基酸以缓解严重肝病或肝昏迷的临床症状, 发现其有较好的吸附性能,并且血液相容性良好,具有重
可以根据需要设计合成具有各种不同的比表面积 平均孔径、孔隙率的吸附剂。
2、表面化学性质可根据需要进行设计，可以通过在 共聚反应阶段加入具有某种功能 基的单体或者将 聚合物进行化学修饰得到含有特定功能的吸附剂， 从而加强吸附选择性。 3、大孔树脂渗透性良好。
树脂孔径的控制和测量
• 树脂在制备过程中需要造孔，孔径大小是根据树脂将 要清除的毒素的分子大小而确定的。 • 树脂制备过程中用来造孔的物质称为致孔剂。致孔剂 与原料在分子水平上混合均匀，因此，孔径大小是由 致孔剂分子大小决定的。致孔剂分子大小是纳米级别
的，因此，产生的孔也是纳米大小的。
• 树脂孔径的测量有比较准确的方法。
树脂的再生问题
• 无论是大孔吸附、离子型吸附还是免疫吸附剂，在治疗病 人后都可以被再生，即解吸附毒物，重新使用。使用适宜 pH缓冲溶液，或高盐溶液等进行洗脱。 • 解吸下来的毒物，主要是蛋白或药物与蛋白的结合物，可 以利用生物化学的方法进行鉴定。
DNA免疫吸附剂的吸附原理
• 免疫吸附剂的吸附原理是抗原与抗体之间的特殊识别 和亲和作用。是自然界里存在的最专一的亲合作用之 一。 • 将抗原/抗体作用适当扩展，某些抗原类似物与抗体具 有相似的结合能力，用这些抗原类似物作为配基，制 备的亲合吸附剂，有时也可以成为免疫吸附剂。这一 类吸附剂能够适当扩大免疫吸附剂的实用范围。
3、炭化树脂DNA免疫吸附剂
20 世纪80 年代初研制开发的炭化树脂，实际
上是一种人工合成活性炭,在提高吸附性能的基础上
又具有好的机械强度，克服了一般活性炭的微粒脱 落、血液相容性差需要包膜的缺点,而且孔结构可调 节。
免疫吸附剂的研究开始于20 世纪50 年代,它是
在炭化树脂吸附材料表面固定上抗原、抗体或补体后 形成的一种特异性医用吸附剂。
• 静态吸附也是最常用的手段，比循环吸附容易操作，可 以同时进行多个材料的检测。对于条件优化、材料筛选 等有意义。
三、常见吸附剂的分类及原理
• 活性炭类吸附剂 • 中性大孔树脂吸附剂 • 炭化树脂DNA免疫吸附剂 • 离子型树脂吸附剂 对于以上四种吸附剂，主要由以下几种形式发生相 互作用: 1、疏水基团。 2、抗原抗体相互吸引。 3、正、负电荷之间作用力。
活性炭类吸附剂的吸附原理
活性碳是典型的广谱型吸附剂类型。吸附作用
主要来自活性碳无比优越的大比表面积，一般的合 成树脂达不到它的比表面积。
2 、中性大孔吸附树脂
吸附树脂分为极性吸附树脂和非极性吸附树脂 两大类。
*极性吸附树脂容易吸附极性的水溶性物质;
*非极性吸附树脂对一些脂容性物质具有更好的吸附 作用。
• 该技术获得了美国发明专利，已由丽珠转化为DNA免疫 吸附柱。 • 对抗ds-DNA抗体有有效的免疫吸附。
• 课题组研发的吸附树脂采用碳化树脂为载体，强度远高 于琼脂糖和活性炭，在使用中不会碎裂出细小颗粒，安 全性高。 • 国外主要产品采用的蛋白A配基具有免疫源性，吸附树 脂在临床治疗时只能进行血浆灌流。与之相比，我们研 发的吸附树脂采用了高纯X配基，无免疫源性，吸附树 脂具有良好的血液相容性，能在全血中进行灌流，无需 血浆分离程序，大大降低了患者的治疗费用，同时避免 了血浆灌流引起的感染风险，应用安全性高。
细胞。
国外自上世纪六十年代开始研究用吸附剂进 行血液灌流治疗中毒病人，主要方法是血浆灌流。 目前，德国、日本研究和开发新品种较多， 用于治疗各种疑难性疾病（如免疫疾病）。主要
是血浆灌流。
加拿大华裔科学家张明瑞在70年代采用运转 人工细胞的原理，成功发明了ACAC（火棉胶） 之后国际上血液吸附技术强国专家级人物开始重 视并在一般医院所采用。
5、 天然材料吸附剂（纤维素、琼脂糖等）
化学合成树脂吸附
本世纪60年代开始，化学合成树脂吸附技术得 到了很大的发展，它在许多情况下克服了活性炭等
无机吸附剂所存在的缺点。
合成树脂具有优良的吸附性能，这主要归功于 它们具有的大的比表面积和可设计的多孔结构和极
性。
HA树脂示意图
合成吸附剂的优点
1、孔结构容易控制。
• 但是，如果吸附剂的价格不是非常昂贵，如蛋白A吸附剂， 往往不建议对吸附柱进行再生。再生不仅降低吸附效率， 可能存在不确定的不利因素。
吸附剂的体外评价
• 体外评价是吸附剂研制过程中的主要内容。
• 体外吸附评价的条件设计必须参考临床应用的条件，一 般为循环吸附，注意树脂与血液的体积比、温度、压力、 流速、肝素化、吸附时间等。这样的体外评价实验才具 有价值。
灌流器分类
按灌流器的形式上分为： 柱体复用型 一次性使用型 再生复用型
吸附剂分类
因吸附剂分类标准不同有不同的分类：
天然材料和合成材料 有机材料和无机材料 大网络材料和凝胶材料
目前大量应用的吸附剂按吸附剂载体分类：
1、 活性炭类吸附剂 2、 离子型树脂吸附剂 3、 大孔树脂类吸附剂 4、 炭化树脂类吸附剂
1、 活性炭类吸附剂
活性炭(ActivatedCharcoal) 属于广谱性吸附剂,可
以吸附很多物质,特别是水溶性中小分子。
在血液灌流初期曾采用活性炭作为吸附材料,但 活性炭与血液接触后会使血液有形成分如红细胞、
白细胞及血小板破坏,同时,炭微粒的脱落会引起栓 塞,使其应用受到限制。
1970 年Chang率先用白蛋白火棉胶包裹活性炭制 成微囊, 其中椰壳活性炭的性能稍好一些。由于总体 上活性炭强度比较差，对包膜材料和技术要求比较苛 刻。 已使用的包裹材料有白蛋白火棉胶、聚丙烯酸水凝胶、 聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇缩丁 醛、醋酸纤维素、尼龙及明胶等。
（特别是对非结合型胆红素）及胆汁酸胆固醇、血
脂有很好的吸附作用。
• 特种离子树脂在国外称为降胆敏(Cholestyramine)。 • 国际上代表产品：可乐丽BL300 旭化成BRS350
南开-健帆联合研发BS离子树脂吸附剂 2008年3月BS二期成果完成临床验证 临床验证结论：BS330对胆红素、胆汁酸吸 附能力略高于同等装量的可乐丽BL300，其它安 全性指标也优于或等同于BL300。
本项目曾获科技奖励情况
• DNA免疫吸附等四种血液净化吸附剂开发研 究2007.01天津市科学技术二等奖;何梁.何利 科学进步奖。
4、离子型树脂吸附剂
1956 -1963年,Bronnima 等用AmberliteIRA-900
类离子交换树脂对尿毒症、急性肝衰竭患者进行了 血液灌流治疗,发现其对尿毒氮、血氨、胆红素
研究初期主要用于Leabharlann Baidu离和纯化抗原或抗体。随着
对抗原、抗体的本质及相互作用认识的不断深化,免 疫吸附剂被用于从人体血液中选择性地清除与免疫有
关的致病因子。
1979 年,Terman DS 将用活性炭研制的免疫吸附
剂用于体外循环免疫吸附诊治系统性红斑狼疮及肾炎 获得成功。
•
1988 年,南开大学俞耀庭等人用X配基固定在特定大孔 炭化树脂上,对红班狼疮患者进行血液灌流,并取得了良 好结果。
活性炭灌流器
医用级活性炭 900-1500m2/g
,
• 孔径
• 吸附机理 • 吸附谱
平均孔径13—15nm
物理吸附 相对特异性的吸附
孔径较小分布不一
物理吸附 吸附无选择性
• 吸附物质
• 应用范围 • 副作用
中大分子、脂溶性高的物质
解毒、重症肝炎、尿毒症等 血液有形成分仅有微量吸附
中小分子亲水的物质
解毒 血液有形成分有吸附
要的临床应用价值 .
该技术后来在健帆公司成功转化为HA系列吸附剂。
• 吸附树脂（比表面为1086 m2/g，平均孔径13-15nm ）
属非离子型吸附树脂，可在全血灌流中广泛用于各种药 物和农药中毒患者的治疗。吸附剂具有一定的选择性， 且强度高，在灌流过程中无颗粒脱落。 • 国内外同类产品多使用活性炭为基础的吸附材料，这类 产品的强度差、属广普吸附剂。
吸附剂材料的发展与现状
主要内容
• 前言 • 医用吸附剂的发展史 • 国际血液吸附发展趋势及我国所处水平 • 基础吸附动力学 • 常见吸附剂
水90% 血浆50%～60% 蛋白质7% ～8% 有机分子2%无机盐1%
血液
红细胞 血细胞40% ～50% 白细胞 血小板
吸附材料主要吸附：外源性毒素、内源性 毒素 人体可以通过自身保护系统（肝脏解毒系 统、自身免疫系统、排泄系统）进行解毒、 去除或中和内、外源性毒素，但对于某些 急性药物中毒、尿毒症、肾衰竭、肝衰竭、 高脂血症、系统性红斑狼疮等免疫性疾病， 常需要血液净化疗法进行治疗。
离子型树脂的吸附原理
• 离子型吸附剂主要通过电性吸附，利用树脂中的正电或负 电基团，与毒物分子上的相反电荷基团形成电性结合。 • 除了电性亲和，分子上的疏水基团发挥协同作用。 • 离子型吸附树脂不同于普通的离子交换树脂，区别在于吸
• 2006年6月天津市科委组织国内专家对血液净化吸附 剂的研究成果进行了鉴定-----
专家组认为：“固定化 X配基治疗红斑狼疮”为 代表的4种血液净化吸附剂，具有明显的创新性。所 研制的产品的各项技术指标均达到国际先进水平，填 补了国内空白，取得了良好的社会效益和经济效益。”
（ X配基属公司的保密代号）
• 我国80年代前，血液净化研究与生产均为空白。 • 80年代后，南开大学率先研制了十余种吸附树脂。
• 南开大学生科院13位教授、22位博士、50多位硕士 先后开展了大量的研究工作。取得了多项国外、国 内专利，在国内外发表了大量论文，在国际上产生 了一定的影响。
• 90年代后，珠海健帆生物科技有限公司进行 了大量生产，其他少数单位也进行了以解毒 为主的研究和生产，但这仅仅是开始，还无 法满足众多患者的迫切需求。
另外如蛋白A免疫吸附剂、降血脂吸附剂等也与世界 水平相或相近的。
国际对中国的研究工作普遍认可和重视，在 国际人工器官学会第十一届大会上， Artificial Organs 的主编 P.Malchesky给予了高度的评价 称中国的吸附材料技术非常值得国际同行们学习。
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国家973子课题验收专家组认为碳化树脂DNA吸附剂的研究水平达到了国际先进和国内 领先地位。
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碳化树脂的作用是载体，它本身的吸附作用是非选择性 的，相对于抗原/抗体的强相互作用而言是可忽略的，并
不会产生干扰。
• 配基是被特殊的技术固定在碳化树脂表面的，不会发生 脱落，因此不会产生免疫性反应。产品经过了大量动物 实验和临床试验验证，配基是安全的，没有发生任何不 良反应。 • 配基的固定化方法是关键专利技术，即保证了配基的牢 固性，又改善了生物相容性，减少了过敏反应。