难治性血液病专题(第1章 难治性再生障碍性贫血)

第一章难治性再生障碍性贫血

再生障碍性贫血是一组由化学物质、物理因素、生物因素及不明原因引起的造血干细胞受损，造血微环境损伤，免疫机能异常，红髓向心性萎缩，被脂肪髓代替，从而导致造血组织减少，造血机能衰竭，全血细胞减少为特征的疾病。

Ehrlich于1888年首先报道了一例年轻女性患者有严重的贫血，白细胞减少，发热，牙龈溃疡，月经过多，尸检发现大部分骨髓为黄色脂肪髓。此后，陆续有学者报道类似的疾病发生，直至1934年再生障碍性贫血才被认为是一种独立的疾病。随着对再障的研究的深入，学者们发现再障不仅是造血干细胞的损伤，而且有造血微环境的病变，20世纪70年代后，通过实验室研究发现再障患者的T 淋巴细胞免疫异常导致了造血干细胞抑制，免疫抑制剂的治疗也提高了急性再障的治疗疗效。

一、难治性原因分析

（一）确切的致病原因尚未明确

再生障碍性贫血的致病因素有很多，如体质性因素和获得性因素。获得性致病因素又可分为（1）原因不明。（2）化学因素，可引起再障的药物及某些化学物质见表1。（3）物理因素，X射线、镭、放射性物质等。（4）生物因素，肝炎病毒、各种严重感染及创伤等。这些理化因素所致的再障中，有的与剂量有关，即接受了足够的剂量，一般人都可发生再障；而有些致病因素与剂量关系不大，与个人体质有关，疾病往往较为严重。

表1 引起再障的化学因素

1、药物：

（1）抗生素：氯霉素，偶继发于链霉素、青霉素、四环素等

（2）化疗药物：柔红霉素，丝裂霉素，氨甲喋呤，巯嘌呤，秋水仙碱等

（3）抗癫痫药：苯妥英钠等

（4）抗糖尿病药：磺脲类药

（5）抗甲状腺药：他巴唑、甲硫氧嘧啶等

（6）抗风湿药：保泰松、阿斯匹林等

（7）抗组胺药：异丙嗪

（8）抗结核药：异烟肼等

（9）抗疟药：氯喹

（10）镇静剂：氯丙嗪等

（11）杀虫剂：DDT等

2、其他：金制剂，染发剂，有机溶剂等

1、化学因素药物是再生障碍性贫血的最常见的病因，但药物诱发再障的真正

发病率难以确定。氯（合）霉素是药物诱发再障的最常见病因。氯霉素应用于临床后4年，即有因使用氯霉素而致再障的报道，以后此类报道逐渐增多。

美国医学协会（AMA）药物不良反应登记处统计的724例再障患者中，321例（44.3%）与服用氯霉素有关。体外研究表明，高浓度氯霉素仅能可逆性地抑制正常骨髓粒细胞集落的生长，而低浓度的亚硝基-氯霉素不可逆地抑制正常骨髓粒细胞集落的生长，干细胞被阻断在M2期。在体内，氯霉素所引起的病变可分为两种：即可逆性红系增生抑制期以及过敏性再障期。前者表现为网织红细胞减少，并伴有轻度三系减少；同时血清铁和铁饱和度增加；骨髓象可见增生活跃，但有各系细胞成熟停滞及红细胞系胞质空泡变性。近年来，随着该类抗生素应用的减少，其在再障发病中的意义已经不突出。相反，随着我国工业化的发展，接触苯及其制剂而引起的再障，发病率有所提高。

苯作为有机溶剂和清洗剂，在医药、染料、炸药、人造革及制革业应用较多。

苯的血液学毒性主要与其代谢产物—环氧化苯有关，环氧化苯可抑制造血祖细胞的DNA合成，并损害造血微环境的基质细胞。最常见的苯中毒为贫血。

其它中毒表现可有淋巴细胞减少，嗜酸性细胞增多，白细胞增多，以及血中出现不成熟细胞等。有的患者苯中毒与接触的剂量成正比，有的则与个体敏感性有关。

2、物理因素X射线、放射性核素或中子能穿过细胞，通过电离辐射破坏细胞

内的DNA和蛋白质合成，抑制或延缓细胞的增殖。由电离辐射诱发的骨髓衰竭呈剂量依赖性。全身放射1-2.5Gy，可引起骨髓增生不良；10Gy可使受照者死亡。无论是全身照射还是局部照射都可造成造血干细胞和微环境的损

伤，从而引发再障。日本原子弹爆炸后4-7年，共发现再障156例。

3、生物因素目前已知多种病毒与再障的发生有关，如肝炎病毒，EB病毒，微

小病毒B19，巨细胞病毒等。其中肝炎病毒引发的再障较为常见。肝炎后骨髓多有粒、巨祖细胞的减少，肝炎病毒可引起机体免疫功能异常，其抗体可阻碍正常造血干细胞的分化。有学者报道，感染肝炎病毒的再障患者的血清可抑制正常造血干细胞的增生。此外，肝炎后造血抑制的机制可能为肝脏解毒能力受损，使骨髓易受到某些化学药物的损伤。

4、其它现在妊娠并发再障的病例报道有所增加。

（二）发病机制不明

再障的发病机制非常复杂。目前认为，再障是一组异质性疾病，不能用单一的原因进行解释。可能的发病机制有：造血干/祖细胞缺陷，免疫异常损伤造血干/祖细胞和微环境，造血微环境功能缺陷，以及遗传易感性。

1、造血干/祖细胞缺陷：有报道再障患者的长期培养启动细胞（LTC-IC）明显减

少或缺乏，这些细胞为CD34+，具有自我更新并能在体外长期培养的细胞。

体外培养的实验证明，再障患者的骨髓和血中粒-巨细胞集落生成单位（CFU-GM）、爆式红细胞集落生成单位（CFU-E）、巨核细胞集落生成单位（CFU-Meg）都减少。Maciejewaki在相同条件半固体培养体系中比较了再障患者及正常人CD34+细胞的种植（plating）能力，结果显示再障患者的爆式红细胞集落生成单位（CFU-E）及血中粒-巨细胞集落生成单位（CFU-GM）集落产率较正常降低了10-100倍。再障患者的病情严重性与造血干/祖细胞的缺少呈正相关。

2、异常免疫反应损伤造血干/祖细胞和微环境：随着细胞培养技术、免疫学及临

床治疗学的发展，现在认为该病的发生可能为已知（如药物、肝炎等）或未知的因素，直接抑制了骨髓造血；或通过免疫机制使多能干细胞或造血微环境受到损害，影响了造血。其中，免疫机制是发病机制中最为关键的。大量实验室资料支持以下的假设，在大多数获得性再障患者中，淋巴细胞是造血受抑的原因。早期有报道重型再障患者（SAA）的淋巴细胞能够抑制造血祖细胞生长。其后，许多研究者证实SAA存在T细胞介导的集落生长抑制现