强心药的研究进展讲解

学号：XXXXXXX哈尔滨师范大学学士学位论文题目强心药的研究进展学生XXX指导教师XXXX 讲师年级XXX级X班专业材料化学系别化学系学院化学化工学院哈尔滨师范大学学士学位论文开题报告论文题目强心药的研究进展学生姓名XXX指导教师XXX年级XXX级X班专业材料化学2012 年 3 月课题来源：指导教师拟题课题研究的目的和意义：目的：通过对强心药物的种类及相应作用机理的研究，强心药物所追求的活性谱与强心药物发展的描述，为更进一步的研究强心药物的临床应用，为强心药物进一步的深入研究奠定理论基础。

意义：为不同种类的强心药物的临床用量提供了数据参考，对强心药物进一步的发展研究提供了理论基础，在药物化学强心药物领域具应用价值。

国内外同类课题研究现状及发展趋势：研究现状：由广州市众为生物技术有限公司研发、具有我国自主知识产权的钙增敏剂类强心药—盐酸椒苯酮胺在卫生部直属北京医院顺利完成了Ⅰ期临床试验。

因钙增敏剂独特的强心作用及安全的特点，在心血管界引起了广泛关注，研发新的钙增敏剂类强心药物成为全球新药研发的一大热点。

发展趋势：多数强心药包括新型强心药PDE Ⅲ抑制剂通过细胞内Ca2+升高、cAMP水平升高发挥强心作用，根据cAMP升高致心律失常、Ca2+超负荷致心律失常和使心肌损伤的假说，长期应用这些强心药必定影响心肌功能。

另外，PDE抑制剂强心作用依赖于心脏内源性。

cAMP的生成，而心衰时因为心脏神经末梢去甲肾上脉素贮库的降低心脏cAMP的合成是受抑的，这也是PDE抑制剂的局限性。

因此通过细胞内Ca2+升高、cAMP升高来强心的途径不是最合适的。

倒是应该重视单纯通过增强收缩蛋白对钙敏感性这条强心途径，至少有以下优点:(1)不会因为cAMP升高致心律失常(2)不会因为cAMP升高，TroponinⅠ磷酸化致TnC对Ca2+的亲和力下降，产生可能的负性肌力；(3)可避免Ca2+超负荷而致心律失常、细胞损伤；(4)心功能不全并不一定由于心肌细胞内激活Ca2+浓度下降而致,可，在收缩蛋白对Ca2+敏感性下降，因此心衰时通过升高TnC对Ca2+的亲和力来恢复收缩力是符合要求的。

但至今没有一种单纯的钙增敏剂，因此这个领域的研究应集中在:(l)寻找单纯的钙增敏剂和竞争性拮抗剂,后者帮助阐明钙增敏的强心作用；(2)钙增敏剂在治疗充血性心衰上的临床意义。

课题研究的主要内容和方法，研究过程中的主要问题和解决办法：内容：1.前言2. 强心药的种类及相应的作用机理2.1强心苷2.2 β-受体激动剂2.3磷酸二酯酶抑制剂2.4钙敏化剂3.强心药所应具备的活性谱4.强心药研究的发展概况4.1强心苷类药的发展4.1.1地高辛4.1.2五甲酚吉妥辛4.1.3Acrihellin4.1.4Mitiphyllin4.2 β-受体激动剂类药的发展4.2.1多巴酚丁胺4.2.2扎莫特罗和普瑞特罗4.3嘌呤类（磷酸二酯酶抑制剂）药的发展4.3.1氨力农和米力农4.3.2 伊洛昔酮和匹罗昔酮4.3.3磺甲唑4.4钙敏化剂类药的发展4.4.1匹莫苯4.4.2左西孟旦4.4.3 盐酸椒苯酮胺方法：查阅大量文献课题研究起止时间和进度安排：2012年3月5 日--- 3月12日查阅资料2012年3月12日--- 4月16日拟定初稿2012年4月16日--- 5月15日论文定稿2012年5月18日论文答辩课题研究所需主要设备、仪器及药品：外出调研主要单位，访问学者姓名：指导教师审查意见：指导教师（签字）年月教研室（研究室）评审意见：____________教研室（研究室）主任（签字）年月院（系）审查意见：____________院（系）主任（签字）年月学士学位论文题目强心药的研究进展学生韩铭洋指导教师郭刚讲师年级2008级1班专业材料化学系别化学系学院化学化工学院哈尔滨师范大学2012年5月强心药的研究进展XXX摘要：心脏及心脑血管疾病是对人体健康危害极大的一种疾病，易致患者死亡。

强心药作为治疗心力衰竭的药物，在心脏及心脑血管疾病的治疗中具重要意义，是医药学领域研究创新的重点之一。

本文按产生正性肌力作用的途径对强心苷、β-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化剂进行了综述；强心苷的代表药物为洋地黄毒苷、地高辛等，β-受体激动剂的代表药物为多巴酚丁胺等，磷酸二酯酶抑制剂的代表药物为氨力农等，钙敏化剂的代表性药物为匹莫苯等。

并对四类强心药物相应的作用机理、追求的活性谱和发展概况进行了阐述。

关键词：强心药作用谱治疗宽度正性肌力作用1.前言心脏及心脑血管疾病是发达国家人群的第一死因，随着中国经济的高速发展，人民生活水平的提高，目前也是中国人病死的主要原因，因而发明心血管系统的创新药已成为世界各国医学及药学领域科学家们格外重视的科学问题。

强心药物在心脏及心脑血管疾病的治疗和研究中占有重要地位，在此对强心药物的种类、作用机理、所应具备的活性谱和发展概况进行表述。

2. 强心药的种类及相应的作用机理严重的心肌收缩力损伤可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭（Congestive Hearts Failure,CHF），CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。

强心药（Cardiotonic Agents）指加强心肌收缩性的药物，又称为正性肌力药。

按产生正性肌力作用的途径，将强心药分为如下四类：1.抑制膜结合的Na+-K+ATP酶活性的强心苷；2.具β-受体激动作用的β-受体激动剂；3.激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；4.加强肌纤维丝对Ca2+的敏感性的钙敏化药。

很多药物具有加强心肌收缩力的作用,但由于正性肌作用正性变力作用的选择性不高、作用微弱，或药物代谢动力学方面的问题而不适于应用。

到本世纪七十年代为止，只有洋地黄类、儿茶酚胺类、嗓吟类和胰高血塘素具有不同程度的临床实用的地位。

2.1强心苷强心苷早在公元前1500年便作为药用，同时也是一种有毒物质。

强心苷纯品的使用至今已有百余年。

目前，仍是治疗心衰的重要药物。

15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；1785年，W. Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。

20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。

20世纪20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。

20世纪50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。

20世纪60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。

临床上应用的强心苷类的种类较多，主要有紫花洋地黄强心苷类、毛花洋地黄强心苷类、毒毛旋花子强心苷类、羊角拗强心苷类、夹竹桃强心苷类和铃兰强心苷类等。

其中，主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及铃兰毒苷。

名称 RR 1R 2 R 3 洋地黄毒苷 digitoxin（D-洋地黄毒糖）3H CH 3 H西地兰（毛花苷丙）lanatoside C D-葡萄糖-β-乙酰基-（D-洋地黄毒糖）3 HCH 3OH毒毛花苷K strophanthin K α-D -葡萄糖-β-D-葡萄糖-D-加拿大麻糖OHCHO H 羊角拗苷甲 divaricoside L-夹竹桃糖 HCH 3H 铃兰毒苷 convallatoxinL-鼠李糖OHCHOH图 1：天然强心苷类药物这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。

其主要缺点是安全范围小、强度不够大。

另外，在吸收、消除途径及速度等方面也需要改进。

强心苷的作用机理：心肌细胞浆内的Ca 2+是触发心肌兴奋-收缩偶联的关键物质，胞浆内的游离Ca 2+能和心肌钙结合蛋白结合，解除原肌球蛋白对肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的抑制，从而使肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。

强心苷能升高胞浆内游离的Ca 2+的浓度，对时相和动作电位的改变与收缩张力的提高平行。

这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na +-K +ATP 酶有关，Na +-K +ATP 酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使三个Na +逆浓度梯度主动转运出细胞外的同时两个K +主动转运进入细胞内。

Na +-K +ATP 酶受到抑制时，细胞内Ca 2+游离浓度升高，Na +/Ca 2+交换加强，从而进入细胞内的Ca 2+增多，细胞浆内游离Ca 2+的小量增多可触发Ca 2+从内浆网释放。

所以强心苷药物对Na +-K +ATP 酶具有选择性抑制作用。

CH 3H 3C H HOH OHH AB C D OOCH 3H 3C H HO H OHH A B C D OO卡烯内酯蟾二烯羟酸内酯图 2：强心苷类药物的结构特点同其他苷类药物类似，强心苷类药物由糖苷基和配糖基两部分组成，其糖苷基部分与其他甾体类药物有一定的差别，在强心苷类药物分子中，环A-B 和环C-D 之间为顺势稠合，而环B-C 之间为反式稠合，这种稠合方式决定其分子形状的U 形特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型，3位羟基通常与糖相连接。

而14位的β-羟基通常为游离。

在17位的内酯环也是此类药物的特征之一，此类药物在植物体内通常为五元环，而在动物体内则为六元环。

又将前者称为卡烯内酯，后者称为蟾二烯羟酸内酯，C-17位上的内酯环的构型对其活性也有影响，β-构型活性降低，另外，若双键被饱和，则活性也降低。

强心苷的糖多连接在3位的羟基上，这些糖多为D-葡萄糖、D-洋地黄毒糖、L-鼠李糖以及D-加拿大麻糖。

OHOOH H 3COHO HO HOOHOHOOCH 3H 3C OHO HOH 3C HOOHOHHO HOβ-D-葡萄糖 β-D-洋地黄毒糖 β-L-鼠李糖 β-D-加拿大麻糖图3：强心苷的糖糖的连接方式多为β-1,4苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变了苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学的影响很大。

强心苷中的糖苷基并不具有强心作用，但它却可以影响配糖基的作用强度，3位羟基上的糖越少，其强心作用越强。

而糖苷基与配糖基相连的键为α-体或β-体对活性并无影响。

强心苷的结构与活性的关系研究表明：17位的α，β-不饱和内酯环和甾体环对于酶的抑制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低，此内酯环也可以被立体，电性参数与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。

研究表明；17位的羰基氧或腈基的氮对药物与心肌上Na +-K + ATP 酶的相互作用是至关重要的。

另外，强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独的α，β-不饱和内酯环是无强心作用的，甾核的四个环的结合方式中，尤其以C-D 环的顺势至关重要。